1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Нейрохимия
  4. T. 36, № 3, 2019

Нейрохимия, 2019, T. 36, № 3, стр. 208-217

Роль мелатонина в морфофункциональном развитии мозга в раннем онтогенезе

А. В. Арутюнян 1, И. И. Евсюкова 1, В. О. Полякова 1

1 ФГБНУ “Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта”
Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 26.11.2018
После доработки 28.12.2018
Принята к публикации 15.01.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

В обзоре обобщены современные представления о регуляторной роли мелатонина в формировании нервной системы в антенальном и раннем постнатальном периоде развития организма. Рассмотрены вопросы, касающиеся участия мелатонина и супрахиазматических ядер гипоталамуса, являющихся центральным осциллятором биоритмов, в синхронизации функций различных систем организма. Обсуждаются механизмы защиты развивающегося мозга от повреждения, вызванного окислительным стрессом и воспалением, и детально представлены биомаркеры этого процесса, на основании исследования которых можно судить о нарушениях когнитивных функций организма в раннем онтогенезе, имеющих зачастую отдаленные последствия. Отдельное внимание уделяется нейропротекторному влиянию мелатонина на потомство при гипергомоцистеинемии, нарушающей эпигенетическую регуляцию путем воздействия на процессы метилирования (активность метилтрансфераз) в нервной системе и организме в целом. Приведенный материал обосновывает перспективы использования мелатонина в клинике при терапии нарушений функциональной активности мозга плода и новорожденного.

Ключевые слова: мелатонин, циркадианные ритмы, эпифиз, окислительный стресс, нейрогенез, гипергомоцистеинемия, нейропротекторы, когнитивные функции

ЭПИФИЗАРНЫЙ И ЭКСТРАПИНЕАЛЬНЫЙ МЕЛАТОНИН

Мелатонин, впервые описанный в середине прошлого столетия [1, 2] долгое время считался гормоном, вырабатываемым исключительно пинеальной железой. В дальнейшем был обнаружен экстрапинеальный мелатонин, оказалось, что этот индоламин синтезируется во многих других органах (кишечник, сетчатка, мозг и др.), причем было показано, что в них содержатся рецепторы мелатонина и ферменты, участвующие в его образовании из триптофана (триптофан-5-гидроксилаза, 5-гидрокситриптамин-декарбоксилаза, N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза). Синтез мелатонина в пинеальной железе, осуществляющей его гормональную функцию в организме, находится под контролем супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса и имеет суточный ритм. Световая информация от ганглиозных клеток сетчатки через ретино-гипоталамический тракт поступает в СХЯ, откуда сигналы поступают в верхние цервикальные ганглии, а затем по симпатическим норадренергическим путям достигают эпифиза и активируют пинеалоциты, вырабатывающие мелатонин. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови человека наблюдается в середине ночи, а минимальный – в дневные часы [3].

В последнее десятилетие особое внимание исследователей привлечено к широкому спектру его биологической активности и роли в формировании циркадианных ритмов у плода, а также в защите мозга при неблагоприятных условиях внутриутробного развития [4–7]. В настоящее время принято считать, что мелатонин является уникальным гормоном диффузной нейроиммуноэндокринной системы (ДНИЭС), участвующим в регуляции жизнедеятельности клеток, межклеточных и межсистемных взаимоотношений, что обеспечивает постоянство внутренней среды организма и его защиту в условиях взаимодействия с изменяющейся внешней средой [3, 8–10]. Клетки ДНИЭС, продуцирующие мелатонин, появляются на ранних этапах эмбриогенеза, их количество самое большое в антенатальном и постнатальном онтогенезе, что указывает на особую роль этого гормона в морфофункциональном развитии органов и, в частности, мозга плода [11–13]. Присутствие и синтез мелатонина в нейронах и/или глии указывает на то, что экстрапинеальный мелатонин проявляет интра-, пара- и аутокринные функции в мозгу, возможно, регулируя гомеостаз путем контроля над нейрогенезом и нейропластичностью [10].

Мелатонин, вырабатываемый пинеальной железой, путем пассивной диффузии легко проникает в кровь и связываясь с белками, выполняющими транспортную функцию (альбумин, гемоглобин) переносится в печень и другие органы-мишени. В печени при участии микросомальных цитохромов Р-450 образуются производные мелатонина [14], которые экскретируются с мочой. По содержанию в моче 6-сульфатоксимелатонина, являющегося основным метаболитом мелатонина, можно судить о функциональной активности пинеальной железы. Экстрапинеальный мелатонин, несмотря на то, что его концентрация в ряде органов, например, в желудочно-кишечном тракте в сотни раз превосходит его содержание в эпифизе, не поступает в кровоток и выполняет роль регулятора внутри- и межклеточных процессов [10]. Обладая гидрофильными свойствами молекула мелатонина вместе с тем является в высокой степени липофильной и поэтому легко проникает через все морфофизиологические барьеры, включая клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер [10, 15].

