Молекулярная биология, 2021, T. 55, № 6, стр. 956-964

Риск рассеянного склероза: анализ взаимодействий между вариантами ядерного и митохондриального геномов

М. С. Козин ab*, И. С. Киселёв ab, Н. М. Баулина ab, Г. В. Павлова ab, А. Н. Бойко a, О. Г. Кулакова a, О. О. Фаворова a

a Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России
117997 Москва, Россия

b Научно-технологический университет “Сириус”
354340 Сочи, Россия

* E-mail: kozinmax1992@gmail.com

Поступила в редакцию 15.02.2021
После доработки 22.04.2021
Принята к публикации 07.05.2021

Аннотация

В последнее время появляется все больше данных о том, что взаимодействие митохондриального и ядерного геномов в значительной степени определяет риск развития различных нейродегенеративных заболеваний. Однако роль мито-ядерных взаимодействий в развитии рассеянного склероза – тяжелого хронического нейродегенеративного заболевания полигенной природы – мало изучена. Нами проведен анализ ассоциации с рассеянным склерозом всех возможных двухкомпонентных мито-ядерных сочетаний, включающих по одному из семи полиморфных вариантов ядерного генома, локализованных в области генов UCP2, KIF1B и в локусе PVT1 (гены MYC, PVT1 и MIR1208), и по одному из 10 полиморфизмов митохондриального генома, а также отдельных генетических вариантов, входящих в состав этих сочетаний. Исследование выполнено на выборке из 507 больных рассеянным склерозом и 321 здорового индивида контрольной группы (все русские по этнической принадлежности). Выявлено два ассоциированных с рассеянным склерозом сочетания, включающих ядерный и митохондриальный компоненты. Сочетание UCP2(rs660339)*A + MT-ATP6(rs193303045)*G характеризовалось значениями p = 0.015; ОШ = 1.39 [95% ДИ 1.05–1.87], сочетание PVT1(rs2114358)*G + + MT-ND1(rs1599988)*C – значениями p = 0.012, ОШ = 1.77 [95% ДИ 1.10–2.84]. Из отдельных компонентов сочетаний только аллель rs660339*A ядерного гена UCP2, кодирующего разобщающий белок 2 семейства митохондриальных переносчиков анионов, был самостоятельно ассоциирован с рассеянным склерозом (p = 0.028; ОШ = 1.36 [95% ДИ 1.01–1.84]). Проведенное исследование расширяет существующие представления о влиянии мито-ядерных взаимодействий и вариативности ядерных генов, продукты которых функционируют в митохондриях, на риск развития РС.

Ключевые слова: рассеянный склероз, генетическая предрасположенность, митохондриальный геном, ядерный геном, однонуклеотидный полиморфизм, ассоциация, мито-ядерные взаимодействия

Список литературы

  1. Karussis D. (2014) The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review. J. Autoimmun. 48–49, 134–142.

  2. Baranzini S.E., Oksenberg J.R. (2017) The genetics of multiple sclerosis: from 0 to 200 in 50 years. Trends Genet. 33(12), 960–970.

  3. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. (2019) Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365(6460), eaav7188.

  4. Tranah G.J., Santaniello A., Caillier S.J., D’Alfonso S., Boneschi F.M., Hauser S.L., Oksenberg J.R. (2015) Mitochondrial DNA sequence variation in multiple sclerosis. Neurology. 85(4), 325–330.

  5. Hudson G., Gomez-Duran A., Wilson I.J., Chinnery P.F. (2014) Recent mitochondrial DNA mutations increase the risk of developing common late-onset human diseases. PLoS Genet. 10(5), e1004369.

  6. Maher B. (2008) Personal genomes: The case of the missing heritability. Nature. 456(7218), 18–21.

  7. Morrow E.H., Camus M.F. (2017) Mitonuclear epistasis and mitochondrial disease. Mitochondrion. 35, 119–122.

  8. Andrews S.J., Fulton-Howard B., Patterson C., McFall G.P., Gross A., Michaelis E.K., Goate A., Swerdlow R.H., Pa J., Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. (2020) Mitonuclear interactions influence Alzheimer’s disease risk. Neurobiol. Aging. 87, 138.e7–138.e14.

  9. Schulmann A., Ryu E., Goncalves V., Rollins B., Christiansen M., Frye M.A., Biernacka J., Vawter M.P. (2019) Novel complex interactions between mitochondrial and nuclear DNA in schizophrenia and bipolar disorder. Mol. Neuropsychiatry. 5(1), 13–27.

  10. Campbell G., Mahad D.J. (2018) Mitochondrial dysfunction and axon degeneration in progressive multiple sclerosis. FEBS Lett. 592(7), 1113–1121.

  11. Козин М.С., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. (2018) Участие митохондрий в развитии нейродегенерации при рассеянном склерозе. Биохимия. 83(7), 1002–1021.

  12. Kozin M., Kulakova O., Kiselev I., Baulina N., Boyko A., Favorova O. (2020) Mitonuclear interactions influence multiple sclerosis risk. Gene. 758, 144962.

