Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2022, T. 72, № 6, стр. 741-767

Историческая справка

В 1736 году задача о семи мостах Кёнигсберга заинтересовала математика Леонарда Эйлера, члена Петербургской академии наук. В ней необходимо было определить, возможно ли пройти по всем мостам через реку Преголя, не проходя ни по одному из них дважды. Л. Эйлер доказал, что это невозможно, составив упрощенную схему города – граф, в которой мостам соответствовали линии (ребра графа), а частям города – точки соединения линий (вершины графа).

Хотя в основоположниках теории графов числят именно Л. Эйлера, однако как раздел математики она оформилась позже. Сам термин “граф” был введен английским математиком Дж.Дж. Сильвестром в 1878 году в статье, посвященной методам анализа структуры химических веществ, а первый учебник по теории графов был издан лишь в 1936 году. В течение двух столетий теория графов нашла применение в схемотехнике (схемы Г. Кирхгофа), инженерии, химии, социологии, урбанистике, геоинформационных системах и сети интернет.

Граф – это абстрактное представление множества объектов и связей между ними. Таким образом, математический граф описывается как совокупность ребер и вершин согласно формуле (1):

где G – граф; V – множество вершин; E – множество пар вершин, каждая из которых представляет собой описание связи (ребра) графа.

Уровень абстракции, свойственный теории графов, достаточно высок: рассматриваются объекты (характеристики, параметры) лишь двух видов – вершины и соединяющие их ребра. Несмотря на это, данное представление оказывается полезным в столь различных отраслях, помимо названных, как информационный поиск (вершины – документы или веб-страницы, а ребра – ссылки между ними), лингвистика (взаимосвязь слов), теоретическая физика (диаграммы Фейнмана), логистика (расчет перевозок в транспортной сети), программирование (структуры данных), социальные науки (связи между отдельными людьми), молекулярная биология и экология, и многих иных. Впрочем, уровень абстракции может регулироваться: ребра могут рассматриваться как неориентированные, отражающие лишь факт связи, так и ориентированные, указывающие ее направленность; могут рассматриваться графы с несколькими ребрами (мультиграфы); ребра могут быть “нагруженными”, то есть им приписывается численное значение (например, пропускная способность, стоимость перевозок, мера статистической связи и другие). Особым направлением является изучение “случайных” графов, в которых ребра присутствуют с некоторой вероятностью. Значительный интерес могут представлять также численные характеристики структуры графа (Харари, 1973; Bornholdt, Schuster, 2003).

Основными преимуществами графового анализа являются:

1. Гибкость в выборе подходов к созданию графа (т.е. универсальность объекта исследования) и многообразие метрик, которые при этом можно использовать;

2. Привязка к топологии при решении пространственно зависимых задач;

3. Возможность использования различных подходов к атрибуции узлов и ребер;

4. Легкость представления графа в виде матрицы или, в случае некоторых специфичных графов, в виде кластера, что дает широкие возможности для применения самых разных математических подходов к обработке данных.

Следует отметить, что в 2021 году главная математическая премия – Абелевская – была присуждена за работы в области дискретной математики, в том числе – в области комбинаторики и графового анализа (Ustimenko, 2021).

Графовая теория активно развивается, разрабатываются новые подходы к решению различных задач (Kunszenti-Kovács et al., 2019; Viola, Wigderson, 2018). Такое внимание к теории графов и работам в этой области говорит о значимой роли данного раздела математики в компьютерных науках и обработке данных.

Графовый анализ в нейронауках

Общие сведения и показатели

Теория графов позволяет рассматривать головной мозг как сложную сеть или граф, состоящий из набора вершин (узлов) и связей между ними (ребер) (рис. 1). В качестве вершин могут выступать анатомические церебральные образования, а ребра соответствуют выявленным между ними связям. Тогда теоретико-графовый анализ будет иметь целью оценить структуру и степень связей различных областей мозга. Подобный подход дает возможность выделить основные компоненты сети и рассчитать ряд показателей, описывающих их свойства, а также выявить, какие вершины являются центральными (Ушаков, Величковский, 2015; Меринов, 2016; Faber et al., 2020).

На рис. 1 демонстрируется ненаправленный взвешенный граф (с присвоенными ребрам условными значениями – весами) – до и после применения пороговой функции, которая убирает слабые связи (согласно Rubinov, Sporns, 2010; Меринов, 2016; Faber et al., 2020). Сеть состоит из двух модулей, соединенных хабом-коннектором (обозначен “К”), каждый из которых содержит по одному “провинциальному” хабу (обозначен “П”). Фрагменты справа иллюстрируют основные метрики графа после процедуры бинаризации (разбиения на отдельные модули): интеграции (кратчайшая длина пути между узлами 1 и 2) и сегрегации (локальный коэффициент кластеризации для узла 3. Узел 3 имеет 5 из 10 возможных связей между соседями и, cоответственно, коэффициент кластеризации 0.5).