Мелатонин осуществляет регулирующее влияние через связывание с рецепторами. У человека определены 2 типа мембранных рецепторов (МТ1 и МТ2) и их хромосомная локализация (хромосомы 4q35 и 11q21-22), а также ядерные рецепторы (семейство RORα/RZR) [15, 16]. Рецепторы к мелатонину обнаружены в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, в коре головного мозга, мозжечке, сетчатке, селезенке, печени, половых железах, молочных железах, матке, вилочковой железе, в желудочно-кишечном тракте, тромбоцитах, лимфоцитах [12]. В головном мозге представлен главным образом МТ1 рецептор мелатонина, о также выявлены его особые мембранные рецепторы, спаренные с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белок) и присутствующие преимущественно в гипоталамусе и гипофизе [16]. Даже в отсутствие рецепторов, обладая высокой проницаемостью, молекула мелатонина способна оказывать системное влияние на клеточном уровне путем модуляции цитоскелета и митотической функции, связываясь с кальмодулином [17]. В различных типах клеток, независимо от наличия рецепторов, проявляются антиоксидантные свойства мелатонина, обусловленные его способностью устранять свободные радикалы (“free radical scavenger”) непосредственно в местах их образования и способностью активировать антиоксидантные ферменты [18, 19], что позволяет рассматривать мелатонин в качестве наиболее эффективного природного антиоксиданта [7]. По мнению ряда исследователей, митохондрии, являющиеся основным источником генерации активных форм кислорода, отличаются высоким содержанием мелатонина, что свидетельствует о его исключительной роли в защите клетки от повреждений, инициируемых окислительным стрессом [20].

МЕЛАТОНИН В ПЛАЦЕНТЕ

Мелатонину принадлежит важная роль в регуляции репродуктивной функции и циркуляции кровотока в системе мать-плацента-плод. Известно, что уровень мелатонина в крови значительно возрастает с наступлением беременности, особенно после 24 недели, и достигает максимальных значений перед родами [21, 22]. Данная динамика объясняется увеличением активности ферментов, участвующих в синтезе мелатонина не только в эпифизе, но и в плаценте, где его продукция значительно превышает таковую в эпифизе. Цитотрофобласт плаценты содержит ферменты синтеза мелатонина из его предшественника серотонина (арилалкиламин-N-ацетилтрансферазу и гидроксииндол-O-метилтрансферазу) и оба типа классических трансмембранных рецепторов мелатонина [23]. Установлено, что мелатонин оказывает антиапоптическое действие на клетки цитотрофобласта, лимитируя их потерю путем апоптоза при превращении в синцитиотрофобласт. Вместе с тем, баланс между образованием синцитиотрофобласта и его деградацией может регулироваться мелатонином благодаря активации апоптоза. Двойственное действие, которое оказывает мелатонин на апоптоз в плацентарной ткани, обуславливает строгое взаимоотношение между двумя структурными элементами: одноядерным цитотрофобластом и полиплоидным (мультиядерным) синцитиотрофобластом, что выполняет ключевую роль при имплантации и на всем протяжении беременности [7]. Исходя из развивающихся в последнее десятилетие представлений о схожести инвазии трофобласта и опухолевой прогрессии, не исключено, что мелатонин при инвазии активирует апоптоз, как это установлено в отношении опухолевых клеток [24], что позволяет использовать в культуральных исследованиях клетки хорионкарциномы Jeg-3 и BeWo в качестве модели трофобласта человека. Установлено, что уровень плацентарного мелатонина заметно снижается у женщин с преэклампсией и это может служить прогностическим признаком при ее диагностике [25].

В последнее время расширяется круг исследований, посвященных изучению роли в плаценте нейротрофических факторов и биогенных аминов, участвующих в формировании нервной системы плода. Установлено, что такие нейротрофические факторы как нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) и фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) принимают участие в жизненно важных процессах роста и дифференциации нейронов центральной и периферической нервной системы развивающегося плода [26, 27]. Наиболее вероятно, что механизм действия этих нейротрофических факторов связан с их влиянием на ангиогенез и клеточный рост, выживание и созревание нейронов [28]. По мнению ряда авторов, в развитии мозга плода принимает участие синтезируемый в плаценте серотонин [29]. Синтез нейроактивных соединений в плаценте подавляется при различных перинатальных повреждениях, обусловленных внутриутробной инфекцией, гипоксией плода и другими осложнениями беременности, сопровождающимися развитием окислительного стресса. Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что в основе наблюдаемых нарушений развития мозга у плода лежат подавление процесса созревания астроцитов, активация микроглии, повреждение белого вещества и целостности гемато-энцефалического барьера [30]. Влияние на эти процессы плацентарного мелатонина практически не изучено. Между тем, образование в плаценте мелатонина препятствует благодаря его антиоксидантным свойствам развитию окислительного стресса, что может внести существенный вклад в защите от индуцируемых им повреждений ЦНС и других органов плода. Легко проникая в плод, материнский мелатонин играет ключевую роль в морфофункциональном развитии его ЦНС и формировании циркадианных ритмов жизнедеятельности [31].

РОЛЬ МЕЛАТОНИНА В РАЗВИТИИ ПЛОДА И ФОРМИРОВАНИИ ЕГО БИОРИТМОВ

Большое значение в организации биоритмов мелатонина у плода принадлежит супрахиазматическим ядрам гипоталамуса (СХЯ), являющимися центральным ритмоводителем (осциллятором) циркадных ритмов материнского организма. Экспериментальным путем доказано, что нарушение циркадных ритмов материнского организма оказывает негативное влияние на созревание молекулярных осцилляторов и формирование ритмических процессов у плода, что может приводить в дальнейшем к нарушению физиологических и поведенческих функций новорожденного [7]. В настоящее время не вызывает сомнений, что циркадные ритмы матери играют существенную роль в формировании системы циркадной ритмичности плода и новорожденного. Тем не менее информация на этот счет крайне недостаточна и противоречива. Несмотря на то, что в плаценте синтезируется мелатонин и экпрессируются все основные clock-гены (Per1, Cry1, Cry2, B mall), в ней не обнаружено функционирующих в организме плода четких координированных биоритмов. Важно отметить, что преимущественное наступление родов в ночное время может быть связано с тем, что при этом мелатонин, достигая концентраций в 10–15 раз превышающих его содержание в дневное время суток, потенцирует действие окситоцина, усиливает сократительную активность матки и облегчает роды [7]. Кроме того, мелатонин стимулирует секрецию прогестерона и ингибирует синтез простагландинов, являющихся потенциальными индукторами выкидышей и преждевременных родов [32].

