Коллоидный журнал, 2020, T. 82, № 3, стр. 363-376

Получение гидрогелей на основе пектина и хитозана

Готовили растворы ХТЗ, пектина и их модифицированных производных в воде, физиологическом растворе и фосфатном буфере (pH 7.4) различной концентрации (моль звеньев/л): пектина – от 2.75 × 10^–3 до 4.4 × 10^–1, ХТЗ – от 5.5 × 10^–3 до 4.4 × 10^–1. При этом максимальная концентрация раствора была ограничена растворимостью полимера. Смешивали растворы ХТЗ и пектина в различных соотношениях при комнатной температуре. За образованием гидрогеля наблюдали визуально (по потере системой текучести). При получении гидрогеля, содержащего ММС, цитостатик вводили в раствор пектина, а затем смешивали растворы полимеров. Гели, содержащие цисплатин, получали смешиванием растворов полимеров в 0.1%-ном растворе цисплатина в физиологическом растворе.

Использование в работе указанных цитостатиков обусловлено следующими причинами. ММС применяется в офтальмологии при лечении глаукомы. Как было показано в работах [18, 19] использование ММС в составе гидрогеля на основе СХТЗ и диальдегида гиалуроновой кислоты способствует значительной стабилизации внутриглазного давления. Кроме того, это дало возможность снизить дозировку препарата до 0.015–0.1 мг. Небольшая дозировка ММС, действующая в течение 1–2 месяцев, позволила ослабить его токсическое действие и в то же время достичь длительного гипотензивного эффекта за счет профилактики рубцовых сращиваний. Замена дорогой гиалуроновой кислоты на пектин должна привести к значительному снижению стоимости конечной лекарственной формы. Препарат цисплатин применяется в онкологии при лечении раковых опухолей брюшной полости. Однако уже в течение 50 мин после его введения в брюшную полость через катетер или шприц он практически полностью выделяется из организма. Поэтому применение цисплатина в составе физически сшитого гидрогеля, проявляющего тиксотропные свойства, т.е. восстанавливающего свою структуру непосредственно в организме после снятия нагрузки, при его введении с помощью шприца должно обеспечить пролонгированное действие препарата и уменьшение его токсичности.

Модификация пектина и хитозана

С целью введения альдегидных групп в макромолекулы пектина проводили его окисление периодатом натрия, в ходе которого часть гидроксильных групп макромолекул превращается в альдегидные. Для осуществления этой реакции к водному раствору пектина концентрации 2.75 × 10^–3 моль/л по каплям добавляли раствор периодата натрия концентрации 0.5 моль/л (до эквимольного их соотношения). Реакцию проводили при постоянном перемешивании в темноте при температуре 25 ± 0.1°C в течение разного времени. Оптимальными характеристиками (степень модификации, способность формировать гель) обладал образец, полученный в течение 24 ч, который и был отобран для дальнейших экспериментов. Для инактивации непрореагировавшего периодата в реакционную смесь добавляли этиленгликоль и выдерживали ее в течение еще 2 ч. Модифицированный полимер очищали диализом: раствор помещали в диализный мешочек из целлофана, который погружали в дистиллированную воду. Проводили замену воды до постоянного нейтрального значения pH. После диализа реакционной смеси модифицированный полимер лиофилизировали [18, 19]. Структуру модифицированных пектинов с помощью данных ИК-спектроскопии подтвердить не удалось, поскольку доказательством наличия альдегидных групп в веществе является обнаружение полосы поглощения при 1725 см^–1, а в случае пектина она перекрывается полосой поглощения при 1735 см^–1, относящейся к сложноэфирным группам, которые присутствуют в нативной структуре пектина.

Степень модификации (СМ, %) пектинов рассчитывали, сравнивая интегральные интенсивности сигналов протонов метильной группы ацетамидного фрагмента и суммы сигналов протонов гидратированной формы альдегида, используя спектры ¹Н ЯМР.