Для изучения особенностей графа могут использоваться как физические метрики (например, длина тракта), так и топологические. Узлами графа могут являться регионы мозга, определенные на основе данных фМРТ, диффузионно-тензорной трактографии, а в качестве ребер – количественный или качественный показатель их взаимодействия (в направленных графах – оценка степени взаимовлияния нейросетей друг на друга, рассчитываемая через коэффициенты линейной и нелинейной каузальности по Грейнджеру, в простых – коэффициенты ковариации, когерентности и др.), т.е. анатомические или функциональные связи (Friston, 1994; Rubinov, Sporns, 2010; Dai et al., 2019), определяемые в публикациях последних лет как коннективность. Выделяют структурную, функциональную и эффективную коннективность (Friston, 1994; Meier et al., 2016; Sharaev et al., 2016; Sharova et al., 2018). Структурная коннективность описывает анатомические связи между участками головного мозга (проводящие пути). Функциональная коннективность отражает сходство характеристик паттерна нейрональной активности анатомически удаленных друг от друга образований головного мозга. Эффективная коннективность характеризует влияния одной зоны на другую (активация или торможение).

Этапы графового анализа

В практическом плане графовый анализ коннективности схематически можно разбить на несколько этапов. На первом выделяются основные составляющие части сети (вершины, узлы), то есть субъективные области интереса (region of interest, ROI). В зависимости от гипотезы для анализа могут быть выбраны одновременно все области мозга или отдельные регионы, разделенные в соответствии с международными стандартами (атлас Бродмана, AAL-атлас, MNI-пространство, атлас Талайраха (Dickey, 2017), система “10–20%” (“10–10%”) и другие (Koessler, 2009)). Далее измеряется активность внутри составляющих сети и связи между ними.

Наиболее универсальным вариантом расчета нагрузки ребер графа является вычисление коэффициентов корреляции Пирсона. Последний характеризует существование линейной зависимости между двумя величинами (Jang et al., 2018; Hasan et al., 2020). Для ГА ЭЭГ коэффициенты корреляции Пирсона рассчитываются между биопотенциалами заданных (или всех) отведений ЭЭГ. Наряду с этим для оценки нагрузки ребер возможно вычисление кросс-корреляции со сдвигом У относительно Х на время τ, что позволяет выявить сопряженность между сигналами, различающимися между электродами по времени появления (Русинов и др., 1987; Hassan et al., 2014). Другим распространенным вариантом является вычисление когерентности – количественного показателя, отражающего степень синхронизации определенных частотных составляющих спектра ЭЭГ между разными электродами (Русинов и др., 1987; Свидерская, 2008).

Следующий этап заключается в формальном анализе сетевой организации. На завершающем этапе параметры сети сравниваются для разных состояний и между разными группами испытуемых. Эти данные могут быть получены с помощью инвазивных или неинвазивных методов, как в парадигме, включающей наличие экспериментальной задачи, так и в условиях покоя.

Метрики для графового анализа

Исходя из представлений теории графов, в основе функциональной организации мозга лежат процессы сегрегации и интеграции (Friston, 2009), которые обеспечивают эффективную функциональную специализацию и глобальную коммуникацию. Оценить эти процессы можно, проанализировав глобальную и локальную коннективность мозга.

Функциональная сегрегация – процесс формирования локальных кластеров нейросети (наборов связанных между собой узлов). Основными метриками сегрегации являются коэффициент кластеризации и модульность.

Коэффициент кластеризации характеризует тенденцию к образованию групп взаимосвязанных узлов; для конкретного узла показывает, сколько ближайших соседей данного узла также являются ближайшими соседями друг для друга. Больший коэффициент кластеризации отражает большую сегрегацию (Rubinov, Sporns, 2010).

Модульность – это характеристика графа, связанная с возможностью выделить в нем отдельные кластеры (модули) (рис. 1), т.е. группы узлов, тесно связанных между собой при слабой связи между модулями (Newman, 2006; Bordier et al., 2017). Чем выше модульность, тем больше кластеров выделяется в функциональной сети мозга. Высокая кластеризация соответствует процессам локальной обработки информации.

Хабы – это функциональные узлы нейрональной сети, обладающие большим числом связей с соседями. Выделяют хабы-коннекторы (Sporns et al., 2007), соединяющие между собой разные модули графа (К на рис. 1), а также внутримодульные, или “провинциальные” хабы (П на рис. 1).

Функциональная интеграция – это способность быстро объединять специализированную информацию из распределенных областей мозга (Rubinov, Sporns, 2010). Оценить степень интеграции можно с помощью таких показателей, как характеристическая длина пути и глобальная эффективность.

Характеристическая длина пути – средняя длина кратчайшего пути между всеми парами вершин сети (Watts, Strogatz, 1998; Rubinov, Sporns, 2010). Кратчайшая длина пути – это минимальное количество ребер, соединяющих вершину со всеми другими вершинами. Она показывает, что от одного узла к другому можно дойти за малое число шагов (ребер).