Некоторые авторы развивают представление о том, что мелатонин матери осуществляет передачу информации плоду об изменении освещенности в течение суток (свет–темнота) на этапе эмбрионального развития, когда его эпифиз еще не сформирован и не продуцирует мелатонин. Показано, что подавление при беременности продукции материнского мелатонина в условиях постоянного освещения у обезьян капуцинов приводит к нарушениям в экспрессии clock-генов и МТ1-рецепторов мелатонина в СХЯ гипоталамуса плода, а введение мелатонина в дневное время устраняет этот эффект, что свидетельствует о том, что СХЯ является центральным осциллятором плода, находящимся под контролем материнского мелатонина [33]. Регулирующее влияние мелатонина подтверждается исследованиями, установившими, что эпифизэктомия или прерывание симпатической иннервации пинеальной железы при беременности у грызунов приводит к нарушению циркадных ритмов питьевого поведения (грудного вскармливания) у потомства, которые могут быть восстановлены путем хронического введения подопытным животным мелатонина на поздних сроках беременности [7, 34 ].

СХЯ в базальном гипоталамусе плода уже морфологически зрелы к середине гестации, в этот период в них уже отчетливо различима ритмическая экспрессия так называемых clock-генов Per1, Per2, Cry1, Bmal1 [35, 36], формирующих циркадианные сигналы, передающиеся в перивентрикулярные ядра гипоталамуса, далее к боковым рогам верхних шейных сегментов спинного мозга и оттуда по нисходящим волокнам в спинальные симпатические нейроны. Отростки норадренергических нейронов верхних шейных ганглиев формируют путь афферентной иннервации эпифиза [37]. Следует отметить, что нервные волокна ретиногипоталамического тракта, верхние цервикальные ганглии и симпатические норадренeргические нейроны также хорошо сформированы ко второй половине беременности [38].

Зачатки эпифиза появляются у эмбриона человека на 5–7 неделе внутриутробного развития, а у 3-х месячного плода он уже отчетливо разделяется на передний и задний отделы, содержит капилляры и при этом наблюдается типичная картина нейроглиального роста [39]. Синтез мелатонина в эпифизе наблюдается уже на 26 неделе внутриутробного развития плода [40], а материнский мелатонин запускает становление циркадианных ритмов, включая и ритмы СХЯ [41]. В неонатальном периоде пинеалоциты синтезируют мелатонин более активно [42, 43], и фотопериод модулирует ритм его продукции [44]. Отчетливый циркадианный ритм продукции эпифизарного мелатонина у новорожденных детей одни исследователи наблюдали уже на четвертый день жизни [22], тогда как другие на 8–12 неделе [45, 46]. Аналогичные результаты были получены в экспериментальных исследованиях, в которых было показано, что циркадианная система ритма мелатонина формируется у крыс к 18 дню гестации [47] в период наиболее интенсивного пролиферативного роста нервных клеток, что соответствует 29–31 неделе беременности у человека [48]. В этот же период устанавливаются такие стойкие циркадные функции у новорожденных, как ритмы сна–бодрствования, температуры тела и продукции кортикостероидов надпочечниками. На основании результатов экспериментальных и клинических исследований была высказана гипотеза, согласно которой во время внутриутробной жизни СХЯ и ритмоводители органов плода являются периферическими осцилляторами, ритмическая активность которых запускается и зависит от состояния циркадианной организации жизнедеятельности материнского организма и основного мессенджера биоритмов, генерируемых СХЯ, – мелатонина. Это обеспечивает постнатальную интеграцию эндогенных биоритмов функциональных систем ребенка в циркадианную подобную взрослым систему, регулируемую собственными СХЯ в зависимости от циркадианных изменений освещенности окружающей среды [35]. При отсутствии циркадианного ритма мелатонина в плазме крови матери в течение второй половины беременности происходит задержка внутриутробного развития плода, становления у него циркадианной активности центрального водителя ритмов – СХЯ [7]. Созревание СХЯ продолжается после рождения ребенка, и мелатонин, передаваемый с молоком матери, также способствует поддержанию и развитию clock-генов в нейронах коры головного мозга и в других внегипоталамических областях центральной нервной системы [49, 50].