Модификацию ХТЗ с молекулярной массой (ММ), равной 150 × 10³, проводили янтарным ангидридом [18, 19]. Для этого 0.5 г ХТЗ растворяли при перемешивании в 40 мл 5%-ного раствора молочной кислоты. Янтарный ангидрид (1.5 г) растворяли в 160 мл метанола и добавляли к раствору ХТЗ. Реакционную смесь выдерживали при постоянном перемешивании в течение 24 ч при температуре 25 ± 0.1°C. Схема реакции модификации ХТЗ приведена на рис. 1. Модифицированный ХТЗ (СХТЗ) осаждали при pH 8 ацетоном. Осадок отфильтровывали, растворяли в воде, подвергали диализу до постоянного нейтрального значения pH. Очищенный продукт осаждали ацетоном и лиофилизировали до постоянной массы.

Рис. 1.

Модификация хитозана янтарным ангидридом.

Полученный образец растворялся в воде при нейтральном значении pH. Степень модификации ХТЗ оценивали с помощью нингидринного анализа и кислотно-основного титрования.

Определение степени набухания полимерных гидрогелей

Для определения степени набухания (α) гидрогелей их предварительно сушили. С этой целью сначала проводили замену растворителя: гель поочередно выдерживали в средах с последовательным ростом содержания метанола, а затем ацетона и лиофильно сушили.

Предварительно высушенный и взвешенный гидрогель погружали в дистиллированную воду. Фиксировали изменение массы геля во времени и по формуле рассчитывали степень набухания [16]:

Исследование диффузии лекарственного препарата из полимерной матрицы в физиологический раствор

Гидрогель с введенным лекарственным препаратом погружали в физиологический раствор (0.9%-ный раствор NaCl в воде). Методом УФ-спектроскопии регистрировали кинетику изменения оптической плотности в полосе поглощения при λ = 364 нм (для ММС) и по калибровочной кривой рассчитывали изменение концентрации лекарственного соединения в физиологическом растворе во времени.

Количественный анализ диффузии цисплатина из гидрогеля проводили с помощью жидкостного хроматографа Shimadzu LC-20 со спектрофотометрическим диодно-матричным детектором. Использовали колонку с фазой Pursuit XRs C18 (250 мм × 4.6 мм, 5 мкм), а в качестве подвижной фазы – элюент состава ацетонитрил : вода = = 20 : 80 (об. %). Скорость потока составляла 1 мл/мин. Детектирование проводилось при длине волны 215 нм. 50 мкл раствора образца вводили в хроматографическую петлю объемом 20 мкл и записывали хроматограмму.

На первом этапе получали хроматограммы стандартных растворов цисплатина с концентрацией 0.10, 0.25, 0.50 и 1.00 мг/мл. По полученным значениям строили градуировочный график зависимости площади пика на хроматограмме от концентрации цисплатина. Затем анализировали образцы сред после определенного времени контакта с гидрогелем, полученным смешением растворов полимеров в цисплатине.

Оценка комплексообразования в системе полимер/лекарственное вещество/дисперсионная среда

Оценка комплексообразования в системе полимер/лекарственное вещество/вода проводилась методами изомолярных серий (МИС) и мольных отношений (ММО).

При использовании МИС готовили растворы двух компонентов – лекарственного вещества (ЛВ) и полимера (ПМ) – одинаковой молярной концентрации. Полученные растворы смешивали в объемных соотношениях от 1 : 9 до 9 : 1 при постоянном общем объеме раствора (V_ЛВ + V_ПМ = V = = const). При этом суммарное число молей обоих компонентов в объеме смеси всегда оставалось постоянным (С_ЛВ + С_ПМ = С = const). Измеряли оптическую плотность A растворов в диапазоне длин волн от 200 до 400 нм [20, 21]. Для оптической плотности в максимуме поглощения (на длине волны 301 нм) строили зависимость ΔA (отклонения полученных значений A от закона аддитивности) от мольной доли ЛВ в растворе смесей, затем находили зависимость ΔA от [ЛВ]/[ПМ]. Перпендикуляр, опущенный из максимумов построенных кривых на ось абсцисс, пересекает ее в точке, соответствующей составу образующегося комплекса [20, 21].

При использовании ММО готовили растворы ПМ и соответствующего ЛВ. В 10 мерных колб наливали по 2 мл раствора ПМ и от 0.5 до 8 мл ЛВ. Затем объем смеси доводили до 10 мл и измеряли оптическую плотность растворов на длине волны 301 нм. Расчет константы устойчивости проводили согласно методике, описанной в работах [20, 21].

