Кристаллография, 2020, T. 65, № 5, стр. 677-704

1.1. Гиротропные фотонные кристаллы

Благодаря разнообразию функциональных свойств и широкой области применения достаточно актуально исследование слоистых композиционных материалов [11], в том числе гиротропных (оптически активных) ФК. Особый интерес к этому классу материалов обусловлен, с одной стороны, потребностями электротехники и электроники в тонких пленках и сверхрешетках, с другой – новейшими достижениями в нанотехнологиях и фотонике [12, 13], а также значительным прогрессом в теории оптических свойств идеальных и неидеальных слоистых структур.

В [14] рассмотрено численное моделирование оптической активности для одномерных ФК, представляющих собой многослойные системы с чередующимися слоями разного состава и качества. Пример системы из слоев двух типов показан на рис. 2а. При этом предполагается, что какие-то из этих слоев являются “неидеальными”: или содержат дефекты, изменяющие их оптическую активность, или отличаются по толщине от других слоев того же состава, или и то и другое вместе.

В качестве примера в [14] проведен расчет вращения плоскости поляризации света для многослойной системы, состоящей из чередующихся слоев кварца (ρ₁ = 780 град/мм при λ = = 152.3 нм) и модельного жидкого кристалла (ЖК) (ρ₂ = 2000 град/мм). В этой системе рассматривались искажения в виде изменения толщин отдельных слоев или введения в них дефектов, изменяющих величину ρ для какого-либо слоя.

Средняя сумма 〈d〉 толщин слоев кварца и ЖК (рис. 2а) определяется формулой

где a₁, а₂ – толщины “идеальных” слоев кварца и ЖК соответственно, $a_{1}^{'}$, $a_{2}^{'}$ – толщины “неидеальных” слоев, С₁, С₂ – концентрации “неидеальных” слоев кварца и ЖК, случайно распределенных по многослойной системе. На рис. 2б [14] показаны результаты расчета удельного вращения плоскости поляризации света ρ для данной многослойной системы в зависимости от величин С₁ и С₂ при различных толщинах слоев.

В [15] рассмотрен другой случай одномерного гиротропного ФК – неидеальной 1D-сверхрешетки с произвольным числом подрешеток, одна из которых является оптически активной. В качестве гиротропной подрешетки выбран дитионат калия K₂S₂O₆, содержащий дефектные слои модельного молекулярного кристалла с дефектами кристаллического строения – вакансиями. Очевидно, что удельное вращение такой системы является функцией не только концентрации инородных слоев, но и концентрации точечных дефектов (вакансий). Последнее обстоятельство расширяет возможности моделирования композитных материалов.

На рис. 3 показана зависимость приведенного вращения плоскости поляризации света ${\tilde {\rho }}$ для данной многослойной системы от концентрации примесных слоев С и концентрации вакансий в примесных слоях С^V [15]. Величина ${\tilde {\rho }}$ определяется выражением

где ρ – удельное вращение плоскости поляризации света в основном оптически активном слое (в данном случае это K₂S₂O₆), ρ' – удельное вращение в примесном слое, зависящее от состава примесного слоя и концентрации вакансий С^V. Из рис. 3 видно, что, изменяя параметры примесных слоев, можно добиться многократного увеличения вращения плоскости поляризации света для полученной многослойной системы.

2.1. Планарные металлические структуры

Одним из примеров искусственных материалов с необычными оптическими свойствами являются планарные металлические структуры [24]. Они привлекают внимание тем, что могут быть относительно легко созданы с помощью электронно-лучевой литографии и могут эксплуатироваться при комнатной температуре.

В [24] проведено спектроскопическое исследование поляризационных свойств набора хиральных золотых наноструктур с субволновыми особенностями, размещенных на диэлектрической подложке из плавленого кварца и составляющих двумерные решетки. Каждая решетка представляет собой слой золота толщиной 95 нм с напыленными на него хиральными и ахиральными структурами из хрома линейным размером 80 нм и толщиной 23 нм. Все рассматриваемые структуры имеют ось четвертого порядка (рис. 4). Период решеток меньше длины волны падающего света, так что дифракция отсутствует. Обнаружено, что такие решетки обладают гигантским вращением плоскости поляризации света – ∼10⁴ град/мм.

На рис. 4а показана схема эксперимента, в котором каждый образец поворачивается на угол φ от 0° до 180° и проводится измерение угла поворота азимута поляризации прошедшего света ∆ в зависимости от угла φ. На рис. 4б представлен вид рассматриваемых наноструктур: сверху и снизу – соответственно правая и левая хиральные структуры, в центре – ахиральная. На рис. 4в показаны соответствующие зависимости ∆(φ). Видно, что при повороте структуры на 90° и 180° значение ∆ не меняется, так как структуры имеют ось симметрии четвертого порядка. Для ахиральных наноструктур среднее значение угла ∆ (обозначенное на рисунке θ) равно нулю, а для хиральных оно принимает ненулевые значения, равные по модулю и противоположные по знаку для правых и левых наноструктур.

На рис. 5 показаны спектры коэффициентов пропускания, а также усредненных по повороту структуры вокруг своей оси (рис. 4) азимута поляризации θ и эллиптичности η прошедшего света для ахиральных и хиральных наноструктур. Видно, что значения θ и η для правых и левых наноструктур приблизительно противоположны, а для ахиральных близки к нулю. Также из рис. 5 видно, что спектры пропускания для правой и левой наноструктур мало различаются.

2.2. Массивы хиральных наноструктур в серебряной пленке

Большой интерес вызывает разработка наноструктурированных сред с искусственной хиральностью – хиральных метаматериалов, представляющих собой регулярные массивы субволновых элементов, не обладающих зеркальной симметрией. Среди них можно выделить метаматериалы, представляющие собой металлические пленки с хиральными отверстиями, для которых КД и оптическая активность достигают экстремальных значений [25–28]. Такие наноструктуры характеризуются в видимом диапазоне длин волн сложными спектрами КД и оптического вращения, которые качественно меняются при варьировании толщины металла или формы отверстий.

В [28] изучены оптические свойства хиральных фотонных наноструктур с симметрией С₃, С₄ и С₆ и периодом 360 нм в серебряной пленке толщиной 260 нм на подложке из стекла. Эти наноструктуры созданы с использованием технологии фокусированного ионного пучка [28]. На рис. 6 представлены изображения полученных хиральных отверстий разной симметрии в серебряной пленке.

Оптическое вращение (ОВ) и КД могут быть представлены как функции амплитуд пропускания (T_R) и (T_L) света с правой и левой круговой поляризацией:

На рис. 7 показаны измеренные на эллипсометре величины ОВ и КД для рассматриваемых хиральных наноструктур [28] в видимом диапазоне спектра. Видно, что в наноструктуре с симметрией С₄ наблюдаются самые большие значения ОВ и КД.

Подобные метаматериалы с большими значениями параметров оптической активности и КД необходимы для множества потенциальных применений, от оптических круговых поляризаторов [29] до сенсоров химической хиральности [30] и биосенсоров [31].