В период, когда в эпифизе плода еще не синтезируется мелатонин, наблюдается его продукция в самой мозговой ткани плода [51, 52], причем уровень мелатонина самый высокий в митохондриях, меньше в мембранах, ядрах и цитозоле клеток [53]. Полагают, что различное распределение мелатонина может быть связано со специфической функцией клеток. Мозг отличается повышенным потреблением энергии и высокой скоростью митохондриальных метаболических процессов, а это приводит к избыточной продукции реактивных радикалов кислорода при наличии низких уровней цитозольных антиоксидантов. Поэтому присутствие высоких концентраций мелатонина в митохондриях может отражать гомеостатический контроль митохондриальной функции путем редукции реактивных радикалов кислорода и улучшения биоэнергетической эффективности [54]. Это обеспечивает защиту мозга от свободно-радикального окисления и реализацию генетической программы формирования и дифференциации мозговых структур, а также развитие нейрональной пластичности [55]. Рецепторы к мелатонину (преимущественно МТ1) также обнаружены в мозге уже в эмбриональном периоде развития, у плодов в мягкой мозговой оболочке, сосудах, в коре и стволе головного мозга, мозжечке, таламусе, гипоталамусе [31, 41 , 56–58]. Показано, что рецепторы к мелатонину обнаруживаются в гипофизе уже на 24 неделе внутриутробного развития, а к 28 неделе они отчетливо выявляются на нейронах дорзальных отделов мозга, в области перивентрикулярных ядер таламуса [59]. Самая высокая представленность рецепторов наблюдается в гипоталамусе, меньше в среднем мозге, постмедуллярной области и коре головного мозга [58]. Локализация рецепторов мелатонина во всех отделах головного мозга с самых ранних сроков внутриутробного развития свидетельствует о том, что материнский мелатонин играет роль не только в передаче фотопериодической информации, но участвует в его морфологическом и функциональном созревании [60].

Наряду с материнским, собственный мелатонин, вырабатываемый в мозге плода и новорожденного, участвует в его развитии, защищает митохондрии от свободно-радикального повреждения и стимулирует активность антиоксидантных ферментов [61], а также регулирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста и оксида азота, которые, как известно, увеличивают сосудистую проницаемость [62].

Мелатонин участвует в формировании циклической организации сна, особенно в регуляции парадоксальной фазы сна у плода и новорожденного [63], причем он индуцирует сон на нейрональном уровне независимо от наличия мелатониновых рецепторов [64]. Установлено, что мелатонин регулирует смену периодов глубокого и поверхностного сна и соответствующие им фазы REM–сна (так называемого активного сна с быстрым движением глазных яблок) и nonREM–сна, что является важным фактором, обуславливающим нормальное развитие нервной системы плода и новорожденного [65]. Мелатонин оказывал выраженный антиоксидантный эффект у новорожденных, перенесших асфиксию, нивелировал развитие окислительного стресса, снижая уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов и нитратов/нитритов в плазме крови. Показано, что среди новорожденных, леченных мелатонином, не было зафиксировано летальных исходов, тогда как в группе детей, не получавших мелатонин, 3 из 10 погибали [66]. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при низкой продукции мелатонина у новорожденных, на первом году жизни у детей наблюдается задержка психомоторного развития [67].

В условиях окислительного стресса, проявляющегося в раннем неонатальном периоде жизни, мелатонин, продуцируемый в ткани мозга, уменьшал повреждение, вызванное гипоксией, улучшал созревание олигодендроглии и подавлял активацию микроглии, что способствовало нормализации процесса миелинизации у новорожденных животных [68]. Установлено, что мелатонин и его метаболиты защищают мозг от эксайтотоксичного повреждения вследствие гипоксии, активируя репаративные процессы и рост аксонов, что предотвращает в последующем развитие неврологических расстройств [69]. Кроме того, мелатонин вызывает уплотнение поверхностных рецепторов на макрофагах/микроглии в ЦНС, что свидетельствует о его иммунорегуляторном влиянии [70]. Показано, что пренатальное введение мелатонина препятствует развитию воспалительного процесса в мозге плодов беременных крыс с индуцированным воспалением [71]. Экспериментальные исследования также показали, что лечение мелатонином церебральной ишемии предотвращет гибель клеток, демиелинизацию белого вещества мозга и подавляет развитие реактивного астроглиоза и воспаления, регулируя процессы продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками [72, 73], что соответствует представлениям о противовоспалительных и нейропротекторных свойствах мелатонина, интенсивно развиваемым в последнее десятилетие.

НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕЛАТОНИНА В РАННЕМ ОНТОГЕНЕЗЕ

Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования указывают на ведущую роль мелатонина не только в развитии и локальной координации межклеточных взаимодействий, но и на его нейропротекцию при перинатальной патологии [74]. В экспериментальных исследованиях, проведенных на различных животных (крысы, овцы) установлено, что мелатонин подавляя развитие окислительного стресса при гипоксии плода, стабилизирует гемато-энцефалический барьер и препятствует клеточной гибели и повреждению ЦНС [46, 75 ]. В ряде работ продемонстрировано, что защитный эффект мелатонина обусловлен восстановлением под его влиянием нарушенной при постишемической реперфузии функциональной активности митохондрий [76]. Известно, что мелатонин оказывает положительное действие при некоторых нейродегенеративных заболеваниях, в патогенезе которых дисфункция митохондрий играет ключевую роль. К числу таких заболеваний относятся болезнь Хантингтона и рассеянный склероз. В модельных экспериментах было показано, что мелатонин обладает способностью задерживать развитие нейродегенеративных процессов при моделировании этих заболеваний мышей [77, 78]. Полагают, что мелатонин оказывает множественные позитивные эффекты на митохондрии: понижает интенсивность окислительного стресса, способствует сохранению митохондриального мембранного потенциала, повышает эффективность процесса генерации АТФ, регулирует оптимальный баланс между уровнем про- и антиапоптических белков, препятствует высвобождению цитохрома С в цитозоль и ингибирует активность каспазы 3 [76]. Нейропротекторное действие мелатонина, особенно в раннем онтогенезе, обусловлено также его противовоспалительными свойствами, которые проявляются в подавлении продукции провоспалительных цитокинов, понижая уровень их экспрессии в развивающемся мозге, снижает избыточную продукцию в клетках глии оксида азота и его токсичных метаболитов, ингибирующих компоненты митохондриальной дыхательной цепи [79] и стимулирует функциональную активность астроцитов, участвующих в развитии нейронов, синапсов и репаративных процессах, протекающих при повреждениях мозга [80, 81]. Депривация поступления материнского мелатонина в перинатальном периоде приводит к нарушениям в программировании механизмов развития мозга плода и новорожденного, зачастую проявляющимся на протяжении последующей жизни. В последнее время широкое распространение получили представления о том, что предрасположенность к нейродегенеративным процессам, связанным с развитием различных нервно-психических заболеваний, закладывается на самых ранних этапах неонатального периода жизни, обусловленного необычайно высокой чувствительностью развивающегося мозга к неблагоприятным эпигенетическим воздействиям. Многочисленными исследованиями установлена неоспоримая связь между воздействием на плод внутриутробной гипоксии, инфекции, голодания и других факторов, приводящих к задержке развития нервной системы новорожденного, и риском возникновения в зрелом возрасте нервно-психических заболеваний [82–84]. Дисрегуляция нейрогенеза в эмбриональном периоде приводит к нарушениям различных видов памяти, поведения и структурным аномалиям развития мозга у ребенка и в дальнейшем является одним из существенных патогенетических факторов таких заболеваний как аутизм, шизофрения и многие депрессивные расстройства [83, 85]. Эксперименты, проведенные на животных, у которых наблюдалась задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), показали, что внутривенное введение мелатонина до родов устраняет последствия окислительного стресса, нормализует процесс миелинизации, препятствует аксонопатии и значительно улучшает показатели функциональной активности мозга [85]. Отрицательное влияние ЗВУР на развитие нервной системы плода вызывает глубокие гистоморфологические и метаболические изменения, которые проявляются в уменьшении объема и веса мозга, интенсификации апоптоза и уменьшении количества пролиферирующих клеток и снижении уровня содержания нейротрофинов [85, 86]. Среди нейротрофинов особое место принадлежит нейротрофическому фактору мозга BDNF и фактору роста нервов NGF, принимающих участие в жизненно важных процессах роста и дифференциации нейронов центральной и периферической нервной системы развивающегося плода [26, 87, 88 ]. Распространенным показателем морфофункционального созревания мозга является белок адгезии нейрональных клеток NCAM, участвующий в аксональном росте и транспорте, а также структурной организации интернейронов при образовании синапсов [84].

Некоторые авторы относят к числу биохимических маркеров ЗВУР, приводящему к отставанию пери- и неонатального развития нервной системы, наряду с нейротрофинами, уровень содержания специфического для мозга соединения N-ацетиласпарагиновой кислоты, креатина, отражающего интенсивность энергетического метаболизма, холина и инозитола, как соединений, играющих соответственно определяющую роль в процессах миелинизации и осморегуляции. При этом соотношение этих показателей, например, снижение уровня N-ацетиласпарагиновой кислоты по отношению к креатину или холину, или повышение соотношения инозин/холин отражает степень созревания развивающегося мозга [85].

Исходя из приведенных данных о нарушениях развития мозга в раннем онтогенезе и используемых для их идентификации морфологических и биохимических показателях, можно попытаться обосновать, чем обусловлено нейропротекторное действие мелатонина на плод и новорожденного. Как уже отмечалось, мелатонин является соединением, обладающим выраженными липофильными и отчасти гидрофильными свойствами, чем объясняется его свободное проникновение во все клеточные органеллы, включая ядра. Связываясь со специфическими ядерными рецепторами (RORα/RZR), мелатонин осуществляет контроль над клеточным ростом и дифференциацией [88, 89], что открывает широкие возможности его участия в эпигенетической модификации ДНК и гистонов, имеющей непосредственное отношение к развитию различных патологий, включая нейродегенеративные заболевания. В этой связи большой интерес представляет реципрокные взаимоотношения между мелатонином и другим эндогенным амином гомоцистеином, уровень содержания которого при патологии беременности значительно возрастает и приводит к так называемой пренатальной гипергомоцистеинемии, оказывающей негативное влияние на рост и развитие потомства, в первую очередь его нервной системы. При значительном повышении уровня гомоцистеина нарушаются процессы метилирования, являющиеся одним из важнейших механизмов эпигенетической регуляции, вследствие того, что накапливаемый при гипергомоцистеинемии S-аденозилгомоцистеин лимитирует продукцию S-аденозилметионина, который служит основным донором метильных групп в организме, и ингибирует активность S-аденозилметионинтрансферазы. Наряду с этим, установлено, что пренатальная гипергомоцистеинемия (ГГЦ) относится к числу наиболее значимых патогенетических факторов тяжелых осложнений беременности, таких как дефекты нервной трубки плода, преэклампсия и преждевременная отслойка плаценты [90, 91]. Полагают, что воздействие на организм матери и плода гипергомоцистеинемии является следствием развития окислительного стресса и связанных с ним процессов апоптоза и воспаления, а также из-за структурного сходства гомоцистеина с глутаматом обусловлено его эксайтотоксическим эффектом, приводящим к нарушению развития нервной системы плода [92]. Авторы проведенных в этом направлении исследований полагают, что причиной наблюдаемых ими изменений является индуцированная ГГЦ повышенная чувствительность клеток нервной системы к эксайтотоксическому и окислительному повреждению, о чем судили на основании полученных данных о подавлении функции NMDA-рецепторов глутамата [93], ингибировании активности антиоксидантных ферментов и уменьшении уровня содержания низкомолекулярных антиоксидантов [94, 95], снижении выживаемости нейронов при повышенной генерации активных форм кислорода [96, 97] и изменении экспрессии нейротрофических факторов BDNF и NGF [98], а также белка S-100B [94, 95], глиального фибриллярного кислого белка GFAP, глиального нейротрофического фактора (GDNF) и N-CAM, являющихся маркерами созревания нейронов и астроцитов [99, 100].