Определение молекулярной массы методом седиментационного равновесия

Значения ММ использованного образца ХТЗ до и после модификации были определены методом седиментационного равновесия с помощью ультрацентрифуги МОМ-3180 (Венгрия) при скорости вращения ротора 20 000 об./мин в двухсекторной кювете. Шлирен-снимки (угол наклона щели 25°) фиксировали на видеокамеру и затем оцифровывали с помощью специальной программы. Расчеты ММ проводили по известной методике [22].

Условия формирования гидрогеля хитозан–пектин

Гидрогели получали путем смешения растворов ХТЗ и пектина различных концентраций и при разном соотношении полимеров. В воде или фосфатном буфере при определенном содержании полимеров формируется ИПЭК.

Формирование ИПЭК подтверждено данными ИК-спектроскопии (рис. 3). В спектре комплекса наблюдаются изменения в области 1550–1800 см^–1, которые обусловлены взаимодействием ионогенных групп макромолекул: аминогрупп ХТЗ и карбоксилатных групп ЦП (рис. 4).

Рис. 3.

ИК-спектры ЦП (а), ХТЗ (б) и лиофилизованных гидрогелей на основе ЦП и ХТЗ с ММ = 30 × 10³ (в, г). Гели получены: (в) из 0.2 мл раствора ХТЗ и 0.8 мл раствора ЦП в фосфатном буфере, (г) из 0.2 мл раствора ХТЗ и 1.2 мл ЦП в 3.33 × 10^–3 моль/л водном растворе цисплатина. Концентрация растворов ХТЗ и ЦП – 4.40 × 10^–1 и 0.55 × 10^–1 моль звеньев/л соответственно.

Рис. 4.

Структура интерполиэлектролитного комплекса хитозан–пектин.

Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что при концентрации ХТЗ менее 5.50 × 10^–2 моль звеньев/л формирования гидрогеля во всем объеме системы не наблюдается. Это, вероятно, связано со слишком малым содержанием функциональных групп, взаимодействие которых ведет к структурированию системы. При увеличении концентрации растворов обоих полиэлектролитов от 5.50 × 10^–2 до 11.00 × 10^–2 моль звеньев/л наблюдается диапазон их соотношений, в котором образуется гидрогель без отделения дисперсионной среды, т.е. во всем объеме системы. Кроме того, гидрогель образуется при небольшом (двух- четырехкратном) избытке раствора пектина.

Таким образом, в зависимости от условий получения (ММ и концентрации полимеров и их соотношения) комплекс может оставаться в растворимой форме, выпадать в виде осадка, образовывать золь или гель (табл. 2).

Замена цитрусового пектина на яблочный (табл. 3) приводит к тому, что формирование гидрогеля имеет место только при использовании раствора хитозана (ММ = 30 × 10³) концентрации 4.40 × 10^–1 моль звеньев/л. Это, видимо, обусловлено небольшой ММ яблочного пектина (26 × 10³) по сравнению с цитрусовым (70 × 10³) либо недостатком свободных карбоксильных групп (в яблочном пектине их 40%, тогда как в цитрусовом 60%). При этом гидрогель образуется во всем объеме системы только при добавлении раствора пектина к раствору ХТЗ, взятому в 8-кратном избытке. При увеличении содержания ХТЗ плотность сетки увеличивается, наблюдается постепенный синерезис дисперсионной среды, что в итоге приводит к выпадению осадка ИПЭК.

При использовании в качестве дисперсионной среды водного раствора цисплатина (диаминадихлорида платины) концентрации 3.33 × 10^–3 моль/л условия формирования гидрогелей были несколько иными (табл. 4).

Аминогруппы цисплатина способны взаимодействовать с карбоксильными группами пектина, образуя комплекс [25] и, таким образом, влиять на условия формирования гидрогеля. Формирование комплекса подтверждают и наши результаты. Согласно данным ИК-спектроскопии (рис. 3) для геля, полученного в водном растворе цисплатина, заметны изменения в области поглощения OH-групп. Полоса γ_OH сдвигается на 20 см^–1 в низкочастотную область, что указывает на участие этих групп в образовании комплекса. Об этом же свидетельствуют изменения в области 800–900 см^–1 (уширение полосы δ_ОН и ее сдвиг в высокочастотную область).

Согласно исследованию методами МИС и ММО (рис. 5, 6), при мольном соотношении цисплатин : ЦП = 0.1 : 0.4 формируется комплекс с константой устойчивости, равной 3.5 × 10³ л/моль (концентрация исходных растворов составляла 1.0 × 10^–3 моль/л).

