Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2020, T. 70, № 1, стр. 3-11

ВВЕДЕНИЕ

Психоэмоциональное состояние индивида и его нарушения базируются на тонко скоординированной, нормальной или же, напротив, патологической активности нейронных сетей, в которых нейроны обмениваются сигналами, опосредуемыми нейротрансмиттерами и тканевыми факторами, а активность нейронов зависит от функции специфических внутриклеточных сигнальных каскадов. Поиск регуляторов психоэмоционального состояния и особенно тех, нарушение которых приводит к появлению психопатологии, длительное время концентрировался на мишенях, полагавшихся ключевыми для потенциальных терапевтических воздействий. Попытки выявить единый механизм депрессии оказались, однако, неудачными, и ранее популярные гипотезы по отдельности не в состоянии объяснить и охватить все клинические проявления депрессивных расстройств, а также пути выхода из них. Наиболее вероятным представляется сочетание разных механизмов в зависимости от генетически обусловленных факторов риска и стечения жизненных обстоятельств [Шишкина, Дыгало, 2010]. Анализу нейрохимических, нейроэндокринных, нейротрофических, иммунологических и молекулярно-генетических процессов, сопровождающих депрессии и депрессивно-подобные состояния, посвящены многие тысячи исследований, основные из которых не утратили своего значения и в настоящее время. Изменение активности этих процессов, безусловно, вносит свой вклад в патогенез психоэмоциональных расстройств и в терапевтические эффекты антидепрессантов. Наиболее важные из этих процессов кратко рассмотрены в следующем разделе для полноты картины развития исследований, предшествующих формированию представлений о депрессии как о “сетевой” патологии – “circuitopathy” [Yun et al., 2018]. Основное внимание данного обзора посвящено этим современным представлениям, предполагающим, что депрессия и дополнительные возможности ее терапии обеспечиваются не только, а может быть и не столько внутринейронными и/или синаптическими процессами, сколько согласованными нормальными или аберрантными активностями нейронов сети, вовлекаемой в обеспечение проявления конкретного психоэмоционального состояния.

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДЕПРЕССИВНОЕ СОСТОЯНИЕ

Нейробиологические исследования механизмов депрессивных расстройств долгое время концентрировались преимущественно на моноаминах серотонине, норадреналине и дофамине [Krishnan, Nestler, 2008]. Эти исследования послужили основой создания наиболее широко используемых в клинике антидепрессантов, модулирующих функции этих нейротрансмиттерных систем. Основное внимание исследователей получила серотонинергическая система, важная роль которой в развитии и терапии депрессии была подкреплена результатами многочисленных исследований, включая и наши [Dygalo et al., 2006; Shishkina et al., 2007]. Однако невысокая эффективность моноаминергических препаратов, в том числе и серотонинергических, длительная задержка проявления терапевтического действия, а также значительный процент не реагирующих на эти препараты больных депрессией привели к выводу о недостаточности только дефицита моноаминергической активности для объяснения патогенеза депрессии. В качестве дополнительного компонента патогенетического механизма рассматривалась нарушенная функция гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы [Jankord, Herman, 2008], что естественно, поскольку стресс, активирующий систему, является общепризнанным фактором, провоцирующим депрессию [Lethbridge, Allen, 2008], а уровень гормона этой системы кортизола в крови больных большой депрессией (Major Depressive Disorder) повышен. Дальнейшее накопление экспериментальных и клинических фактов сформировало представление, что депрессивное состояние может возникать в результате нарушения моноаминергической нейротрансмиссии, функции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, нейротрофинов и интерлейкинов у наследственно предрасположенных индивидов, попавших под влияние факторов риска стрессорной или инфекционной природы [Duman, Monteggia, 2006; Krishnan, Nestler, 2008; Stepanichev et al., 2014]. В основе изменения функций каждой из перечисленных систем, предрасполагающих к депрессии, могут лежать генетические, эпигенетические и базирующиеся на их основе онтогенетические факторы [Шишкина, Дыгало, 2010]. Длительное сохранение депрессивных симптомов, а также их ослабление после хронического введения антидепрессантов осуществляется с участием транскрипционных и трансляционных событий, обеспечивающих молекулярную и клеточную пластичность. В регуляции этих процессов участвуют специфические микроРНК [Schratt et al., 2006] и разнообразные транс-крипционные факторы, в их числе и c-fos, экспрессия которого широко используется в качестве показателя активности нейрона [Минеева и др., 2012]. Эволюция представлений о механизмах депрессии прошла, таким образом, путь от доминирования гипотезы недостатка моноаминов до более сложных гипотез, учитывающих процессы нейропластичности и сигнальной трансдукции.