2.3. Метаматериалы на основе спиралей

Помимо метаматериалов, проявляющих сильную оптическую активность в видимом спектральном диапазоне, представляют интерес метаматериалы, оптически активные в ИК-области спектра.

В [32] исследованы метаматериалы, которые представляют собой квадратную решетку из спиралей, закрепленных на подложке сеткой из резиста так, что спирали прилегают к подложке и сетке в центре, а остальная часть спирали находится в воздухе (рис. 8а). Геометрические параметры реализованной структуры следующие: угол подъема спирали – 52°–53°, диаметр спирали – 11 мкм, период структуры – 84 мкм. Используемый угол подъема спирали является оптимальным для получения образцов с максимально выраженными гиротропными свойствами, как показано в [33]. Были изготовлены образцы разных размеров (максимальный – 2 × 3 см²) на подложке из нелегированного GaAs (толщина подложки 400 мкм). На рис. 8б, 8в приведены результаты экспериментальных исследований и численного моделирования свойств рассматриваемого метаматериала. Из-за большого периода такая структура обладает максимальными значениями оптического вращения и циркулярного дихроизма в длинноволновой ИК-области спектра.

Подобные структуры могут применяться при создании слабо отражающих поглощающих экранов на основе спирально-структурированных метаматериалов, при создании частотных и поляризационно-селективных фильтров и преобразователей поляризации в СВЧ и дальнем ИК-диапазонах [32].

3.1. Холестерические жидкие кристаллы

Холестерические ЖК характеризуются тем, что каждый последующий слой молекул повернут относительно предыдущего, и молекулы образуют винтовые структуры с шагом P₀, который зависит от температуры, давления, концентрации молекул в растворе. Точечная группа симметрии ХЖК – D_∞ (∞/2).

Холестерические ЖК, являющиеся особым классом одномерных ФК, обладают уникальными свойствами: широкой областью прозрачности, сильной нелинейностью и высокой чувствительностью к внешним полям (низкочастотному электрическому, магнитному), а также световому, либо тепловому воздействию [34, 39]. Изменяя температуру, давление, прикладывая электромагнитные поля и механические напряжения, можно существенным образом изменить шаг холестерической спирали и положение запрещенной зоны. Важной особенностью ХЖК является то, что они обладают селективным по отношению к поляризации дифракционным отражением. Холестерические ЖК имеют фотонную запрещенную зону для света, распространяющегося вдоль оси спирали, с круговой поляризацией, совпадающей с закруткой холестерической спирали. При отражении от ХЖК света с такой поляризацией не происходит изменения знака поляризации световой волны.

Оптические свойства ХЖК обусловлены их спиральной структурой, которая создает периодическую модуляцию показателей преломления [37, 39]. Характерной особенностью ХЖК является исключительно сильное вращение плоскости поляризации линейно поляризованного света (до 100 полных оборотов на 1 мм). Знак вращения меняется на противоположный на определенной длине волны падающего света (рис. 9). В обычных гиротропных средах спектральные области вращения света с различным знаком хиральности разделяются полосами поглощения, а в спектрах ХЖК имеется только одна полоса селективного отражения света с определенной круговой поляризацией. Свет с противоположной круговой поляризацией проходит сквозь слой без изменения. Именно полоса селективного отражения разделяет области правого и левого вращения плоскости поляризации света (рис. 9), в максимуме этой полосы оптическое вращение равно нулю [37, 39].

Вблизи полосы селективного отражения волна с круговой поляризацией одного знака испытывает сильное дифракционное отражение, а волна с поляризацией другого знака слабо взаимодействует с кристаллом. Из-за дифракционной природы вращение плоскости поляризации света в ХЖК в области селективного отражения оказывается несравненно больше “собственного вращения”, обусловленного оптической активностью молекул. Отметим, что при падении на кристалл света линейной поляризации прошедший свет имеет эллиптическую поляризацию, которая зависит от толщины образца. В связи с этим под вращением плоскости поляризации света следует понимать поворот большой оси эллипса поляризации [37].

Еще одно необычное свойство, отличающее ХЖК от обычных гиротропных сред: величина оптического вращения нелинейным образом зависит от толщины образца.

3.2. Круговой дихроизм в холестерических жидких кристаллах

При добавлении оптически активных добавок в оптически неактивный нематический ЖК он становится оптически активным и в нем появляется холестерическая спираль [41, 42]. Хиральный нематический ЖК с шагом спирали меньше 1 мкм считается ХЖК.

Необычным свойством ХЖК является круговой дихроизм на полосах поглощения, также обусловленный спиральной структурой ХЖК и напрямую связанный с вращением плоскости поляризации линейно поляризованного света. В [42] исследован круговой дихроизм в ХЖК, состоящих из нематических ЖК с правовращающими и левовращающими добавками. Кроме того, в эти ХЖК добавлялись дихроичные красители, имеющие собственные полосы поглощения.

На рис. 10а приведены спектры пропускания циркулярно поляризованного света и спектры КД правовращающего ХЖК с длиной волны середины брэгговской полосы λ_B = 478 нм с растворенным в нем дихроичным красителем. Основная полоса поглощения красителя с λ_max = 650 нм расположена в длинноволновой области (правее) по отношению к полосе селективного отражения ХЖК. Другая полоса поглощения красителя на длине волны λ = 363 нм находится левее полосы селективного отражения ХЖК. На рис. 10б приведены аналогичные спектры для левовращающего ХЖК (полоса селективного отражения с центром при λ_B = 580 нм) с растворенным в нем дихроичным красителем с полосой поглощения при λ_max = 460 нм. Из рис. 10 видно, что наибольшие значения циркулярного дихроизма наблюдаются в полосе селективного отражения ХЖК, причем для правовращающего ХЖК круговой дихроизм положительный, для левовращающего – отрицательный. Круговой дихроизм в полосах поглощения красителя может быть и положительным, и отрицательным в зависимости от типа красителя и расположения его полосы поглощения относительно полосы селективного отражения ХЖК.

3.3. Холестерические жидкие кристаллы с дефектным слоем

Введение дефектов разных типов в структуру идеального ХЖК приводит к возникновению в запрещенной зоне узких полос пропускания, соответствующих локализованным дефектным модам. Эти моды подобно дефектным модам в скалярных периодических слоистых средах могут использоваться при создании узкополосных и перестраиваемых фильтров [43], оптических диодов [44], усилителей вращения плоскости поляризации [45], поляризационных азимутальных стабилизаторов [46] и других устройств. Активно исследуется низкопороговая лазерная генерация в ХЖК [47]. Существуют две возможности такой генерации – на краю запрещенной зоны [48] и на дефектной моде [49].

В [50, 51] исследованы спектральные свойства ХЖК с комбинированным дефектом из слоя нанокомпозита и твист-дефекта (рис. 11). Нанокомпозит состоит из металлических наношаров, находящихся в прозрачной матрице, и характеризуется эффективной резонансной диэлектрической проницаемостью.