Рис. 5.

Зависимость отклонения оптической плотности на длине волны 301 нм от аддитивного значения от состава изомолярного раствора (мольной доли цисплатина в смеси ЦП/цисплатин). Условия эксперимента: [пектин] = [цисплатин] = 1 × 10^–3 моль/л, время выдержки системы 1 (1), 24 (2), 72 ч (3).

Рис. 6.

УФ-спектры поглощения смесей ЦП и цисплатина. [ЦП] = [цисплатин] = 1 × 10^–3 моль/л. Соотношение объемов растворов ЦП и цисплатина (мл/мл): 0 – раствор ЦП, 1 – 2/0.5, 2 – 2/1, 3 – 2/2, 4 – 2/3, 5 – 2/4, 6 – 2/5, 7 – 2/6, 8 – 2/8, 9 – раствор цисплатина.

Как следует из данных рис. 5, отклонения оптической плотности от аддитивных значений увеличиваются во времени. Однако спустя трое суток значения оптической плотности уже практически не изменяются. При этом положение минимума на зависимости ΔA от мольной доли цитостатика в растворе также не изменяется, что указывает на формирование комплекса состава 4 : 1, т.е. на каждые четыре звена макромолекулы пектина приходится 1 молекула цисплатина.

Наименьшее время гелеобразования – 0.5 ч наблюдалось в случае гидрогеля, полученного смешением раствора ЦП концентрации 55 × × 10^–3 моль звеньев/л и раствора ХТЗ концентрации 4.40 × 10^–1 моль звеньев/л. Таким образом, показана возможность и установлены условия формирования физически сшитого гидрогеля хитозан–пектин.

Для получения химически сшитого гидрогеля проводили реакции модификации полимеров. ХТЗ с ММ = 150 × 10³ модифицировали янтарным ангидридом (рис. 1). В ходе реакции часть аминогрупп превращается в сукцинатные с карбоксильной группой на конце. СМ (%) ХТЗ оценивали с помощью нингидринного анализа и кислотно-основного титрования.

При проведении реакции в течение 24 ч образец модифицированного ХТЗ становится растворимым в воде. Обнаружено, что модификация ХТЗ янтарным ангидридом сопровождалась небольшим уменьшением его ММ, до 120 × 10³. Вероятно, это связано с частичным разрывом β-гликозидных связей в ходе реакции модификации.

При смешении растворов СХТЗ и ЦП гидрогель получить не удалось, раствор смеси оставался прозрачным. Поэтому пектин модифицировали, окисляя его периодатом натрия. В ходе реакции часть гидроксильных групп макромолекул превращается в альдегидные (рис. 7).

Рис. 7.

Схема реакции модификации пектина периодатом натрия.

Степень модификации ЯП, которая составила около 5%, рассчитывали сравнением интегральных интенсивностей протонов метильной группы ацетамидного фрагмента и суммы сигналов протонов гидратированной формы альдегида, используя спектры ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР (рис. 8, 9).

Рис. 8.

Спектры ¹Н ЯМР пектина (а) и ДЯП-1 (б) в D₂O.

Рис. 9.

Спектры ¹³С ЯМР пектина (а) и ДЯП-1 (б) в D₂O.

При смешении избытка раствора СХТЗ и раствора модифицированного окислением пектина образуется гидрогель (рис. 10). Формирование гидрогеля обусловлено, с одной стороны, образованием ковалентных азометиновых связей –C=N–, а с другой стороны, – взаимодействиями карбоксильных групп пектина и оставшихся после модифицирования аминогрупп СХТЗ.

Рис. 10.

Формирование гидрогеля смешением растворов СХТЗ и окисленного пектина.

Набухание гидрогелей

Высушенный до постоянной массы гидрогель на основе ХТЗ и пектина погружали в воду и растворы хлорида натрия различной концентрации и следили за изменением массы образца в результате сорбции жидкости.

Чем больше концентрация растворов ХТЗ или пектина, использованных для формирования гидрогеля, тем больше степень набухания α лиофилизованного гидрогеля (рис. 11). По-видимому, это связано с увеличением взаимного отталкивания включенных в сетку геля одноименно заряженных групп. Основная масса дисперсионной среды проникает в гель в течение 1 ч. Затем процесс замедляется и за 6 ч кривая набухания практически выходит на плато.