Относительно недавнее обнаружение, даже при депрессии, устойчивой к терапии классическими антидепрессантами, удивительно быстрых антидепрессивных эффектов глутаматергических препаратов, прежде всего, антагониста NMDA-рецепторов кетамина [Hillhouse, Porter, 2015; Chaki, Fukumoto, 2015], выдвинуло глутаматергическую нейротрансмиссию на ведущую роль в обеспечении нормальных и патологических психоэмоциональных проявлений и инициировало создание “глутаматных” гипотез психопатологий [Moghaddam, Javitt, 2012; Sanacora et al., 2012; Jun et al., 2014]. Большинство связей между структурами и внутри отдельных областей мозга, важных для регуляции психоэмоциональных состояний, являются глутаматергическими, поэтому в рамках “глутаматных” гипотез предполагается, что как неадекватное поведение, наблюдающееся у пациентов с психопатологией, так и терапевтические эффекты лечения психотропными препаратами в основном происходят из-за соответственно нарушения и коррекции глутаматергической нейротрансмиссии. Вместе с тем имеющиеся в настоящее время свидетельства причастности “генов глютамата” к психопатологии, полученные в исследованиях полногеномных ассоциаций (Genome Wide Association Study – GWAS), а также при анализе генов-кандидатов, являются противоречивыми [de Sousa et al., 2016]. На текущий момент генетические локусы, ассоциацию которых с большой депрессией подтверждали бы во всех или в большинстве исследований, выявить не удалось. Следует также отметить, что не очень понятным остается и механизм терапевтического действия кетамина. Этот препарат, повышая активность нейронов ряда структур мозга, ослаблял при этом их ответ на стресс, индуцирующий депрессивно-подобное поведение [Dygalo et al., 2019]. Представляющиеся в определенной мере противоречивыми взаимоотношения глутамат- и ГАМК-ергической нейротрансмиссий при антидепрессантном действии кетамина наводят на мысль о нейронносетевой природе депрессивных расстройств [Duman et al., 2019].

СВИДЕТЕЛЬСТВА “СЕТЕВОЙ” ПРИРОДЫ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ

Одной из причин, затрудняющих выявление молекулярно-клеточных механизмов депрессивных расстройств и обусловливающих невысокую эффективность используемых антидепрессантов, может быть существенный вклад нарушения взаимодействия структур мозга (коннективности) в формирование патологии [Duman et al., 2019]. Поэтому оценка этого вклада представляется важной наряду с анализом протекающих в нейронах процессов, информацию о которых дают результаты исследований экспрессии генов-кандидатов, их белковых продуктов, содержания и обмена нейромедиаторов. Функциональная коннективность проявляется как временная корреляция активностей различных нейронных ансамблей удаленных областей мозга, а эффективная коннективность предполагает прямое или косвенное влияние, которое одна группа нейронов оказывает на другую. С помощью функциональной магнитно-резонансной томографии у депрессивных пациентов были выявлены рассогласования нормальных соотношений активностей нейронов в ряде областей головного мозга даже в состоянии покоя [Пирадов и др., 2016; Li et al., 2018; Zhang et al., 2018; Duman et al., 2019].

Нейронные сети, модулирующие нормальное эмоциональное поведение, а также вовлекаемые в патофизиологию расстройств настроения, судя по данным исследований нейровизуализации, нейропатологии и анализа повреждений ткани мозга, включают медиальную префронтальную кору и тесно связанные области медиальной и каудолатеральной орбитальной коры, миндалины, гиппокампа и вентромедиальных отделов базальных ганглиев. В этих отделах мозга при рецидивирующих депрессивных проявлениях наблюдаются изменения в объеме серого вещества [Drevets et al., 2008] и нейрофизиологической активности [Duman et al., 2019]. Дисфункция связей внутри и между перечисленными структурами способна приводить к нарушениям эмоционального поведения у людей. Кроме того, комплекс медиальной префронтальной коры и связанных с ней структур модулирует активность гипоталамуса и стволовой части мозга, контролирующих висцеральные функции, поэтому дисфункция этого комплекса может объяснять нарушения вегетативной регуляции и нейроэндокринные реакции, сопровождающие депрессивные расстройства [Drevets et al., 2008].