Роль окислительного стресса в индуцированных ГГЦ нарушениях развития нервной системы и когнитивной функции потомства подтверждается также тем, что они могут быть устранены путем введения животным во время беременности мелатонина и некоторых коротких пептидов, обладающих выраженными антиоксидантными свойствами [96, 101, 102 ].

Нарушение формирования и развития нервной системы плода при пренатальной ГГЦ, помимо прямого токсического воздействия гомоцистеина и его метаболитов на ЦНС плода, может явиться следствием нарушения под влиянием гомоцистеина нормального функционального состояния плаценты, в том числе ее барьерной функции. Недостаток фолатов в кровеносной системе плода, связанный с их дефицитом в крови матери (и/или с нарушением поступления через плацентарный барьер), может явиться причиной возникновения ГГЦ у плода, подавлению синтеза мелатонина на конечном этапе его образования путем метилирования N-ацетилсеротонина S‑аденoзилметионином [103].

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что отставание в развитии нервной системы при пренатальной ГГЦ приводит к нарушениям у новорожденных когнитивных функций [104], которые могут быть устранены мелатонином и соединениями, способствующими его синтезу и поддержанию нормального уровня в организме. При изучении нейропротекторного влияния пренатальной ГГЦ на потомство исследовали мозг крысят на 10-й и 45-й [96] или 21‑й день жизни [99]. В этих исследованиях было установлено, что при введении мелатонина крысам, подвергнутым при беременности токсическому воздействию ГГЦ, наряду с нормализацией ранее упомянутых нами показателей вызванных ею нарушений развития нервной системы, наблюдаются существенные позитивные изменения когнитивных функций потомства. Эксперименты с постановкой поведенческих тестов выявили способность мелатонина предотвращать расстройства памяти у крысят, перенесших пренатальную ГГЦ. Показано, что ежедневное введение мелатонина (10 мг/кг массы) крысам, подвергнутым при беременности метиониновой нагрузке, вызывавшей состояние ГГЦ, приводило к улучшению обучаемости крыс при распознавании платформы в водном лабиринте Морриса и использовании теста пассивного избегания, что сопровождалось повышением содержания в мозге крысят таких маркеров нейрогенеза, как N-CAM, GFAP и белок S-100B. К молекулярным механизмам нейропротекторного действия мелатонина, способствующим устранению нейротоксичности ГГЦ, авторы, помимо общепринятых представлений о его антиоксидантных свойствах, относят блокирование апоптоза и фрагментации ДНК [101, 105]. Повреждения ДНК могут пагубно отразиться на развитии эмбриона, так как в период эмбриогенеза и при постнатальном развитии происходят интенсивные репаративные процессы, направленные на снижение токсического эффекта ГГЦ.

В последние годы появились данные о том, что нейропротекторными свойствами обладают предшественник мелатонина N-ацетилсеротонин [106], а также его метаболиты циклический 3-гидроксимелатонин, N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин [76, 107 ], что позволяет полагать, что эти соединения могут наряду с самим мелатонином принимать участие в защите мозга в процессе его развития в раннем онтогенезе от неблагоприятных воздействий. Особый интерес представляет изучение отдаленных последствий нарушения развития мозга в раннем онтогенезе и возможности избежать их с помощью мелатонина, соединений, участвующих в его метаболизме, а также способствующих его синтезу и поддержанию нормального физиологического уровня. В этом отношении весьма перспективны экспериментальные исследования, выявившие способность мелатонина и ряда регуляторных пептидов восстанавливать репродуктивные циклы, нарушенные при воздействии нейротоксических факторов на организм [108, 109]. Недавно было показано, что пинеалэктомия у крыс во время беременности, приводящая к отсутствию мелатонина в материнском молоке, вызывает нарушения обучения и памяти у потомства, сопровождающиеся изменением пролиферативной активности клеток гиппокампа, которая может быть восстановлена при даче беременным эпифизэктомированным самкам мелатонина с питьевой водой [110]. Интересно при отметить, что когнитивные нарушения при отсутствии мелатонина в материнском молоке наблюдались лишь у детенышей самцов, но не самок, что пока не находит объяснения и и требует дальнейшего изучения.

Приведенный материал свидетельствует об особом значении в раннем онтогенезе мелатонина как ключевой сигнальной молекулы, направляющей и координирующей этот процесс. Нарушение циркадианной продукции материнского мелатонина приводит не только к задержке становления ритмической активности специфических генов плода, но определяет программирование отдаленной патологии у потомства [111, 112]. Изучение роли мелатонина в патофизиологических механизмах развития хронической плацентарной недостаточности и процессов антенатального программирования заболеваний у потомства позволит определить объективные критерии риска и разработать методы профилактики патологических процессов, в том числе нейродегенеративных заболеваний на основе широких возможностей нейропластичности мозга [113, 114] в раннем неонатальном периоде.