Рис. 11.

Кинетические кривые сорбции воды лиофилизованными гелями. Условия получения гелей из растворов ХТЗ и пектина в фосфатном буфере: 1 – 0.2 мл раствора ХТЗ (4.4 × 10^–1) и 0.8 мл раствора пектина (0.55 × 10^–1), 2 – 0.2 мл такого же раствора ХТЗ и 0.8 мл раствора пектина (2.75 × 10^–1), 3 – 0.2 мл раствора ХТЗ (2.2 × 10^–1) и 0.8 мл раствора пектина (2.75 × 10^–1). Все концентрации в скобках указаны в моль звеньев/л. ММ_ХТЗ = 30 × 10³.

Использование при синтезе гелей хитозана с большей ММ (рис. 11 и 12, кривые 1) в водной среде приводит к некоторому увеличению предельной степени набухания.

Рис. 12.

Зависимость степени набухания от времени для лиофилизированного геля, полученного смешением 1.2 мл раствора пектина (0.55 × 10^–1 моль звеньев/л) и 0.2 мл раствора ХТЗ (4.4 × 10^–1 моль звеньев/л) в 0.1%-ном водном растворе цисплатина, содержащем 0.9 мас. % NaCl. Температура 25°C, набухание в H₂O (1) и в растворах NaCl концентрации 0.5 (2), 0.9 (3) и 1.5% (4). ММ_ХТЗ = 50 × 10³.

Как следует из данных, представленных на рис. 12, степень набухания геля уменьшается с ростом концентрации хлорида натрия в воде, т.е. с ростом ионной силы раствора. Это связано с тем, что равновесное набухание гидрогелей на основе ИПЭК определяется балансом двух сил, одна из которых обусловлена упругостью сетки, а другая – осмотическим давлением за счет противоионов диффузного слоя, окружающих фиксированные заряды функциональных групп. Сначала при набухании имеет место практически односторонняя диффузия молекул растворителя в пространственную сетку геля образованного ИПЭК, т.е. осмос растворителя через поры полупроницаемой мембраны. Оба процесса: выход ионов и диффузия растворителя, – обусловлены стремлением системы к выравниванию концентраций компонентов. Механизм набухания сводится к проникновению молекул растворителя в ближайшие слои полимера и сольватации соответствующих участков полимерных цепей. В результате происходит разворачивание макромолекулярных клубков, что облегчает дальнейшее проникновение молекул растворителя как в гель (и увеличение его массы и объема), так и из геля – процесс “отбухания” геля.

При погружении сухого образца в воду противоионы внутри геля оказывают на него давление, и максимальное увеличение объема геля термодинамически выгодно. В результате, когда окружающей средой является вода, т.е. в отсутствие электролитов, гель начинает стремительно увеличивать свой объем. Добавление солей в воду приводит к увеличению ионной силы раствора и соответственно уменьшению степени набухания гидрогеля. Видно (рис. 12, кривые 2–4), что в данном случае при увеличении концентрации NaCl, т.е. с ростом ионной силы раствора от 0.155 М (0.9% NaCl) до 0.255 М (1.5% NaCl) значение равновесной степени набухания уменьшается.

Кинетические кривые набухания гидрогелей, полученных смешением растворов диальдегида яблочного пектина (ДЯП) и СХТЗ, отличаются от кривых, полученных при формировании гидрогелей на основе соответствующих немодифицированных полимеров (см. рис. 13, 14). Рост степени набухания без выхода кинетических кривых на плато имеет место в течение длительного времени – до 190 ч, т.е. 7 суток (рис. 14). Вероятно, это связано с ростом упругих свойств сетки, сформированной дополнительно химическими связями между макромолекулами ДЯП и СХТЗ. Уменьшение исходной концентрации раствора ДЯП вызывает значительное снижение степени набухания гидрогеля (рис. 14).

Рис. 13.

Кинетические кривые сорбции воды высушенными гелями. [СХТЗ] = 2.2 × 10^–1 моль звеньев/л, [ДЯП] = 0.275 × 10^–1 моль звеньев/л. Мольное соотношение СХТЗ : ДЯП = 8 : 1 (1), 4 : 1 (2); 2 : 1 (3). ММ_СХТЗ = 120 × 10³.