Аберрантная функция сети взаимосвязанных областей мозга, ответственных за обработку вознаграждения и мотивированное поведение, ассоциируется с различными расстройствами психоэмоционального состояния, включая депрессию и тревожность [Manning et al., 2017]. В клинике нарушения коннективности при депрессии и возможности ее коррекции антидепресантными воздействиями, как фармакологическими, так и методами глубокой и транскраниальной стимуляции мозга, активно исследуются [Li et al., 2018] и используются для диагностики депрессивного состояния. Повышение и/или торможение активностей нейронов взаимодействующих структур мозга, судя по уже имеющимся в литературе многочисленным сведениям [Manning et al., 2017; Kandilarova et al., 2018; Li et al., 2018; Zhang et al., 2018 и другие], ассоциируются с проявлениями большой депрессии. У пациентов с этой патологией выявляются структурные и функциональные изменения такие, как снижение объема и коннективности гиппокампа и префронтальной коры [Savitz, Drevets, 2009; MacQueen, Frodl, 2011].

В недавнем обзоре [Li et al., 2018] рассмотрены возможные функциональные аспекты изменения при депрессии коннективности ряда нейронных сетей головного мозга. В этом обзоре негативное настроение пациентов с депрессией связывают с повышенной коннективностью аффективной вентральной лимбической сети. Ангедонию, по мнению авторов, объясняет снижение коннективности лобно-стриатальной сети вознаграждений. Усиление коннективности сети пассивного режима работы головного мозга (default mode network), похоже, связано с депрессивными настроениями. Считается, что снижение коннективности дорсальной сети когнитивного контроля обусловливает неэффективность сознательного подавления негативных мыслей и эмоций у пациентов с депрессией.

Необходимо отметить разный по направлению характер нарушений коннективности между отдельными структурами мозга у пациентов с психоэмоциональными расстройствами. Так, при депрессии функциональной магнитно-резонансной томографией в состояния покоя выявляется снижение коннективности между теменным и височным отделами коры и, напротив, ее увеличение между парагиппокампальной областью и нижней лобной извилиной [Zhang et al., 2018]. Разнонаправленные изменения коннективности при этой патологии наблюдаются и между другими областями мозга. Например, при депрессии снижается коннективность медиальной орбитофронтальной коры, ответственной за вознаграждение и субъективное удовольствие, с областями височных отделов коры. Напротив, гиппокамп, отвечающий, прежде всего, за память [Fanselow, Dong, 2010], имел у пациентов повышенную активность и увеличенную коннективность с височной долей коры [Rolls et al., 2018]. Депрессия ассоциируется с изменениями как функциональной, так и эффективной коннективности крупных сетей мозга (the default mode network, executive network и salience network), и степень тяжести депрессии коррелирует с коннективностью гиппокампального узла [Kandilarova et al., 2018].

Под влиянием глутаматергических антидепрессантов увеличивалась коннективность областей, таких как вентромедиальная префронтальная кора, ядра перегородки и хвостатое ядро, опосредующих процессы, связанные с получением награды, и когнитивных аспектов эмоциональной обработки позитивной информации [Gass et al., 2018]. Дорзальный гиппокамп и связанные с сенсорной обработкой и аверсивной информацией верхние и нижние бугры четверохолмия проявляли противоположные ответы на эти антидепрессанты [Gass et al., 2018]. Снижение локальной активности дорзального гиппокампа в ответ на антидепрессанты [Gass et al., 2018], противоположное ее повышению у пациентов с депрессией [Zhang et al., 2018], свидетельствует о важной роли этой области мозга не только в когнитивных процессах [Fanselow, Dong, 2010], но и в обнаруженной недавно [Dygalo et al., 2016] регуляции психоэмоционального состояния. Разнонаправленные нарушения коннективности наблюдаются и в таком важном узле сети, формирующей депрессивное состояние, как префронтальная кора. У пациентов с депрессией отмечены нарушения коннективности этого отдела с другими отделами коры: ее повышение с передней поясной корой [Hamilton et al., 2011] и, наоборот, снижение с островковой долей коры [Kandilarova et al., 2018].

Хронический стресс, индуцирующий депрессивно-подобное состояние, снижал синаптические связи в префронтальной коре и гиппокампе. Очевидно, что гипофункция связи префронтальной коры с гиппокампом может способствовать проявлению депрессивно-подобного состояния [Abdallah et al., 2017]. Недавно с использованием ретроградной трассировки, в дорзальном отделе гиппокампа выявлена популяция нейронов, непосредственно посылающих аксоны в префронтальную кору [Ye et al., 2016]. В этой работе также показано, что взаимосвязь между дорзальным отделом гиппокампа и префронтальной корой участвует в укреплении памяти об устрашающих событиях. При стрессе наблюдаются динамические изменения активности гппокампа и префронтальной коры, свидетельствующие, как предположено, о значительной и даже ключевой роли этих структур головного мозга в нейронной сети контроля эмоций и поведения [Sinha et al., 2016].