Глобальная эффективность рассчитывается как среднее обратной матрицы расстояний. У полностью соединенной сети глобальная эффективность максимальна: все расстояния равны единице, все пары узлов связаны между собой. Короткая средняя длина кратчайшего пути и высокая глобальная эффективность означают более высокую интеграцию в мозге.

Таким образом, процесс сегрегации связан с функциональной специализацией областей мозга, в то время как процесс интеграции отвечает за объединение информации, полученной от разных регионов. Баланс между ними является важным условием оптимального функционирования распределенных нейронных сетей как основы реализации когнитивных функций и адаптивного поведения (Tononi et al., 1994; Fox, Friston, 2012).

Указанные процессы в значительной степени регулируются вниманием и сознанием. Сегрегация увеличивается в глубоком сне (Zhu et al., 2014), при простых сенсорных (зрительных) задачах (Maksimenko et al., 2018), в состоянии отдыха и при автоматизированных видах деятельности (Sporns, 2010). При выполнении сложных когнитивных заданий, включающих рабочую и эпизодическую память, когнитивный контроль, осознанное восприятие, напротив, возрастает интеграция, ключевая роль в которой принадлежит гиппокампу, префронтальной коре и гиппокампально-таламическим связям (Farahani et al., 2019).

Математический аппарат, используемый при работе с графами, не ограничивается указанными выше характеристиками. К числу перспективных относят, в частности, анализ графов посредством нахождения “минимального остовного дерево” (spanning tree) – подмножества ребер графа, которое соединяет все вершины с минимальным весом (т.е. минимальной суммой весов ребер). Это важно, например, для нахождения кратчайшего пути с единственным источником (Ion et al., 2006). В табл. 1 собраны основные метрики ГА, которые сегодня обсуждаются в научной литературе (Vecchio et al., 2017, Sporns, 2018; Dell’Italia, 2018; Фекличева и др., 2020; Faber et al., 2020; Liégeois et al., 2020).

В случае связанности между сигналами, полученными со всех точек измерения (будь то области интереса фМРТ, характеристики трактографии либо отведения ЭЭГ), получается так называемый полный граф (все вершины соединены друг с другом). Именно полная связность является формальным требованием при определении нескольких глобальных метрик графа (Hatlestad-Hall et al., 2021). Вместе с тем для расчета ряда топологических характеристик, приведенных в табл. 1, слабые связи должны быть отброшены. Для того чтобы удалить слабые или статистически незначимые взаимодействия, используются различные методы статистического анализа (Храмов и др., 2021). Следует отметить, что этот весьма важный вопрос подбора порога более детально проанализирован в модельных исследованиях (Bordier et al., 2017) и в работах по нейровизуализации (фМРТ, трактография) (Buchanan et al., 2020; McColgan et al., 2018). Так, согласно (McColgan et al., 2018), можно применять как минимум два метода его оценки: абсолютный и относительный порог. В качестве абсолютного порога используются нормализованные значения силы связи; чем выше абсолютный порог, тем разреженнее граф. Для определения относительного порога оцениваются соотношения сильных связей в графе; чем ниже относительный порог, тем разреженнее граф. Специальные опции для выбора абсолютного или относительного порога содержатся в ряде универсальных пакетов программ для графового анализа, как например GraphVAR (см. табл. 2).

Визуализация результатов графового анализа

На рис. 2 представлены варианты отображения результатов ГА, которые можно использовать применительно к данным, полученным разными методами исследования (фМРТ, ЭЭГ и др.). Наиболее простая и универсальная форма – это двумерный график, на котором по оси У – значения одной из глобальных характеристик графового анализа – интеграции или сегрегации (средняя кратчайшая длина пути, степень посредничества и т.д.), а по оси Х – параметры: например, частотный диапазон ЭЭГ (рис. 2 (а)). На рис. 2 (а) показан пример трактовки результатов расчета среднего коэффициента кластеризации. Для двух условий эксперимента (например, состояния покоя/выполнения движения, состояния покоя с открытыми/закрытыми глазами и др.) по каждому ритму ЭЭГ рассчитывается средний коэффициент кластеризации сети (среднее локальных коэффициентов кластеризации для всех узлов). Значения этого коэффициента при исследуемых состояниях сравниваются между собой. Диаграмма на рисунке дает представление о том, как изменяется связность узлов по каждому ритму в зависимости от проводимого эксперимента. Высокий средний коэффициент кластеризации сети свидетельствует о большом числе взаимосвязей между узлами в сети, тенденции к образованию групп узлов. Однако в случае подобного представления данных возможности анализа существенно обеднены отсутствием информации о топографических особенностях коннективности исследуемых состояний – наряду с глобальными метриками сегреграции и интеграции существует большой набор паттернов локальной коннективности. Метрики сегрегации могут быть основаны на подсчете треугольников, но часто включают также более сложную декомпозицию на модули (Szalkai et al., 2017).