На рис. 12а приведен спектр пропускания при нормальном падении света на ХЖК с дефектом структуры в виде диэлектрической пластинки без твист-дефекта. В фотонной запрещенной зоне ХЖК возникают пики, соответствующие дефектным модам ХЖК, которые индуцируются для обеих круговых поляризаций нормально падающего света. На рис. 12б приведен пример спектра пропускания ХЖК с дефектным слоем из нанокомпозита – диэлектрика с металлическими включениями сферической формы. При этом резонансная частота нанокомпозита близка к частоте дефектной моды [50, 51]. На рис. 12в представлен спектр пропускания ХЖК при наличии дефектного слоя нанокомпозита и твист-дефекта – смещения спирали ХЖК (рис. 11).

4.1. Расчет оптической активности из структурных данных для кристаллов семейства лангасита и парателлурита

Возможность расчета параметров оптической активности кристалла представляет большой интерес. Предлагались различные методы, с помощью которых можно определить тензор гирации [54, 57–61].

Отдельным вопросом является определение параметров оптической активности из структурных данных. В настоящее время значительная часть работ на эту тему основана на развитии метода Рамачандрана [62]. В [63] проведен расчет вращения плоскости поляризации света из структурных данных для нескольких одноосных кристаллов в направлении оптической оси. Показано, что для кристаллов с известной атомной структурой и известной абсолютной конфигурацией можно определить параметры оптической активности [64]. Для расчетов методом, описанным в [64], предложена программа WinOptAct [65]. Для использования этой программы необходимы данные о поляризуемости ионов [66] и атомной структуре кристалла, определяемой с помощью рентгеновской дифракции. Кроме того, необходимо отнести исследуемый кристаллический образец к одной из двух энантиоморфных модификаций, т.е. определить его абсолютную конфигурацию [67–69].

Особый интерес расчет оптической активности из структурных данных представляет тогда, когда имеется большая группа кристаллов с одинаковой структурой. К таким кристаллам относятся кристаллы семейства лангасита.

Родоначальником семейства кристаллов, впоследствии названного семейством лангасита (La₃Ga₅SiO₁₄), является кальциевый галлогерманат Сa₃Ga₂Ge₄O₁₄, впервые выращенный Миллем и Буташиным в 1979 г. [70]. Кристаллы данного семейства кристаллизуются в пр. гр. Р32₁, Z = 1. Неослабевающий интерес к кристаллам семейства лангасита вызван присущим им уникальным набором физических свойств: лазерных и люминесцентных, оптических, упругих и пьезоэлектрических [71]. Структура кристаллов семейства лангасита на примере La₃Ga₅SiO₁₄ показана на рис. 13 [72].

В [73] по программе WinOptAct проведен расчет величин вращения плоскости поляризации света ρ для некоторых кристаллов семейства лангасита.

Величину ρ можно записать через компоненты тензора гирации [74–76]:

где ρ_z и ρ_x – величины, равные вращению плоскости поляризации света при распространении в направлении оптической оси и перпендикулярном ей (при отсутствии двупреломления). Здесь θ – угол между оптической осью и направлением распространения света в кристалле, g_ij – компоненты тензора гирации, $\bar {n}$ – средний показатель преломления, λ – длина волны.

Величина оптической активности в направлении, перпендикулярном оптической оси, измерялась только для лангасита La₃Ga₅SiO₁₄ [77] и Sr₃Ga₂Ge₄O₁₄ [78]. В обоих случаях компоненты g₃₃ и g₁₁ и, следовательно, величины ρ_z и ρ_x имеют разные знаки. На рис. 14а приведены дисперсии величин ρ_z и ρ_x и соответствующий вид гирационной поверхности [74] для правого кристалла La₃Ga₅SiO₁₄.

Вследствие одинаковой симметрии и сходной структуры кристаллов семейства лангасита можно предположить, что и для других кристаллов этого семейства величины ρ_z и ρ_x имеют разные знаки. В [73] приведен результат расчета ρ_z и ρ_x для 13 правых кристаллов семейства лангасита. В случаях, когда есть экспериментальные значения этих величин [77–79], получено хорошее согласие расчета с экспериментом. Для всех кристаллов полученные значения ρ_z и ρ_x оказались разных знаков – ρ_z – отрицательны, ρ_x – положительны.

Структурной основой оптической активности кристаллов могут быть спиралеобразные цепочки атомов [63], вдоль которых передается взаимодействие, вызванное падающей световой волной. Спирали образуются за счет теплового движения атомов и статического разупорядочения атомных позиций. В результате атомы “размазываются” вдоль линии спирали. Из-за этого в течение определенного промежутка времени часть атомов находится на достаточно близком расстоянии от соседних атомов следующей сферы для того, чтобы между ними стало возможным взаимодействие, в данном случае – электрическое. В [80, 81] описаны спиральные образования электронной плотности в кристаллах семейства лангасита, имитирующие тройную винтовую ось симметрии и являющиеся структурной основой для возникновения оптической активности.

В [73] выдвинуто предположение, что именно области электронной плотности в виде спиралей являются структурной основой анизотропии оптической активности в кристаллах семейства лангасита. Для наглядного изображения спиралей электронной плотности в направлениях параллельно и перпендикулярно оптической оси проведен анализ межатомного потенциала.

Вдоль оптической оси в структуре лангасита формируются конфигурации из электронной плотности чередующихся катионов в позиции 3f и анионов O3 в общей позиции 6g, образующие правую трехзаходную псевдоспираль (рис. 14б). В перпендикулярном к оптической оси направлении наблюдаются конфигурации из атомов кислорода, образующие три левые двухзаходные спирали. Разный знак спиралей в направлениях параллельно и перпендикулярно оптической оси согласуется с результатами расчетов по WinOptAct, согласно которым значения ρ_z и ρ_x имеют разные знаки.

В качестве других примеров кристаллов с разными знаками ρ_z и ρ_x можно привести кристалл SiO₂ [82], также относящийся к классу симметрии 32 (пр. гр. Р3₁2₁ и Р3₂2₁ для правой и левой модификаций соответственно), и кристалл (H₃NCH₂CH₂NH₃) SeO₄ [83] класса симметрии 422 (пр. гр. P4₁2₁2 и P4₃2₁2).

В [84] изучена связь структуры и оптической активности для кристалла α-TeO₂ (класс симметрии 422, пр. гр. P4₁2₁2 и P4₃2₁2 для правого и левого кристаллов соответственно). Значения ρ_z для кристалла α-TeO₂ известны [57, 85], а величины ρ_x – нет. С помощью расчета по программе WinOptAct выявлено, что для этого кристалла величины ρ_z и ρ_x одного знака. На рис. 14в показаны дисперсионные зависимости ρ_z и ρ_x и соответствующая поверхность гирации. Выделены области электронной плотности атомов в форме спиралей, оси которых ориентированы в направлениях параллельно и перпендикулярно оптической оси, являющиеся структурной основой оптической активности кристалла. Все спирали в правом кристалле α-TeO₂ оказались правыми (рис. 14г), что согласуется с одинаковыми знаками ρ_z и ρ_x.

4.2. Оптическая активность кристалла с изотропной точкой

Особым случаем проявления оптической активности в кристаллах является ситуация, когда кристалл имеет изотропную точку по двупреломлению. В изотропной точке оптическая анизотропия кристалла связана только с его тензором гирации. Особенности распространения электромагнитных волн в таких кристаллах теоретически описаны в [86].