На основании приведенных выше сведений, а также других, сходных по смыслу, но не вошедших в обзор обширных данных, бытовавшее ранее мнение о локализации специфических функций мозга в его отдельных областях меняется на представление, что сложноорганизованные когнитивные и психоэмоциональные проявления, контролируемые центральной нервной системой, обеспечиваются скоординированной деятельностью нейронных сетей, компоненты которых локализованы в разных взаимосвязанных отделах мозга [Gong, He, 2015]. В результате сформировалось представление о депрессии как о “сетевой” патологии (“circuitopathy”), в генез которой может вносить существенный вклад нарушение коннективности – согласованной активности нейронов сети, участвующей в формировании и проявлении психоэмоционального состояния индивида [Yun et al., 2018; Duman et al., 2019].

Важными и надежно установленными фактами является усиление коннективности между одними звеньями этой сети и, напротив, ее ослабление между другими при формировании и проявлении психопатологии. По-видимому, из-за неодинакового направления патологических нарушений коннективности между разными участниками нейронной сети, как в описанных выше примерах, ее коррекция средствами традиционной фармакологии зачастую малоэффективна. Это может быть связано с тем, что и в участках сети, в которых желательно повысить коннективность, и в звеньях, в которых ее необходимо ослабить, фармакологический препарат будет действовать на однотипные мишени во многом со сходными эффектами во всех участках сети. Между тем, по-видимому, имеется связь между степенью коррекции “сетевой патологии” и результатом лечения. Формирование в результате транскраниальной магнитной стимуляции “более здорового” паттерна коннективности структур мозга, участвующих в определении психоэмоционального состояния, сопровождалось ослаблением депрессивных симптомов [Philip et al., 2018].

ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ CОГЛАСОВАННОСТИ АКТИВНОСТЕЙ НЕЙРОНОВ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ СТРУКТУР МОЗГА

При ясной практической необходимости напрямую изменять в терапевтически полезном направлении коннективность структур мозга, в настоящее время для этого фактически имеются лишь два способа: упомянутая выше транскраниальная магнитная стимуляция и инвазивная, связанная со вживлением пациенту электродов в головной мозг, его глубокая стимуляция [Lipsman et al., 2014]. Очевидными недостатками обоих подходов являются, помимо необходимости при их осуществлении стационарного сложного оборудования, отсутствие избирательности: в зоне стимуляции активируются клетки всех типов, и активирующие, и тормозные. Кроме того, эти методы не позволяют использовать для коррекции коннективности снижение активности нейронов взаимодействующих структур мозга также, как и разнонаправленное одновременное повышение и понижение активности нейронов разных участков сети.

В последнее десятилетие на основе постгеномных достижений биологии были созданы молекулярно-генетические инструменты избирательного как по месту и времени, так и по типу клеток, изменения активности нейронов, сделавшие возможным ранее недостижимый в нейронауке уровень исследования функционирования нейрональных цепей, и, как ожидается в недалеком будущем, высокоточного терапевтического воздействия на их активность и коннективность – соотношение активностей нейронов взаимодействующих структур мозга. Селективную манипуляцию конкретными нейронами и их цепями способны обеспечить опто- и хемогенетика, базирующиеся на экспрессии в желаемом типе клеток, в том числе и нервных, новых для организма белков-рецепторов, воспринимающих в первом случае свет определенной длины волны, а во втором – необычную для организма химическую молекулу лиганда, связывающуюся с этим рецептором. При поступлении к клетке сигнала, воспринимаемого ее новым рецептором, в зависимости от молекулярных особенностей рецептора, множество типов которых уже создано, активность клетки, например, частота разрядов нейрона, повышается или наоборот снижается. Из двух подходов, обеспечивающих избирательную по типу клеток и анатомической локализации изменение активности нейронов, хемогенетика, особенно в варианте DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) [Sternson, Roth, 2014] более привлекательна для анализа и модуляции функции нейронных сетей, участвующих в проявлении психоповеденческих свойств организма, чем оптогенетика. Освещение групп нейронов, активность которых необходимо оптогенетически модулировать [Fenno et al., 2011; Дыгало, 2015], требует подведения к этим нейронам света с помощью инвазивной волоконной оптики от внешнего источника или источника света, прикрепленного к голове, что, наряду со сравнительно высокими требованиями к освещенности [Pisanello et al., 2018] и эффективности стимуляции или ингибирования нейронов в течение длительных периодов времени, ограничивает применимость оптогенетики в исследованиях, предполагающих относительно продолжительные тесты в состоянии “свободного” поведения. Вместе с тем хемогенетический подход используется сейчас в основном для функционального картирования связей между отдельными структурами мозга [Roelofs et al., 2017] и/или уточнения функции отдельных групп нейронов [Ma et al., 2017;. Giorgi et al., 2017; Yun et al., 2018]. Естественное преимущество хемогенетики по сравнению с другими имеющимися в настоящее время способами влияния на активность нейронов, даже с таким прецизионным по анатомической нацеленности, направлению воздействия (стимуляция или ингибирование), а также типу регулируемых клеток, как оптогенетика, заключается в возможности одним и тем же лигандом активировать одни и одновременно ингибировать другие участки нейронной сети в условиях свободного поведения животных [Campbell, Marchant, 2018]. Это преимущество обусловливает возможность хемогенетического подхода прицельно модифицировать в желаемом направлении коннективность взаимодействующих структур мозга. Анатомические контакты обеспечивают основу для функциональной связи конкретных областей мозга в нейронной сети, а понимание того, как функциональная и эффективная коннективности реализуются в психоэмоциональном состоянии, можно получить, манипулируя активностями нейронных популяций и наблюдая за возникающими при этом психоповеденческими эффектами.