Сочетание представленности глобальных и локальных характеристик ГА показано на рис. 2 (б). Зачастую образующиеся взаимосвязи между узлами называют анатомическими треугольниками, если речь идет о трех узлах. Если в таких треугольниках присутствуют бинаправленные связи между узлами, то их называют “мотивами” (см. рис. 2 (б)). На сегодня определение направленности связей является отдельной задачей при проведении графового анализа данных фМРТ или ЭЭГ (Sharaev et al., 2016), для этого используют уже априори известные анатомические или причинные связи. Направленность связей выявляют также посредством анализа изменений функциональной активности, которые возникают вследствие локальных пертурбаций (Rubinov, Sporns, 2010).

Если какой-либо из мотивов проявляется при анализе экспериментальных данных с большей частотой, чем остальные, то говорят, что он более значим. Как правило, при определении значимости используют условие случайной нулевой гипотезы, то есть выбирается некая случайная сеть, в которой априори не может возникать мотивов. При этом для определенного узла можно рассматривать как частоту возникновения определенного мотива, так и в целом частоту возникновения любых мотивов, связанных с этим узлом. Высокая частота возникновения мотивов говорит о значимости узла при выполнении проводимого эксперимента (Onnela et al., 2005).

Вариабельность топологической организации сетей

Топология сетей может варьировать от полностью случайной до полностью упорядоченной (решетка) (риc. 3). В работе (Watts, Strogatz, 1998) исследованы некоторые динамические системы (такие как нервная система нематоды, электрическая сеть, сеть на основе данных об актерах кино) и показано, что, помимо обычного разделения на регулярные и случайные сети, можно дополнительно выделить сети малого мира. Они кластеризованы в большей степени, чем случайные сети, но имеют примерно такую же длину пути, как и случайные (Watts, Strogatz, 1998; Hagmann et al., 2007; Меринов, 2016; Faber et al., 2020). Сети малого мира имеют модульную структуру с плотным внутримодульным взаимодействием и оптимальное число межмодульных соединений (Gong et al., 2009; Hagmann et al., 2007).

Было обнаружено, что анатомические сети мозга кошки и макаки (Hilgetag, Kaiser 2004; Sporns, Zwi, 2004; Hilgetag et al., 2019), а также анатомические и функциональные сети мозга человека (Bassett et al., 2006; Vaessen et al., 2010) соответствуют структуре малого мира. Такая структура обеспечивает высокую эффективность локальной и глобальной передачи информации (из одной вершины сети в любую другую вершину, не смежную с ней, можно попасть за небольшое количество шагов), а также способствует параллельной обработке в иерархически организованных модулях (Bullmore, Sporns, 2009; Bassett, Bullmore, 2017). При этом важно подчеркнуть, что для коннектомов макак и человека решающее значение имеет эволюция с сохранением локальной кластеризации, в то время как для примитивных организмов достаточно сохранения усредненной кластеризации (Pospelov et al., 2019).

Структура малого мира была признана идеальной организационной архитектурой, что выражается в небольших затратах энергии на передачу информации и оптимальном балансе между глобальной интеграцией и локальной обработкой информации (Tan et al., 2013; Liao et al., 2017). С помощью моделей было рассчитано, что мозг организован по принципу “мир тесен”: характеризуется высоким коэффициентом кластеризации и малой средней кратчайшей длиной пути. Это соответствует варианту организации “экономичной” сети малого мира, связанной с общепринятыми понятиями цены и качества (Latora, Marchiori 2001; Bullmore, Sporns, 2012). Топологически кластеризованные узлы и анатомически, предположительно, должны быть расположены рядом, так как это позволяет минимизировать энергетические затраты на передачу сигналов. Подобная сеть обеспечивает более высокую скорость обработки информации и обучения (Simard et al., 2005). Сети малого мира характеризуются высоким уровнем локальной кластеризации и ограниченным числом случайных соединений на большие расстояния (Watts, Strogatz, 1998; Latora, Marchiori, 2001; Sporns, 2004, 2018). Эта организация нарушается при церебральной патологии и имеет тенденцию к восстановлению при позитивной клинической динамике.

Индекс малого мира (S) – показатель, позволяющий количественно оценить степень соответствия сетевой организации с прототипом архитектуры малого мира. Математически он представляет собой отношение между локальной связностью и глобальной интеграцией сети. Показатель малого мира обычно рассматривается как мера оптимальной эффективности конфигурации сети.

Математически S определяется как:

где L – длина пути заданного графа;

C – коэффициент кластеризации заданного графа;

L⁰ – длина пути cлучайного графа;

C⁰ – коэффициент кластеризации случайного графа.