В [83] приведены результаты измерения показателей преломления и компонент тензора гирации кристалла (H₃NCH₂CH₂NH₃)SeO₄, пр. гр. P4₁2₁2 или P4₃2₁2 для правого и левого кристаллов соответственно. В этом кристалле показатели преломления n_o, n_e очень близки, а при длине волны λ = = 364 нм (что соответствует энергии 3.408 эВ) он имеет изотропную точку n_o = n_e (рис. 15а, 15б). При этом компоненты тензора гирации (рис. 15в) при данной длине волны различны и имеют разные знаки: α₁₁ = 5.875 × 10^–5, α₃₃ = –8.705 × 10^–5 для левого кристалла.

4.3. Оптическая активность неэнантиоморфных кристаллов классов $\bar {4}$ и $\bar {4}2m$

В кристаллах классов $\bar {4}$ и $\bar {4}2m$ вращение плоскости поляризации в направлении оптической оси отсутствует, оно наблюдается только в направлениях, отличных от оптической оси. Наиболее ярко оптическая активность в этих кристаллах проявляется при наличии изотропной точки. В качестве примера можно привести кристаллы AgGaS₂ (класс $\bar {4}2m$) и CdGa₂S₄ (класс $\bar {4}$) [87, 88]. Вне изотропной точки оптическая активность проявляется в изменении поляризации отраженного и прошедшего света. В [89, 90] был предложен метод определения компонент тензора гирации, который можно применять для кристаллов без изотропной точки. Теоретически проявление оптической активности в кристаллах классов $\bar {4}2m$ и $\bar {4}$ подробно описано в [91–93].

Элементы симметрии кристалла класса $\bar {4}2m$, а также сечение поверхности гирации плоскостью, перпендикулярной оси $\bar {4}$, показаны на рис. 16а [74]. Для кристалла класса $\bar {4}$ поверхность гирации имеет такой же вид, как для кристалла класса $\bar {4}2m$, но оси симметрии поверхности гирации не совпадают с кристаллографическими направлениями [100] и [010] (рис. 16б) [74].

Из рис. 16 видно, что заметным отличием кристаллов классов симметрии $\bar {4}2m$ и $\bar {4}$ от одноосных кристаллов примитивных (3, 4, 6) и аксиальных (32, 422, 622) классов является сильная зависимость параметров оптической активности от направления в плоскости, перпендикулярной оптической оси. Например, в изотропной точке получим разные значения вращения плоскости поляризации света для направлений [100] и [010]. При этом для кристаллов аксиальных классов все направления в плоскости, перпендикулярной оптической оси, эквивалентны. Для кристаллов примитивных классов возможно различие поляризации отраженного и прошедшего света в разных направлениях, перпендикулярных оптической оси, из-за наличия антисимметричной части тензора гирации. Однако это различие очень мало и проявляется только при наклонном падении света на кристалл.

В качестве иллюстрации на рис. 17 приведем зависимости азимута поляризации прошедшего света χ_t от угла падения для трех пластинок кристалла класса $\bar {4}2m$, вырезанных параллельно оптической оси, но по-разному относительно других элементов симметрии. Свет падает в плоскости, перпендикулярной оптической оси. Положительные и отрицательные углы падения означают падение света с разных сторон относительно оси φ = 0. Видно, что в общем случае χ_t(–φ) ≠ χ_t(φ). Для кристалла класса $\bar {4}$ при определенных ориентациях пластинки относительно направлений [100] и [010] можно получить все три варианта рис. 17, а в общем случае χ_t(–φ) ≠ χ_t(φ) (рис. 17в).

4.4. Оптические фильтры на гиротропных кристаллах

Сочетание изотропной точки с оптической активностью кристаллов не только само по себе интересно, но и представляет практическую ценность. Кристаллы AgGaS₂ (класс $\bar {4}2m$) и CdGa₂S₄ (класс $\bar {4}$), имеющие изотропную точку, являются перспективными материалами для нелинейной оптики. В частности, кристалл AgGaS₂ широко используется для генерации второй гармоники, суммарных и разностных частот, параметрического преобразования частоты и др. [94–98].

Приведем пример использования таких кристаллов для создания узкополосных светофильтров нового типа, пропускающих излучение в узкой спектральной области в окрестности изотропной точки [99].

Рассмотрим пластинку из кристалла, имеющего изотропную точку, вырезанную параллельно оптической оси, между параллельными или скрещенными поляризатором и анализатором. Интенсивность прошедшего света имеет вид

где α – угол между оптической осью и главной осью поляризатора, ${\Delta } = \frac{{2{\pi }d}}{{\lambda }}({{n}_{2}} - {{n}_{1}})$. Будем считать, что α = 45° и ${{\sin }^{2}}2{\alpha }\,{\text{ = }}\,{\text{1}}$. Если кристалл оптически не активный, в изотропной точке получим n₂ – n₁ = n_e – n_o = 0. В оптически активном кристалле в изотропной точке имеет место вращение плоскости поляризации света: ${\Delta /}2 = {\rho }d$. Если толщина кристалла d удовлетворяет условию ${{{\rho }}_{0}}d = \frac{{\pi }}{2} + {\pi }m$, где ρ₀ – удельное вращение плоскости поляризации света в изотропной точке, m – целое число, величина пропускания будет иметь максимум при скрещенных поляризаторе и анализаторе и минимум – при параллельных.

На этом механизме основан принцип работы оптических фильтров. На рис. 18 схематически показаны спектры пропускания для фильтров на основе кристалла AgGaS₂ (класс $\bar {4}2m$) при разных толщинах пластинки [99]. При увеличении толщины максимум пропускания становится уже.

Отметим, что возможно создание целого ряда оптических фильтров на основе гиротропных кристаллов, принципы работы которых подробно описаны в [99].

4.5. Оптическая активность кристаллов в рентгеновской области спектра

Появление современных источников синхротронного излучения, которое является не только весьма интенсивным, но и поляризованным, дало возможность исследования в рентгеновском диапазоне частот практически всех эффектов, характерных для оптики анизотропных и хиральных сред. В частности, стало возможным наблюдение явлений рентгеновской оптической активности, таких как рентгеновский естественный КД, рентгеновский линейный невзаимный дихроизм [100, 101].

В отличие от оптического диапазона оптическая активность в рентгеновском диапазоне наблюдается вблизи резонансных электронных переходов между внутренней оболочкой атома и возбужденным состоянием внешней электронной оболочки, расщепленным из-за взаимодействия с кристаллическим полем и других межатомных взаимодействий. Как и в оптике, внешние состояния могут быть локализованы или делокализованы. Локализованные состояния дают основной вклад в резонансный рентгеновский спектр поглощения в предкраевой области, в то время как делокализованные состояния – в области энергий выше края поглощения [100].

Оптическая активность среды вблизи краев поглощения рентгеновского излучения связана с анизотропией рассеяния и поглощения, а также с проявлением пространственной дисперсии в этой области частот.