Список литературы

  1. Lerner A.B., Case J.D., Takahashi J.D., Mori V. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. V. 58. P. 2587–2592.

  2. Lerner A.B., CaseJ.D., Mori W., Wright M.R. // Nature. 1959. V. 183. P. 1821–1825.

  3. Анисимов В.Н. // Мелатонин (роль в организме, применение в клинике). СПб.: Система, 2007.

  4. Colella M., Biran V., Baud O. // Early Hum. Devel. 2016. V. 102. P. 1–3.

  5. Sagrillo-Fagundes L., Assuncao Salustiano E.M., Yen P.W., Soliman A., Vaillancourt C. // Curr. Pharm. Des. 2016. V. 22. № 8. P. 978–986.

  6. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J.M., Cardinali D.P., Poeggeler B., Hardeland R. // FEBS J. 2006. V. 273. P. 2813–2838.

  7. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A., Rosales-Corral S.A. // Hum Reprod. Update. 2014. V. 20. № 2. P. 293–307.

  8. Пальцев М.А., Кветной И.М. // Руководство по нейроиммуноэндокринологии. 2-е издание. М.: Медицина, 2008.

  9. Kvetnoy I.M. // Histochem. J. 1999. V. 31. № 1. P. 1–12.

  10. Acuna-Castroviejo, Escames G., Venegas C, Diaz-Casado M., Lima-Cabello E., Lopez L.C., Rosales-Corral S., Tan D.X., Reiter R.J. // Cell. Mol. Life Sci. 2014. V. 71. № 16. P. 2997–3025.

  11. Костюкевич С.Б. // Морфология. 2004. Т. 26. № 5. С. 52–55.

  12. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A., Rosales-Corral S.A. // Hum. Reprod. Update 2013. V. l0. P. 1–15

  13. Kennaway D.J. // Sem. Perinatol. 2000. V. 24. P. 258–266.

  14. Ma X., Idle J.R., Krausz K.W., Gonzalez F.J. // Drug Metab. Dispos. 2005. V 33. № 4. P. 489–494

  15. Venegas C., Garcia J.A., Escames G., Ortiz F., Lopez A., Doerrier C., Garcia-Corzo L., Lopez L.C., Reiter R.J., Acuna-Castroviejo D. // J. Pineal Res. 2012. V. 52. P. 217–227.

  16. Smirnov A.N. // Biochemistry (Moscow). 2001. V. 66. P. 19–26.

  17. Fjaerli O., Lund T., Osterud B. // J. Pineal Res. 1999. V. 26. № 1. P. 50–55

  18. Galano A., Tan D.X., Reiter R.J. // J. Pineal Res. 2013. V. 54. P. 245–257.

  19. Rodriguez C., Mayo J.C., Sainz R.M., Antolini I., Herrera F., Martin V., Reiter R. J. // J. Pineal Res. 2004. V. 36. P. 1–9.

  20. Tan D.X., Manchester L.C., Liu X., Rosales-Corral S.A., Acuna-Castroviejo D., Reiter R.J. // J. Pineal Res. 2013. V. 54. P. 127–138.

  21. Kivela A. // Acta Endocrinol (Copenh.). 1991. V. 124. P. 233–237.

  22. Ogasawara T., Adachi N., Nishijima M. // Nihon. Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1991. V. 43. № 3. P. 335–341.

  23. Lanoix D., Beghdadi H., Lafond J., Vaillancourt C. // J. Pineal Res. 2008. V. 45. P. 50–60.

  24. Rodriguez C., Marin V., Herrera F., Garcia-Santos G., Rodriguez-Blanco J, Casado-Zapico S., Sanchez-Sanchez A.M., Suarez S., Puente-Moncada N., Anitua M.J., Antolin I. // Intern J. Vol. Sci. 2013. V. 14. P. 6597–6613.

  25. Tamura H., Nakamura Y., Terron M.P., Flores L.J., Manchester L.C., Tan D.X., Sugino N., Reiter R.J. // Reprod. Toxicol. 2008. V. 25. P. 291–303.

  26. Dhobale M.V., Pisal H.R., Mehendale S.S., Joshi S.R. // Int. J. Dev. Neurosci., 2013. V. 31. № 8. P. 719–723.

  27. Garces M.F., Sanchez E., Torres-Sierra A.L., Ruiz-Parra A.I., Angel-Muller E., Alzate J.P., Sanchez A.Y., Gomez M.A., Romero X.C., Castaneda Z.E., Sanchez-Rebordelo E., Dieguez C., Nogueiras R., Caminos J.E. // Clin Endocrinol (Oxf.), 2014. V. 81. № 1. P. 141–51.

  28. Mayeur S., Lukaszewski M.A., Breton C., Storme L. Vieau D., Lesage J. // Med Hypotheses, 2011. V. 76. № 5. P. 726–728.

  29. Bonnin A., Goeden N., Chen K., Wilson M.L., King J., Shih J.C., Blakely R.D., Deneris E.S., Levitt P. // Nature. 2011. V. 472. P. 347–350.

  30. Hisao E.Y., Patterson P.H. // Devel. Neurobiol. 2012. V. 72. № 10. P. 1317–1326.

  31. Thomas J.E., Drew D.R., Abramovich D.R., Williams L.M. // Int. J. Mol. Med. 1998. P. 539–543.

  32. Tamura Y., Nakamura Y., Terron M.P., Flores L.J., Manchester L.C., Tan D.X., Sugino N., Reiter R.J. // Reprod. Toxicol. 2008. V. 25. P. 291–303.