  13. Pareyson D., Saveri P., Sagnelli A., Piscosquito G. (2015) Mitochondrial dynamics and inherited peripheral nerve diseases. Neurosci. Lett. 596, 66–77.

  14. Hass D.T., Barnstable C.J. (2021) Uncoupling proteins in the mitochondrial defense against oxidative stress. Prog. Retin. Eye. Res. 8, 100941.

  15. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., Lublin F.D., Montalban X., O’Connor P., Sandberg-Wollheim M., Thompson A.J., Waubant E., Weinshenker B., Wolinsky J.S. (2011) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 69(2), 292–302.

  16. Kiselev I., Bashinskaya V., Baulina N., Kozin M., Popova E., Boyko A., Favorova O., Kulakova O. (2019) Genetic differences between primary progressive and relapsing-remitting multiple sclerosis: The impact of immune-related genes variability. Mult. Scler. Relat. Disord. 29, 130–136.

  17. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. (2005) Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 21(2), 263–265.

  18. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. (2005) A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 171, 2113–2121.

  19. Barsova R.M., Lvovs D., Titov B.V., Matveeva N.A., Shakhnovich R.M., Sukhinina T.S., Kukava N.G., Ruda M.Y., Karamova I.M., Nasibullin T.R., Mustafina O.E., Osmak G.J., Tsareva E.Y., Kulakova O.G., Favorov A.V., Favorova O.O. (2015) Variants of the coagulation and inflammation genes are replicably associated with myocardial infarction and epistatically interact in Russians. PLoS One. 10, 1–16.

  20. White D.R., Pesner R., Reitz K.P. (1983) An exact significance test for three-way interaction effects. Cross-Cultural Res. 18, 103–122.

  21. Cortina-Borja M., Smith A.D., Combarros O., Lehmann D.J. (2009) The synergy factor: a statistic to measure interactions in complex diseases. BMC Res. Notes. 2, 1–7.

  22. Huppi K., Pitt J.J., Wahlberg B.M., Caplen N.J. (2012) The 8q24 gene desert: an oasis of non-coding transcriptional activity. Front. Genet. 3, 1–11.

  23. Stine Z.E., Walton Z.E., Altman B.J., Hsieh A.L., Dang C.V. (2015) MYC, metabolism, and cancer. Cancer Discov. 5(10), 1024–1039.

  24. Cho S.W., Xu J., Sun R., Mumbach M.R., Carter A.C., Chen Y.G., Yost K.E., Kim J., He J., Nevins S.A., Chin S.F., Caldas C., Liu S.J., Horlbeck M.A., Lim D.A., Weissman J.S., Curtis C., Chang H.Y. (2018) Promoter of lncRNA gene PVT1 is a tumor suppressor DNA boundary element. Cell. 173(6), 1398–1412.e22.

  25. Guo Z., Wang Y., Zhao Y., Guo Z., Wang Y., Zhao Y., Jin Y., An L., Xu H., Liu Z., Chen X., Zhou H., Wang H., Zhang W. (2019) A functional 5'-UTR polymorphism of MYC contributes to nasopharyngeal carcinoma susceptibility and chemoradiotherapy induced toxicities. J. Cancer. 10(1), 147–155.

  26. Martin-Guerrero I., Gutierrez-Camino A., Lopez-Lopez E., Bilbao-Aldaiturriaga N., Pombar-Gomez M., Ardanaz M., Garcia-Orad A. (2015) Genetic variants in miRNA processing genes and pre-miRNAs are associated with the risk of chronic lymphocytic leukemia. PLoS One. 10(3), e0118905.

  27. Alessio E., Buson L., Chemello F., Peggion C., Grespi F., Martini P., Massimino M.L., Pacchioni B., Millino C., Romualdi C., Bertoli A., Scorrano L., Lanfranchi G., Cagnin S. (2019) Single cell analysis reveals the involvement of the long non-coding RNA Pvt1 in the modulation of muscle atrophy and mitochondrial network. Nucl. Acids Res. 47(4), 1653–1670.

  28. Otaegui D., Saenz A., Ruiz-Martinez J., Olaskoaga J., López de Munain A. (2007) UCP2 and mitochondrial haplogroups as a multiple sclerosis risk factor. Mult. Scler. 13(4), 454–458.

  29. Aulchenko Y.S., Hoppenbrouwers I.A., Ramagopalan S.V., Broer L., Jafari N., Hillert J., Link J., Lundström W., Greiner E., Sadovnick A.D., Goossens D., Van Broeckhoven C., Del-Favero J., Ebers G.C., Oostra B.A., van Duijn C.M., Hintzen R.Q. (2008) Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis. Nat. Genet. 40(12), 1402–1403.

  30. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) (2010) Lack of support for association between the KIF1B rs10492972[C] variant and multiple sclerosis. Nat. Genet. 42(6), 469–470.

  31. Арбузова Е.Е., Селянина Н.В., Каракулова Ю.В. (2019) Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов гена KIF1B с выраженностью клинических проявлений рассеянного склероза. Ж. Неврол. Психиатр. им. С.С. Корсакова. 119(10–2), 58–62.

Дополнительные материалы отсутствуют.