4.5.1. Рентгеновский естественный круговой дихроизм в кристаллах CsCuCl₃ и CuB₂O₄

Впервые явление рентгеновского естественного КД наблюдали экспериментально в 1997 г. вблизи L-краев поглощения атома йода в монокристалле α-LiIO₃ [102].

Для измерения спектров рентгеновского естественного КД берут разность двух спектров поглощения рентгеновского излучения, измеренных при правой и левой круговых поляризаций падающего излучения.

В качестве примера рассмотрим оптическую активность кристалла CsCuCl₃, в том числе в рентгеновской области спектра.

Кристалл CsCuCl₃ при комнатной температуре имеет две энантиоморфные модификации: P6₁22 и P6₅22 [57, 103]. При температуре T = 423 K в CsCuCl₃ имеет место фазовый переход первого рода, для высокотемпературной фазы пр. гр. P6₃/mmc [104]. Фрагмент структуры этого кристалла приведен на рис. 19. Каждый ион Cu²⁺ окружен тетрагонально искаженным октаэдром из шести атомов хлора. Два соседних октаэдра имеют общую грань, содержащую три атома хлора, так что структура в целом состоит из спиральных цепочек, ориентированных вдоль оптической оси кристалла. Атомы цезия лежат в тех же плоскостях, что и атомы хлора. Эти плоскости перпендикулярны оптической оси кристалла.

Прежде чем рассматривать оптическую активность кристалла CsCuCl₃ в рентгеновском диапазоне, кратко опишем проявление оптической активности этого кристалла в видимой и ИК-областях спектра.

На рис. 20 приведен спектр поглощения кристалла CsCuCl₃, а также дисперсия удельного оптического вращения при температурах Т = 300 и 80 K [57, 105]. При длине волны λ = 632.8 нм оптическое вращение равно ρ = 81.51 град/мм [106]. Оптическое вращение имеет разные знаки при разных длинах волн. Это связано с наличием полосы поглощения, что хорошо видно на рис. 20.

При исследованиях оптической активности в кристаллах CsCuCl₃ большое внимание было уделено тому, какие возбуждения, локализованные или делокализованные, дают основной вклад в оптическую активность. Локализованные состояния обусловлены диссимметрией ближайшего кристаллографического окружения ионов меди, т.е. искажениями октаэдров атомов хлора. Делокализованные электронные состояния могут возникать благодаря тому, что октаэдры образуют спиральную структуру [106].

В [106] впервые обнаружен и детально исследован рентгеновский естественный КД кристалла CsCuCl₃ вблизи K-края поглощения меди (∼9000 эВ). Измерения КД проводили на синхротроне в Гренобле в Европейском центре синхротронного излучения (ESRF). Также в [106] проведено численное моделирование спектров поглощения и рентгеновского КД кристалла CsCuCl₃. Спектры поглощения и рентгеновского КД для кристалла CsCuCl₃ приведены на рис. 21а. Сопоставление расчетов с экспериментальными результатами показало, что знак сигнала дихроизма характеризует исследованный кристалл как правый изомер с симметрией P6₁22. В случае симметрии P6₅22 знак сигнала дихроизма должен быть обратным наблюдаемому для симметрии P6₁22.

В качестве примера кристалла другой симметрии приведем кристалл метабората меди CuB₂O₄ (класс $\bar {4}2m$). В [107] описано исследование локальной электронной структуры ионов меди в кристалле CuB₂O₄ с использованием поляризационно-зависимой спектроскопии поглощения рентгеновского излучения на синхротроне ESRF. Точечная симметрия кристалла CuB₂O₄ ($\bar {4}2m$) допускает существование КД при направлении волнового вектора излучения, перпендикулярном оси симметрии четвертого порядка (оптической оси). На рис. 21б приведены результаты измерений коэффициента поглощения и величины КД кристалла CuB₂O₄ в направлении, перпендикулярном оптической оси. Сигнал КД обнаружен в области энергий порядка 40 эВ вблизи K-края поглощения меди.

4.5.2. Рентгеновский естественный круговой дихроизм в кристалле La₃Ga₅SiO₁₄

В [108] приведены измеренные спектры поглощения рентгеновского излучения и рентгеновского КД для кристалла лангасита La₃Ga₅SiO₁₄ при комнатной температуре при энергиях падающего излучения вблизи K-края поглощения Ga (10 637 эВ) и L_2,3-краев La (5891 и 5483 эВ). Измерения проводились в направлениях параллельно и перпендикулярно оптической оси. На рис. 22а, 22б приведены спектры поглощения и КД при распространении излучения параллельно оптической оси вблизи K-края Ga (а) и L₂-края La (б).

Сигнал КД на K-крае Ga оказался в 5 раз сильнее, чем на L-краях La. Во всех случаях обнаружено, что сигналы КД при волновом векторе падающего излучения, ориентированном вдоль оси с, в 2 раза больше, чем при ориентации волнового вектора перпендикулярно оси с, и противоположны по знаку.

Также в [108] вычислены вклады в спектры поглощения и КД от атомов Ga, находящихся в различных кристаллографически неэквивалентных позициях. На рис. 22в показаны вклады разных атомов Ga в спектр КД в расчете на один атом при распространении излучения вдоль оптической оси. Видно, что наибольший вклад в сигнал КД дают атомы Ga в позиции 1а.

Измерение сигнала КД на различных краях поглощения атомов в кристалле лангасита необходимо для получения дополнительной информации об электронных состояниях ионов в этом веществе, которую в дальнейшем можно использовать для изучения его оптических свойств.

5.1. Оптическая активность органических молекул

Все органические вещества, оптически активные в любом агрегатном состоянии, состоят из хиральных молекул. Хиральность молекул была открыта Л. Пастером в 1848 г. при исследовании физических свойств винной кислоты [109]. Молекула является хиральной, если ее зеркальное отображение никакими вращениями и перемещениями не может быть наложено на оригинал.

Поскольку хиральность является отражением геометрии молекулы, ее можно определить путем отнесения молекулы к той или иной группе симметрии. Очевидно, не являются хиральными молекулы с центром инверсии или плоскостью симметрии, поскольку эти молекулы состоят из двух одинаковых частей, которые при отражении превращаются друг в друга, и отражение является эквивалентным исходной молекуле. Геометрическим критерием хиральности является тот факт, что у хиральной молекулы не должно быть плоскости симметрии, центра инверсии, а также зеркально-поворотных осей [110, 111]. Виды хиральности предоставлены на рис. 23.