Сеть обладает свойствами “малого мира”, когда S > 1 (Humphries, Gurney, 2008). Чтобы оценить граф на соответствие структуре малого мира, его обычно сравнивают со структурой случайно сгенерированного графа. Случайный граф – это граф, свойства которого определяются некоторым случайным образом. Граф обладает структурой “малого мира”, если его длина пути подобна длине случайного графа: L ≥ L⁰, тогда как коэффициент кластеризации намного больше, чем у случайного графа: C $ \gg $ C⁰.

Графовый анализ в нейровизуализации

В нейронауках графовый подход первоначально был применен к анализу данных нейровизуализации (фМРТ, ПЭТ, трактография) (Friston, 1994; Hagmann et al., 2007; Gong et al., 2009; van den Heuvel, Hulshoff Pol, 2010; Wu et al., 2018). Затем метод стал успешно использоваться для анализа многоканальных записей ЭЭГ и МЭГ здоровых людей и пациентов с разными формами церебральной дисфункции (Bassett et al., 2006; Chennu et al., 2014).

Привлечение ГА способствовало выявлению различных свойств и топологических характеристик фМРТ-сетей мозга. При этом глобальная эффективность, минимальная длина пути, степень посредничества использованы как метрики функциональной интеграции, для оценки распространения информации в сети на глобальном уровне (Termenon et al., 2016), а локальная эффективность и коэффициент кластеризации – как метрики функциональной сегрегации, для оценки передачи информации на локальном уровне (Rubinov, Sporns, 2010). Установлено, что процессы сенсомоторной и когнитивной обработки в мозге могут быть как локализованы в специализированных регионах, так и распределены в крупномасштабных сетях и представлены когерентными осцилляциями. Таким образом, функциональная архитектура мозга может рассматриваться в тесной связи с этими процессами (Bassett, Sporns, 2017; Shine et al., 2019). Причем архитектура глобальных нейронных сетей в существенной степени является наследуемой (Лисичев и др., 2020)

По данным литературы, анатомическая коннективность в первых исследованиях на здоровых испытуемых изучалась с применением косвенных методов – расчета статистически значимых корреляций между показателями толщины коры, полученными с помощью структурной МРТ (He et al., 2007; Chen et al., 2008). Было показано, что анатомическая организация мозга обладает свойствами сети малого мира (низкая средняя кратчайшая длина пути, высокий глобальный коэффициент кластеризации). Кроме того, для нее характерно присутствие модулей, которые соответствовали хорошо известным из литературы функциональным сетям: языковой, исполнительной, сети памяти, визуальной и сенсомоторной (Chen et al., 2008). Сходные результаты были получены с применением диффузионно-тензорной визуализации и диффузионно-спектральной томографии (Hagmann et al., 2008, 2007; Iturria-Medina et al., 2007, 2008; Gong et al., 2009).

В ряде исследований было обнаружено, что функцию хабов-коннекторов (участков, обладающих наибольшим количеством анатомических связей с другими областями) выполняют префронтальные, париетальные и височные отделы полушарий. Рассматривая совокупность результатов, можно отметить, что выявленные хабы-коннекторы частично перекрываются (особенно в задних корковых областях) с дефолтной системой мозга и с сетями, ответственными за процессы внимания (Guye et al., 2010; Wang et al., 2010). При этом, согласно литературе, хабы-коннекторы характеризуются высоким уровнем экспрессии генов, важных для когнитивных функций (Rubinov et al., 2015) и процессов межнейронной коммуникации, таких как глутамат- и ГАМК-эргическая передача (Arnatkeviciūtė et al., 2018).

В работе с применением комбинации методов диффузионно-спектральной томографии и фМРТ вышеупомянутые задние корковые регионы, в особенности предклинье и задние поясные, обозначены как “структурное ядро” коры головного мозга (Hagmann et al., 2008). Данные области демонстрируют высокий уровень метаболической активности как в состоянии покоя, так и при предъявлении специальных заданий. Считается, что именно здесь пересекаются процессы обработки информации разных модальностей. Известно, что указанные зоны мозга поражаются при нейродегенеративных заболеваниях, например, болезни Альцгеймера (Buckner et al., 2009). Повреждение этих участков при патологических состояниях может отразиться на состоянии высших психических функций. В этой связи представляется важным исследовать как анатомические, так и функциональные особенности тех церебральных областей, которые характеризуются максимальным числом связей и оказывают наиболее существенное влияние на общую сетевую организацию.

Было выявлено, что в процессе онтогенеза топологическая организация сетей головного мозга человека изменяется по обратной U-образной траектории: на ранних стадиях развития наблюдается рост интегрированной топологии с выходом на относительное плато во взрослой жизни, но ростом более локализованной топологии в поздний период жизни (Collin, van den Heuvel, 2013). Уточняя эти данные, исследование (Stumme et al., 2020), подтверждающее общую тенденцию к ослаблению межсетевой и внутрисетевой интеграции (прежде всего для областей первичной обработки информации) в пожилом возрасте, демонстрирует возможное усиление на этом фоне взаимодействий между сетями более высокого порядка, особенно с сенсомоторной. Эти системные перестройки интерпретируются авторами как компенсаторная попытка поддержания когнитивных функций за счет интеграции механизмов контроля. В целом, результаты ГА позволяют полагать, что в эволюционном плане архитектура малого мира была развита, чтобы повысить сложность или адаптивность функций головного мозга, а также минимизировать затраты энергии (Bassett, Sporns, 2017).