Рис. 14.

Кинетические кривые сорбции воды высушенными гелями. [СХТЗ] = 1.1 × 10^–1, [ДЯП] = 0.55 × 10^–1, мольное соотношение СХТЗ : ДЯП = 8 : 1 (1) и 4 : 1 (5); [СХТЗ] = 1.1 × 10^–1, [ДЯП] = 0.275 × 10^–1, мольное соотношение СХТЗ : ДЯП = 8 : 1 (4); [СХТЗ] = 2.2 × 10^–1, [ДЯП] = 0.275 × 10^–1, мольное соотношение СХТЗ : ДЯП = 32 : 1 (2), ММ_СХТЗ = 30 × × 10³; [CХТЗ] = 1.1 × 10^–1, [ДЯП] = 0.275 × 10^–1, мольное соотношение СХТЗ : ДЯП = 8 : 1 (3), ММ_СХТЗ = = 120 × 10³. Все концентрации указаны в моль звеньев/л.

Таким образом, варьируя соотношение полимеров или исходную их концентрацию растворов, можно изменять степень набухания получаемого гидрогеля в десятки раз.

Выход ММС и цисплатина из полимерной матрицы геля в физиологический раствор

Исследовали диффузию ММС из гидрогеля. Для этого в раствор пектина вводили 0.1 мл раствора ММС, затем добавляли раствор ХТЗ. Сформировавшийся в течение нескольких секунд гидрогель помещали в физиологический раствор (0.9% NaCl в воде) и регистрировали кинетику высвобождения ММС по изменению оптической плотности системы на длине волны 364 нм, соответствующей максимуму поглощения ММС.

Установлено (рис. 15), что в течение первых суток высвобождается примерно 40–45% ММС, остальное его количество выделяется с небольшой скоростью примерно в течение месяца.

Рис. 15.

Кинетика высвобождения митомицина С из гидрогеля, приготовленного смешением 0.2 мл раствора ХТЗ (4.4 × 10^–1 моль звеньев/л) и 0.8 мл раствора пектина (0.55 × 10^–1 моль звеньев/л).

Выход цисплатина из геля оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. На рис. 16 приведена хроматограмма раствора цисплатина концентрацией 0.5 мг/мл. Видно, что имеет место хорошее разрешение пика этого цитостатика (пик 3).

Рис. 16.

Хроматограмма стандартного раствора цисплатина с концентрацией 0.5 мг/мл; пик 3 – цисплатин.

Хроматограмма образца водной среды, отобранного спустя 1 ч после начала диффузии цисплатина из геля, приведена на рис. 17. Время выхода цисплатина на хроматограмме (пик 4) точно совпадает со временем выхода стандартного образца этого цитостатика (2.5 мин).

Рис. 17.

Хроматограмма образца водной среды, отобранного через 60 мин после начала диффузии цисплатина из геля; пик 4 отвечает цитостатику.

Для оценки кинетики выхода цисплатина из геля первоначально получали градуировочную зависимость площади пика на хроматограмме в зависимости от концентрации цитостатика. Затем исследовали образцы водной среды после определенного времени ее контакта с гелем. Полученные данные о кинетике выхода цисплатина в окружающую среду представлены на рис. 18.

Рис. 18.

Зависимость концентрации цисплатина в водной среде от времени при его выходе из гидрогеля, полученного смешением 0.2 мл раствора ХТЗ (4.40 × 10^–1 моль звеньев/л) и 0.8 мл раствора ЦП (0.55 × 10^–1 моль звеньев/л), с раствором цисплатина.

Видно, что основная масса препарата (до 97%) высвобождается из геля в течение 4–5 ч. Остальной же цисплатин далее выделяется в течение месяца.

Таким образом, в результате проведенных исследований доказана возможность и установлены условия получения (значения концентрации растворов, соотношения компонентов, молекулярной массы полимеров) как физического гидрогеля смешением растворов хитозана и пектина, так и химически сшитых гидрогелей смешением растворов сукцината хитозана и диальдегида пектина в водной среде при pH 7.4. Показано, что как химические, так и физические гидрогели способны пролонгировать высвобождение лекарственного препарата-цитостатика и, следовательно, могут быть в перспективе использованы в качестве носителей лекарственных средств (ММС и цисплатина) в офтальмологии, онкологии и других областях медицины.