Как правило, оптически активные молекулы содержат хиральные центры, самым распространенным из которых является асимметричный атом углерода – атом углерода, связанный с четырьмя разными группами. Кроме того, асимметричными могут быть и другие атомы, например кремния, азота, серы, фосфора, селена, олова. В качестве оптически активной молекулы с одним асимметричным атомом углерода можно привести глицериновый альдегид (рис. 24). Две формы молекулы, являющиеся зеркальными отражениями друг друга, называются энантиомерами. На рисунке снизу изображены проекции Фишера, которые часто используют для определения конфигураций молекул. Для построения проекции Фишера молекулярную модель располагают так, чтобы связи, направленные к наблюдателю, образовывали на проекции горизонтальную линию. Тогда две другие связи будут удалены от наблюдателя и образуют вертикальную линию. Для отнесения органической молекулы к L- или D-ряду ее структуру сравнивают со структурой глицеринового альдегида, от которого берет начало эта классификация (рис. 24). Для этого проекцию Фишера молекулы нужно повернуть так, чтобы ее функциональная группа (OH или NH₂) находилась на горизонтали. Если она слева от центра, то это L-энантиомер, если справа – D-энантиомер. Принадлежность молекулы к L- или D-ряду не связана напрямую со знаком вращения плоскости поляризации света; для обозначения правовращающих и левовращающих веществ дополнительно пишут “+” или “–” (рис. 24). Тем не менее такая классификация годится не для всех органических молекул; существует более общая классификация, по которой молекулы относят к R- или S-ряду (от лат. recrus – правый и sinister – левый) [110, 111].

Классическим примером молекулы с двумя асимметричными центрами является хлоряблочная кислота (рис. 25). Нетрудно видеть, что данное соединение имеет четыре оптических изомера, являющихся попарно зеркальными антиподами. Пары молекул эритро-форм и трео-форм являются энантиомерами, а любая из эритро-форм с любой из трео-форм являются диастереомерами – они пространственно несовместимы, но не являются зеркальными отображениями друг друга.

Энантиомеры не различаются по физическим и химическим свойствам в нехиральной среде, но имеют одинаковое по модулю и противоположное по знаку оптическое вращение. В отличие от энантиомеров диастереомеры имеют разное оптическое вращение и разные физические и химические свойства: температуры плавления, кипения, показатели преломления, растворимость и др., их можно разделить обычными химическими методами.

Известно, что правовращающие и левовращающие энантиомеры обладают разными химическими и физическими свойствами в хиральной среде. Это свойство используется химиками в асимметрическом синтезе и катализе. Смесь равных количеств энантиомеров, хотя и состоит из хиральных молекул, оптически неактивна, так как одинаковое по величине и противоположное по знаку вращение взаимно компенсируется. Такие смеси называют рацематами. В газообразном состоянии, жидкой фазе и в растворах свойства рацематов обычно совпадают со свойствами чистых энантиомеров, однако в твердом состоянии такие свойства, как температура плавления, теплота плавления, растворимость, обычно различаются. Например, рацемическая винная кислота плавится при 204–206°С, а чистые энантиомеры – при 170°С. Растворимость рацемической винной кислоты в воде в 6.7 раза ниже, чем растворимость чистых энантиомеров [112].

5.2. Оптическая активность аминокислот

Аминокислоты – природные вещества, присутствующие во всех живых организмах. Разгадка их строения находится в названии. Слово “амино” говорит о наличии аминогруппы – NH₂, а “кислоты” – о присутствии в составе кислотной карбоксильной группы – СООН. Всего известно около 200 природных аминокислот, из них только 20 входят в состав белков. Аминокислоты делятся на α-, β-, γ-, δ- и ω-аминокислоты, обладающие разными формулами и химическими свойствами. Наиболее важны α-аминокислоты, из которых строится большинство белков. α-Аминокислоты имеют формулу H₂N–CH(R)–COOH и все, кроме глицина, у которого R тоже представляет собой атом водорода, имеют асимметрический атом углерода и оптически активны [110].

У всех аминокислот, входящих в состав белков, за исключением глицина, имеется как минимум один атом углерода, к которому присоединены четыре разные группы, таким образом, имеются две формы аминокислоты: L и D (рис. 26). Эти изомеры отличаются друг от друга направлением вращения плоскости поляризованного света. В табл. 1 приведено удельное вращение плоскости поляризованного света для α-аминокислот, входящих в состав белков. Значение pH раствора влияет на оптическую активность, поэтому величины оптического вращения в водном растворе и в растворе соляной кислоты разные.

Изучение аминокислот составляет одну из важных основ для последующего исследования белковых веществ. При этом применяют самые разнообразные методы. Например, калориметрические измерения позволили установить, что теплоты растворения в воде для рацемических аминокислот больше, чем для оптически активных [113]. Широко применяются при изучении оптически активных аминокислот хирально-оптические методы. Например, очень информативен метод поляриметрии. При этом проводится измерение спектров поглощения, дисперсии оптического вращения и КД для исследуемого вещества. По положению максимумов и минимумов полученных кривых (рис. 27) определяются характеристики исследуемой молекулы.

Например, при изучении метиламидовациламинокислот наблюдалась сильная зависимость спектров КД от температуры (рис. 28) и растворителей [114, 115]. В спиртовых растворах N-лауроил аминокислот видели дополнительную полосу КД, которая исчезала, когда повышали температуру и добавляли мочевину, что дает основание считать эту полосу следствием образования за счет формирования водородных хиральных агрегатов [116].

В природе L-аминокислоты встречаются гораздо чаще, чем D-аминокислоты [117]. D-аминокислоты встречаются в свободной форме как метаболиты различных процессов жизнедеятельности организма, в грибах, в клеточных стенках бактерий.

За редкими исключениями природные хиральные аминокислоты и моносахариды представлены в виде единственного изомера из двух возможных. Так, в состав белков входят практически только L-аминокислоты, а ДНК и РНК построены только на основе D-углеводов. Данное свойство химических соединений называется гомохиральностью. Происхождение и назначение данного явления до конца не установлены, однако его часто связывают с проблемой происхождения жизни на Земле [118].

5.3. Оптическая активность белков

Белки – одни из важнейших компонентов любого живого организма. Роль белков в организме крайне многообразна. Все они обладают оптической активностью в любом агрегатном состоянии.

Белки – это биополимеры, состоящие из аминокислот, связанных пептидной связью. Пептидная связь – вид амидной связи, возникающей при образовании белков и пептидов в результате взаимодействия α-аминогруппы (–NH₂) одной аминокислоты с α-карбоксильной группой (–СООН) другой аминокислоты.

Важная особенность α-аминокислот, участвующих в построении белковых веществ, их L-конфигурация. Существуют и исключения, но они таковы, что еще больше подтверждают правило: D-аминокислоты встречаются в молекулах некоторых белковых антибиотиков, в оболочке бактерии сибирской язвы (именно поэтому она не разрушается ферментами, разрывающими обычные белковые цепи из L-аминокислот). Белки, искусственно синтезированные из D-аминокислот, не усваиваются организмом.

Выделяют четыре уровня структурной организации белков: первичную, вторичную, третичную и четвертичную структуры (рис. 29) [117]. Первичная структура – это последовательность аминокислотных остатков в полипептидной цепи. В настоящее время она установлена для сотен белков. Вторичная структура – локальное упорядочивание фрагмента полипептидной цепи, стабилизированное водородными связями. Наиболее часто встречающиеся элементы вторичной структуры – α-спираль (рис. 29), β-складка и неупорядоченная конформация. Третичная структура – пространственное строение полипептидной цепи. Структурно состоит из элементов вторичной структуры, стабилизированных различными типами взаимодействий. Именно третичная структура в значительной степени определяет специфические биологические свойства каждого конкретного белка. Четвертичная структура – взаимное расположение нескольких полипептидных цепей в составе единого белкового комплекса.