Нейросетевая организация нарушается при аномалиях развития (Chen et al., 2019), при эпилепсии (Bernhardt et al., 2015), а также при различных pасстройствах психики (Fornito, Bullmore, 2015; Finotelli et al., 2018). Снижение глобальной и локальной эффективности выявлено ГА фМРТ при рассеянном склерозе, что позволяет классифицировать это заболевание как синдром дисконнективности (Farahani et al., 2019).

Согласно результатам ГА фМРТ как в состоянии покоя, так и при выполнении заданий, ухудшение некоторых когнитивных функций, связанное с физиологическим (Wang et al., 2010) и патологическим (болезнь Альцгеймера) (Phillips et al., 2015; Dai et al., 2019) старением, сопряжено со снижением индекса малого мира и повышенной случайностью функциональных сетей. При этом у пациентов с болезнью Альцгеймера локализация главных нейросетевых хабов, включающих заднюю поясную кору, предклинье, нижнюю теменную долю и медиальную фронтальную кору и предположительно задействованных в прогрессировании болезни, коррелирует с расположением церебральных зон отложения бета-амилоида (Farahani et al., 2019).

Напротив, при обратном развитии патологического процесса, как, например, повышение уровня сознания, угнетенного после тяжелой черепно-мозговой травмы, по данным ГА фМРТ покоя отмечается тенденция к восстановлению нейросетевой организации с приближением по структуре к сети малого мира (Dell’Italia et al., 2018).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что более детальное изучение особенностей нейросетевых изменений при разных формах церебральной патологии позволяет расширить понимание биологических механизмов развития заболеваний (Douw et al., 2019; Demertzi et al., 2019).

Варианты графового анализа ЭЭГ

Графовый анализ ЭЭГ получает все большее распространение при исследовании особенностей сетевой организации здорового и больного мозга в последние годы. Подготовка к ГА данных ЭЭГ заключается в представлении результатов оценки биоэлектрических сигналов в виде матриц смежности, где узлами являются позиции электродов, ребрами – показатели функциональной коннективности (см. раздел “Этапы графового анализа”). В этом качестве могут привлекаться показатели корреляции, когерентности, вейвлет-синхронности и иные, используемые в электроэнцефалографии. Вопрос о выборе порога коннективности для ГА ЭЭГ освещен в литературе менее детально (Hatlestad-Hall et al., 2021) по сравнению с публикациями по нейровизуализации (см. раздел “Метрики для графового анализа”). Полагаем, что при его решении посредством статистических методов представляется целесообразным учитывать также опубликованные данные о наиболее характерных для здоровых людей показателях коннективности ЭЭГ (как например, Русинов и др., 1987), либо результаты собственных исследований в контрольных группах.

Методические подходы, используемые для графового анализа ЭЭГ, достаточно вариативны. Более традиционным и относительно простым представляется ГА конвекситальных биопотенциалов, основанный, как и в случае гемодинамических сигналов (Liégeois et al., 2014), на вычислении матрицы их корреляций – без первичного нахождения источников генерации составляющих ЭЭГ. Связанный с таким подходом вопрос о механизмах распространения электрического поля в мозге как в объемном проводнике достаточно исследован теоретически и экспериментально (Егоров, Кузнецова, 1976; Nunez, Srinivazan, 2006). К настоящему времени разработаны способы подавления эффекта объемной проводимости (Храмов и др., 2021). Кроме того, получаемые с помощью данного подхода результаты подтверждаются опытом электроэнцефалографии, прежде всего методами локализации источников (Гнездицкий, 2004; Pascual-Marqui et al., 2021).

К числу распространенных программных пакетов (toolbox), используемых для указанной модификации ГА ЭЭГ, относится BrainNet Viewer (Xia et al., 2013). Причем возможно проведение расчета графовых показателей по формулам на базе одного программного пакета, а выведение их в виде графиков – на базе другого. Так, на рис. 4 представлен пример визуализации ГА-показателей корреляции биопотенциалов при монополярной 18-канальной записи ЭЭГ здорового испытуемого в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. Первоначально в среде MatLab рассчитывалась матрица коэффициентов корреляции Пирсона (ребра графа). Полученные результаты визуализировались в программном обеспечении BrainNetViewer. При этом возможно отображение как силы взаимодействия (рис. 4 (в)), так и активности отдельных узлов графа (рис. 4 (г)). На рис. 4 (a) и 4 (б) приведены примеры возможного отображения результатов в различных проекциях.