Несмотря на многочисленные исследования механизмов депрессивных расстройств, а также возможных способов их коррекции, до сих пор остается неясным, является ли нарушение коннективности одним из нейрофизиологических проявлений или же одной из причин депрессивного состояния. В имеющейся в настоящее время литературе коннективность и ее изменения описываются лишь как ассоциированные с тем или иным психоэмоциональным состоянием. Установлению причинно-следственной связи между ними могут способствовать исследования эффектов модуляции коннективности – синхронного однонаправленного или разнонаправленного (повышение–повышение, повышение–снижение, снижение–повышение, снижение–снижение) – нейронов, взаимодействующих в процессе проявления индуцированного стрессом депрессивно-подобного поведения структур мозга, таких как, например, префронтальная кора и гиппокамп. Хемогенетический подход предоставляет реальную возможность такого исследования. В настоящее время имеются генетические конструкции, кодирующие DREADDs, как повышающие разрядную активность нейронов (hM3D[Gq]-mCherry), так и снижающие ее (hM4D[Gi]-mCherry) после взаимодействия с синтетическим лигандом (Clozapine-N-oxide – CNO) [Roth, 2016]. Экспрессия таких DREADDs в отделах мозга позволит оценить возможность специфическим по направлению активирующим или угнетающим одновременным хемогенетическим воздействием на активность нейронов взаимодействующих структур головного мозга целенаправленно модулировать психоэмоциональное состояние организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об ассоциации нарушений взаимодействия структур мозга – коннективности, с проявлением симптомов большой депрессии. При психопатологии наблюдается усиление коннективности между одними звеньями и, напротив, ее ослабление между другими участками сети проявления психоэмоционального состояния. Нарушения коннективности при депрессии и возможности ее коррекции антидепрессантными воздействиями, как фармакологическими, так и методами глубокой и транскраниальной стимуляции мозга, активно исследуются и используются для диагностики депрессивного состояния. Недостатками этих воздействий является их неизбирательное влияние на активирующие или тормозные нейроны и неспособность обеспечить разнонаправленное одновременное повышение и понижение активности нейронов разных участков сети. Избирательность по типу нейронов и одновременное повышение и понижение активности необходимых звеньев сети способен обеспечить хемогенетический подход. Этот подход основан на экспрессии в желаемом типе нейронов новых для организма белков-рецепторов, воспринимающих необычную для организма химическую молекулу лиганда. Имеются генетические конструкции, кодирующие такие рецепторы, которые, взаимодействуя с лигандом, повышают или, наоборот, снижают разрядную активность нейронов, что позволяет целенаправленно изменять активность взаимодействующих структур головного мозга, т.е. их коннективность. В результате может быть установлено, являются ли особенности коннективности при депрессии лишь ассоциированным с этим состоянием нейрофизиологическим проявлением или ее причиной. Ослабление в таком исследовании симптомов психопатологии способно указать направление последующих трансляционных исследований применения хемогенетичекого подхода для помощи пациентам с тяжелыми формами устойчивой к терапии депрессии.

Работа поддержана грантом Российского научного фонда 19-15-00093.