Рентгеноструктурное исследование – самый распространенный метод изучения пространственных структур белков [119]. Подавляющее большинство структур белков (∼90%) установлено этим методом. Каждое рентгеноструктурное исследование начинается с выращивания подходящего для этих целей кристалла. Проблемам кристаллизации белков посвящен ряд обзоров, например [120, 121].

Исследование белковых структур имеет ряд важных значений. Прежде всего, это фундаментальные исследования механизмов функционирования белковых молекул, а значит – понимание принципов различных физиологических процессов в живых организмах. Практическое значение имеет исследование структур белков для медицинского применения. Например, знание структур ряда белков патогенных вирусов позволяет создавать более эффективные и безопасные вакцины. Отдельно следует остановиться на так называемом методе драг-дизайна, или направленного конструирования лекарственных препаратов. В настоящее время в связи с бурным ростом доступных исследователям вычислительных мощностей драг-дизайн с использованием методов молекулярного моделирования является перспективным и динамично развивающимся направлением. Основными направлениями молекулярного моделирования в драг-дизайне являются методы, основанные на знании структуры лиганда, и методы, основанные на знании структуры мишени.

Одним из примеров такого рода мишеней является белок фосфопантетеин аденилилтрансфераза из Mycobacterium tuberculosis (PPATMt) (рис. 30), участвующий в пятистадийном биосинтезе коэнзима А из пантотената (витамин В5), цистеина и аденозинтрифосфата. PPATMt катализирует пятую, предпоследнюю стадию этого процесса. Известно, что патогенная бактерия M. tuberculosis весьма устойчива к действию антибиотиков и легко адаптируется к лекарственным препаратам. Поэтому конструирование новых противотуберкулезных лекарств остается весьма актуальной задачей. Используя РРАТMt как мишень, можно создать ингибиторы, селективно действующие только на бактерию и не затрагивающие обменные процессы в организме человека. В настоящее время имеется много структурной информации о данном белке и его комплексах с различными веществами, например [122], а также активно ведутся поиски ингибиторов – прототипов инновационных противотуберкулезных препаратов.

Еще один яркий пример – белок тимидинфосфорилаза, на основе структуры которого ведутся работы по созданию противораковых препаратов. Отметим, что злокачественные опухоли являются второй по уровню смертности группой патологий после сердечно-сосудистых заболеваний. Применяемые в настоящее время химиотерапевтические препараты высокотоксичны для организма в целом, и разработка эффективных низкотоксичных препаратов является актуальной задачей.

Тимидинфосфорилаза – это фермент, катализирующий обратимый фосфоролиз тимидина и участвующий в запасных путях синтеза природных нуклеозидов. Тимидинфосфорилаза вовлечена в процесс образования и роста кровеносных сосудов (ангиогенез); в тканях злокачественных опухолей концентрация тимидинфосфорилазы повышена по сравнению с нормальными тканями [123]. Развитие и рост опухолей зависят от запасного пути синтеза нуклеозидов, поэтому ингибирование данного пути синтеза, катализируемого нуклеозидфосфорилазами, является одной из стратегий борьбы с раковыми заболеваниями. Тимидинфосфорилаза может служить белком-мишенью для поиска ингибиторов – потенциальных противоопухолевых препаратов. На настоящее время известна трехмерная структура тимидинфосфорилазы человека.

Одной из актуальных задач современной энзимологии является предсказание природы мутаций, необходимых для направленного изменения специфичности фермента. Одна из проводимых в настоящее время работ такого рода может существенно удешевить производство инсулина, применение которого является основным способом лечения сахарного диабета. Рекомбинантный инсулин производится в микроорганизмах в виде про-инсулина, который далее расщепляется трипсином и карбоксипептидазой В. В цене инсулина вклад карбоксипептидазы В достаточно высок, поэтому актуальной является задача по ее замене генно-инженерным секретируемым микробным ферментом со специфичностью карбоксипептидазы В.

Известно, что бактериальная карбоксипептидаза Т (рис. 31) имеет 30% гомологии с панкреатической карбоксипептидазой B, и при сходном строении каталитического центра отличается от карбоксипептидазы B только пятью аминокислотными заменами в кармане первичной специфичности активного центра, с чем и связывалась разница в специфичности данных ферментов. Однако полная замена кармана первичной специфичности карбоксипептидазы Т на соответствующие остатки карбоксипептидазы В не изменила ни уровня активности, ни уровня специфичности карбоксипептидазы Т [124].

Отметим, что подобные результаты были получены при сайтнаправленном мутагенезе трипсина, химотрипсина [125] и эластазы [126], что привело к появлению представлений об аллостерической регуляции селективности монодоменных белков [127]. Понимание механизмов реализации специфичности является в высшей степени актуальной научной проблемой. Понять эти механизмы – значит научиться создавать ферменты с новыми, заранее заданными свойствами, используя систему разработанных приемов.

Крайне чувствительным методом для исследования конформаций белковых молекул является спектрополяриметрия. Характер оптического вращения белковых молекул, имеющих неупорядоченную конформацию, прежде всего определяется аминокислотным составом, кривые дисперсии оптического вращения носят плавный характер. Когда образуются α-спирали, появляется существенный вклад этих спиральных структур, дисперсия оптического вращения зачастую становится аномальной [113].

Изучая кривые дисперсии ОВ, можно изучать конформационные изменения, появляющиеся при добавлении в раствор солей, изменении температуры и т.д. Еще более информативными являются спектры КД. Наблюдаемый КД – это сумма вкладов α-спиральных, β-складчатых и неупорядоченных участков молекулы. На рис. 32 представлены КД (сверху) и спектры поглощения (снизу) гемоглобина (а), лизоцима (б) и конканавалина A (в), полученные в растворе D₂O (50 мг/мл). Спектры поглощения всех трех белков достаточно похожи. При этом их вторичная структура различна: гемоглобин состоит преимущественно из α-спиралей, конканвалин A из β-листов, а лизоцим обладает обеими структурами приблизительно в равных количествах. Эта разница видна на спектрах КД. Вид спектра КД гемоглобина типичен для большого содержания α-спиралей; в спектре КД конканавалина А наблюдается пик при 1630 см^–1, характерный для структуры β-листов. Спектр КД лизоцима содержит элементы, характерные для обеих структур.

Правильность получаемых расчетных долей отдельных конформаций зависит от используемых при расчете реперных величин. Предложен [128, 129] путь уточнения этих параметров и проведен расчет конформаций ряда белков, хорошо согласующийся с рентгеноструктурными данными. С начала 1960-х годов используется и другой спектрополяриметрический метод, основанный на том, что полосы поглощения красителей, адсорбированных на полипептидной цепи в α-спиральной конформации, становятся оптически активными.