Посредством такого подхода к оценке ЭЭГ была показана онтогенетическая динамика организации сетей малого мира мозга человека (Tóth et al., 2017), включая переход от случайных к более организованным функциональным сетям малого мира при нормальном созревании мозга (Boersma et al., 2011).

ГА корковых биопотенциалов способствует исследованию взаимосвязи когнитивной активности и функциональной коннективности, сочетая анализ показателей глобальной нейрональной динамики и частотных характеристик отдельных церебральных регионов. Так, у здоровых взрослых испытуемых параметры кластеризации дельта-, тета- и гамма-диапазонов ГА МЭГ в состоянии покоя коррелируют с когнитивными показателями их тестирования. Отмеченная при этом меньшая кластеризация и более короткая длина пути в дельта-диапазоне у женщин указывает, по мнению авторов, на большую эффективность рабочей нейросетевой архитектуры женского мозга (Douw et al., 2011). В обзоре (Фекличевa и др., 2020) приводятся данные о наличии положительной корреляции коэффициента кластеризации и числа ребер графа ЭЭГ покоя, но значимо отрицательной – для длины пути с уровнем невербального интеллекта.

При выполнении задания с вовлечением рабочей памяти ГА ЭЭГ здоровых лиц выявил соответствие структуре малого мира показателей в альфа-, бета- и гамма-диапазонах (Micheloyannis et al., 2006). Кроме того, во время решения подобных задач значимо увеличивалась глобальная эффективность в тета-диапазоне и снижался коэффициент кластеризации в альфа. Отмечены определенные пространственные изменения коэффициента центральности тета-ритма: его снижение в левых средней лобной, нижней затылочной и язычной извилинах при увеличении в правой и левой прецентральных извилинах (Dai et al., 2017).

Определены нарушения (отличия от нормы) графовых показателей ЭЭГ, характерные для некоторых форм церебральной патологии: мигрень (Cao et al., 2016), шизофрения (Micheloyannis et al., 2006; Olejarczyk, Jernajczyk, 2017), аутизм (Zeng et al., 2017). Например, у пациентов с шизофренией наибольшие изменения параметров ГА по сравнению со здоровыми людьми выявлены для альфа-диапазона ЭЭГ: снижение силы связанности, уменьшение коэффициентов кластеризации и длины пути. Это сопровождается редукцией количества потоков в лобных корковых областях наряду с их увеличением от лобных отделов полушарий к затылочным (Olejarczyk, Jernajczyk, 2017). Последнее согласуется с гипотезой (Micheloyannis, 2018) о гипофронтальности при шизофрении, которая может быть обусловлена в том числе и нарушениями лобно-таламического взаимодействия (Finotelli et al., 2019).

ГА ЭЭГ детей с аутизмом (в возрасте 8–13 лет), проведенный (Zeng et al., 2017), показал значительное ослабление глобальных церебральных связей тета- и альфа-активности по сравнению с нормально развитыми детьми. У аутистов обнаружено уменьшение длины пути вместе с выраженным снижением коэффициента кластеризации в альфа-диапазоне, что указывало на нарушение архитектуры малого мира (снижение его индекса) и повышение случайности функциональных сетей. По мнению авторов, обнаруженные нейросетевые нарушения могут служить биомаркерами при диагностике данной патологии.

Выявлен ряд особенностей пространственной организации ритмов ЭЭГ при разном уровне патологического угнетения сознания (Chennu et al., 2014). Отмечена информативность оценки нейросетей ЭЭГ при прогнозировании его восстановления (Chennu et al., 2017; Carrasco-Gómez et al., 2021). Так, в работе (Chennu et al., 2017) показано, что сетевая метрика, индексирующая наличие плотно связанных между собой центральных узлов с высоким коэффициентом участия лобных и теменных корковых областей, касающаяся прежде всего характеристик ГА альфа-диапазона, распознавала текущий уровень сознания, угнетенного после черепно-мозговой травмы, и перспективы его восстановления с точностью, сравнимой с экспертной оценкой на основе позитронно-эмиссионной томографии.

В ряде публикаций по ГА ЭЭГ эффективно используется показатель “минимальное остовное дерево”. Его применение в онтогенетических исследованиях позволило выявить выраженные изменения функциональной коннективности мозга ребенка в возрасте около 7 лет (Boersma et al., 2013). ГА отдельных ритмов ЭЭГ способствовал выявлению возможных индивидуальных специфических реакций мозга на различные варианты лечения (Crobe et al., 2016). В качестве перспективного направления применения “минимальных остовных деревьев” является определение эмоциональных состояний. В недавних работах (Cao et al., 2020; Farashi, 2020) точность их верификации по данным ЭЭГ превышала 80%.

Другим активно развиваемым методическим направлением является графовый анализ сигналов ЭЭГ, основанный на предварительной локализации источников исследуемых биопотенциалов. Было показано, что функциональные сети, вычисляемые по данным конвекситальной ЭЭГ и от рассчитанных источников ее генерации, все же не идентичны (Perazaa et al., 2012). Это может быть обусловлено искажением конвекситальных сигналов нейронного происхождения свойствами проводящих сред, а также их смешением с немозговыми физиологическими сигналами (КГР, ЭКГ, дыхательные волны и др.).

Расчет локализации нейронных источников электрической активности по измерению потенциалов со скальпа называется “обратной задачей ЭЭГ” (Гутман, 1980; Nunez, 1981; Гнездицкий, 2004; Awan et al., 2019). Наиболее корректно решение обратной задачи сводится к тому, чтобы по распределению конвекситальных электрических потенциалов, измеренных одновременно в нескольких точках с известными координатами, установить источники генерации, их мощность, ориентацию и месторасположение в объеме головного мозга. Одной из модификаций данного подхода является анализ распределенных источников, согласно которому признается, что все источники биопотенциалов одновременно активны в той или иной степени. Наиболее популярными моделями распределенных источников, используемыми в настоящее время при анализе ЭЭГ, являются модификации метода взвешенной минимальной нормы (WMN) (Jatoi, Kamel, 2017; Michel, Brunet, 2019).

Данный подход активно разрабатывается и используется в исследованиях, руководимых P.M. Rossini (Vecchio, Miraglia, Rossini, 2017; Vecchio et al., 2017; Hatlestad-Hall et al., 2021). Наиболее поздняя разновидность реализованной на его основе программы – sLORETA (стандартизованная электромагнитная томография мозга низкого разрешения) основана на допущении, что регистрируемая на поверхности головы активность генерируется большими популяциями близко расположенных нейронов (Pascual-Marqui et al., 2002, 2011, 2021). Программа находится в свободном доступе и не требует установки MatLab. Алгоритм позволяет по распределению потенциалов на поверхности головы математически рассчитать локализацию источников электрической активности в объеме головного мозга с последующей визуализацией. Для этого в программе используется трехслойная сферическая модель головы, соотнесенная с оцифрованным атласом Talairah and Tournoux (1998, Brain Imaging centre, Montreal Neurological Institute). В sLORETA пространство ограничено серым веществом и областью гиппокампа, где предположительно сгруппированы основные активные источники.

Активность источников усредняется в пределах выбранных исследователем областей интереса (ROI, regions of interest) или в пределах областей Бродмана. Далее рассчитываются функциональные связи между этими областями (в виде матрицы значений размером N на N, где N – область мозга). Полученные значения коннективности можно использовать для последующей визуализации сети как графа с использованием дополнительных приложений или скриптов.

К числу вариантов представления результатов пространственного анализа ЭЭГ в программе sLORETA относится отображение локализации внутримозговых источников биоэлектрической активности (рис. 5 (а)), а также топографических особенностей функциональной коннективности отдельных корковых зон (выступающих в качестве вершин графа) по числу устанавливаемых связей (рис. 5 (б)).

Описываемый подход был успешно использован для поиска ЭЭГ-маркеров болезни Альцгеймера (Vecchio, Miraglia, Rossini, 2017; Franciotti et al., 2019; Babiloni et al., 2020), для выявления различий между физиологическими и патологическими признаками старения головного мозга (Knyazev et al., 2015; Miraglia et al., 2016), для обнаружения глобальных и локальных нейросетевых нарушений, характерных для пациентов с фокальной эпилепсией (Hatlestad-Hall et al., 2021), определения нарушений коннективности ЭЭГ, специфичных для разных форм угнетения сознания при церебральной патологии (Cacciola et al., 2019).

На базе программы sLORETA доступны разные алгоритмы вычисления коннективности – с их возможной дальнейшей модификацией. В частности, Bosch-Bayard с соавт. был предложен расчет так называемой эффективной (направленной) когерентности (iCoh) с последующим результативным привлечением этого показателя для анализа особенностей сетевой организации ЭЭГ в норме (при закрытых и открытых глазах) и при церебральной дисфункции (дислексия) (Pascual-Marqui et al., 2014; Bosch-Bayard et al., 2020). Данные из sLORETA могут быть экспортированы и использованы в работе с другими специализированными приложениями, включая различные методы моделирования.

Следует отметить, что возможность предварительной локализации источников исследуемых биопотенциалов с последующей оценкой функциональных связей между ними или иными заданными областями интереса реализованы и в других современных программных приложениях: BESA, Brainstorm, OpenMEEG и т.д. Полученные показатели коннективности могут быть использованы для дальнейшего графового анализа. В этом контексте приведенные выше примеры ГА ЭЭГ на базе sLORETA лишь иллюстрируют возможности подобного подхода.

В табл. 2 приводятся наиболее распространенные пакеты программ, используемые для графового анализа данных ЭЭГ (с локализацией и без локализации источников), а также методов нейровизуализации.