Синтетические полипептиды могут оказаться оптически нечистыми из-за частичной рацемизации исходных L-аминокислот в ходе синтеза. Казалось бы, для проверки оптической чистоты достаточно провести гидролиз и проверить, сохранили ли свое вращение выделенные аминокислоты. Однако в процессе гидролиза возможна дополнительная рацемизация и поэтому полученные данные об оптической чистоте полипептида окажутся заниженными. Чтобы этого избежать, предложено [130] использовать для гидролиза DCl; при этом аминокислоты, рацемизовавшиеся в процессе гидролиза, будут содержать в α-положении дейтериевую метку и долю их можно будет определить масс-спектрометрически. Таким образом была, в частности, изучена степень рацемизации при получении разными методами дипептида L-фенилаланил-L-аланина; она колеблется от 15 до 0.2%.

5.4. Оптическая активность в медицине

Две энантиомерные формы одной молекулы обычно имеют различную биологическую активность [117]. Это связано с тем, что рецепторы, ферменты, антитела и другие элементы организма также обладают хиральностью и структурное несоответствие между этими элементами и хиральными молекулами препятствует их взаимодействию.

Конформация органических биомолекул играет исключительно важную роль во многих биохимических процессах, в частности при взаимодействии каталитических центров ферментов с субстратами. Для обеспечения нормальных биологических функций молекулы фермента и субстрата должны быть комплементарны, т.е. их структуры должны стерически точно соответствовать друг другу. Строгая комплементарность необходима и для связывания молекулы гормона с его рецептором на поверхности клетки и для репликации ДНК, и для многих других процессов, протекающих в клетке. У большинства лекарственных препаратов также существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, т.е. стереоспецифичность действия [131–133].

Многие синтетические лекарственные препараты существуют в виде двух или нескольких пространственных изомеров. Фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера [134]. Второй или проявляет менее выраженную активность, или совсем не активен, или проявляет другие фармакологические эффекты. Известны примеры использования в терапевтической практике таких рацемических препаратов, в которых один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям.

Приведем некоторые примеры лекарственных препаратов, характеризующихся сильным различием в действии разных энантиомеров.

Известный препарат против болезни Паркинсона (L-ДОПА) применяется только в L-форме, так как D-изомер не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Левовращающий изомер препарата талидомида (рис. 33) является мощным транквилизатором, а присутствующий в смеси в равных количествах правовращающий изомер обладает тератогенным действием, т.е. приводит к появлению уродств у новорожденных.

Молекула этамбутола (рис. 34а) существует в виде двух оптических изомеров. Один из изомеров этамбутола проявляет антимикробные свойства и используется при лечении туберкулеза, другой изомер обладает серьезными побочными действиями и вызывает слепоту. Один оптический изомер напроксена (рис. 34б) проявляет активность при лечении артрита, другой вызывает отравление печени без анальгетического действия.

Противовоспалительный препарат ибупрофен, производимый промышленно, является рацемической смесью (рис. 35а). Установлено, что биологической активностью обладает лишь правовращающий энантиомер, также называемый дексибупрофеном, в то время как его оптический антипод в организме неактивен.

Антибиотик широкого спектра действия левомицетин (рис. 35б) представлен в виде левовращающего изомера. Также существует препарат синтомицин, представляющий собой смесь лево- и правовращающих изомеров левомицетина; при этом антимикробной активностью обладает только левовращающий изомер.

D-изомер изопротеренола – лекарственного препарата, применяемого при легких приступах астмы, действует как бронхорасширяющее средство в 50–70 раз активнее, чем L-изомер [135]. Для применяемого при сердечных заболеваниях верапамила L-изомер фармакологически в 8–10 раз активнее D-изомера. Декстрометорфан, или правовращающий энантиомер меторфана, часто используется как противокашлевое средство. Левовращающий энантиомер – левометорфан – имеет совершенно другие свойства и является опиоидным анальгетиком. Именно поэтому важно измерять чистоту энантиомера.

Противораковые препараты имеют очень короткий срок хранения и зачастую крайне ядовиты и тератогенны. Поэтому необходим тщательный контроль при их производстве, в том числе измерение концентрации изомеров оптически активных противораковых препаратов.

Производные морфина используются в фармацевтике и медицине в качестве обезболивающего. Так как морфин относится к наркотическим веществам, необходим строжайший контроль, в том числе поляриметрический.

Для определения оптической чистоты лекарственных веществ часто используется поляриметрия. На рис. 36 приведены спектры КД нескольких образцов правовращающего и рацемического верапамила (препарат, применяемый при стенокардии) [136]. Для рацемических образцов КД равен нулю.

Выявление фармакокинетических особенностей отдельных изомеров открывает перспективное направление совершенствования уже известных лекарственных средств. Лишь 15% синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85% представляют собой смеси изомеров [137]. Однако современные методы позволяют получать в чистом виде отдельные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и (или) наименьшей токсичностью [132, 138].

Изучение конформационных особенностей оптически активных субстанций с помощью точных физических методов составляет важную часть современных исследований, направленных на повышение эффективности лекарственных препаратов. Определение фармакокинетических особенностей отдельных изомеров открывает пути совершенствования лекарственных средств.

Крайне важна оптическая активность аминокислот в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и естественном старении [139]. Например, известно, что концентрация ряда D-аминокислот повышается с возрастом в различных тканях человеческого организма. Кроме того, ряд D-аминокислот имеет определенное физиологическое значение. Так, D-серин и D-аспартат являются сильными агонистами так называемых NMDA-рецепторов.

NMDA-рецептор (рис. 37) – это ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий NMDA (N-метил-D-аспартат). Структурно рецептор является гетеродимером из двух субъединиц. Процессы, происходящие при активации данного рецептора, играют ключевую роль в синаптической пластичности, а значит в памяти и обучении [140].

AMPA-рецептор – рецептор, который активируется аминокислотой AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Участвует в передаче быстрых возбуждающих сигналов в синапсах нервной системы. Является одним из самых распространенных рецепторов в головном мозге человека. Структурно AMPA-рецептор представляет собой тетрамер, в состав которого могут входить субъединицы четырех типов [141]. Известно, что AMPA-рецепторы имеют отношение к развитию ряда заболеваний центральной нервной системы человека.

Уменьшение концентрации D-серина снижает функциональную активность NMDA-рецепторов, что связывается с развитием шизофрении, болезни Паркинсона и эпилепсии. Применение антагонистов NMDA-рецепторов, таких как фенциклидин, вызывает шизофреноподобные симптомы здоровых волонтеров. У пациентов с шизофренией имеет место высокое значение отношения L-серина к D-серину в крови и ликворе [139]. Кроме того, в патогенезе заболеваний, связанных с дисфункцией NMDA-рецепторов, также играет роль D-аспартат.

Отметим, что методы лечения, обеспечивающие увеличение концентрации D-серина, являются перспективными при терапии заболеваний, связанных с дисфункцией NMDA-рецепторов. Так, в качестве потенциальных лекарственных средств, обеспечивающих увеличение концентрации D-серина в головном мозге, являются ингибиторы DAAO. Кроме того, испытываются подходы, основанные на введении D-серина как дополнение к специфической терапии.

Хотя значение D-аминокислот в процессах нейропроводимости является наиболее изученным их свойством, следует обратить внимание на корреляцию концентрации ряда D-аминокислот с развитием заболеваний почек, опухолей и др. Несмотря на отмеченную корреляцию, все эти эффекты пока не имеют однозначного объяснения и требуют дальнейшего изучения.