  33. Serron-Ferre M., Mendez N., Abarzua-Catalan L., Vilches N., Valenzuela F.J., Reynolds H.E., Llanos A.J., Rojas A., Valenzuela G.J., Torres-Farfan C. // Mol. Cell. Endocinol. 2012. V. 349. P. 68–75.

  34. Bellavia S.L., Carpentieri A.L., Vaque A.M., Maccione A.F., Wermouth N.T. // Physiol. Behav. 2006. V. 89. P. 342–349.

  35. Seron-Ferre M., Mendez M., Abarzua-Catalan L., Vilches N., Valenzuela F.J., Reynolds H.E., Llanos A.J., Rojas A., Valenzuela G.J., Torres-Farfan C. // PLoS One. 2012. V. 349. №1. P. 68–75.

  36. Kovacikova Z., Sladek M., Bendova Z., Millnerova H., Simova A. // Biol. Rhythms. 2006. V. 21. № 2. P. 140–148.

  37. Reiter R.J., Rosales-Corral S., Coto-Montes A., Boga J.A., Tan D.-X., Davis J.M., Konturek P.C., Konturek S.J., Brzozowski T. // J. Physiol. Pharmacol. 2011. V. 62. № 3. P. 269–274.

  38. Weinert D. // Chronobiol. Int. 2005. V. 22. № 2. P. 179–205.

  39. Хелимский А.М. Эпифиз (шишковидная железа). М. Медицина, 1969. 183 с.

  40. Commentz J.C., Henke A., Dammann O., Hellwege H.H., Willig R.P. // Eur. J. Endocrinol. 1996. V. 135. № 2. P. 184–187.

  41. Torres-Farfan C., Rocco V., Monso C., Valenzuela F.J., Campino C., Germain A., Torrealba F., Valenzuela G.J., Seron-Ferre M. // Endocrinology. 2006. V. 147. № 10. P. 4618–4626.

  42. Kivela A., Kauppila A., Leppaluoto J., Vakkuri O. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1990. V. 32. № 5. P. 593–598.

  43. Mantagos S., Moustogiannis A., Makri M., Vagenakis A. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1996. V. 9. № 3. P. 387–392.

  44. Pelisek V., Kosar E., Vanecek J. // Neurosci Lett. 1994. V. 180. № 2. P. 87–90.

  45. Kennaway D.J., Goble F.C., Stamp G.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. V. 81. № 4. P. 1525–1532.

  46. Voiculescu S.E., Zygouropoulos N., Zahiu C.D., Zagrean A.M. // J. Med. and Life. 2014. V. 7. № 4. P. 488–492.

  47. Simonneaux V. // Endocrinology. 2011. V. 152. № 5. P. 1734–1738.

  48. Deborah R., Baron S., Jr. // Environ. Health Persp. 2000. V. 108. Suppl. 3. P. 511–533.

  49. Rath M.F., Rohde K., Fahrenkrug J., Moller M. // Brain Struct. Funct. 2013. V. 218. P. 551–562.

  50. Arsianoglu S., Bertino E., Nicocia M., Moro G.E. // J. Perinatal. Med. 2012. V. 49. № 1. P. 1–8.

  51. Liu L.Y, Hoffman G.E., Fei X.W., Li Z., Zhang Z.H., Mei Y.A. // J. Neurochem. 2007. V. 102. № 2. P. 333–344.

  52. Liu Y.J., Zhuang J., Zhu H.Y., Shen Y.X., Tan Z.L., Zhou J.N. // J. Pineal Res. 2007. V. 43. № 3. P. 232–238.

  53. Venegas C., Garcia J.A., Escames G., Ortiz F., Lopez A., Doerrier C., García-Corzo L., López L.C., Reiter R.J., Acuna-Castroviejo D.// J. Pineal Res. 2012. V. 52. P. 217–227.

  54. Lopez A., Garcia J.A., Escames G., Venegas C., Ortiz F., Lopez L.C., Acuna-Castroviejo D. // J. Pineal Res. 2009. V. 46. P. 188–198.

  55. Sagrilo-Fagundes L., Soliman A., Vaillancourt C. // 2014. V. 66. № 3. P. 251–266.

  56. Jin Y., Choi J., Won J., Hong Y. // Molecules. 2018. V. 23. P. 198–207.

  57. Weaver D.R., Rivkees S.A., Reppert S.M. // J. Neurosci. 1989. V. 9. № 7. P. 2581–2590.

  58. Yuan H., Lu Y., Pang S.F. // Neurosci. Lett. 1991. V. 130. № 2. P. 229–232.

  59. Williams L.M., Martinoli M.G., Titchner L.T., Pelletier G. // Endocrinology. 1991. V. 128. № 4. P. 2083–2090.

  60. Williams L.M., Hannh L.T., Adam C.L., Bourke D.A. // J. Reproduction Fertility. 1997. V. 110. P. 145–151.

  61. Wakatsuki F., Okatani Y., Shinohara K., Ikenjue N., Kaneda C., Fukaya T. // J. Pineal Res. 2001. V. 30. № 1. P. 22–28.

  62. Torres-Farfan C., Valenzuela F.J., Mondaca M., Valenzuela G.J., Krause B., Herrera E.A., Riquelme R., Llanos A.J., Seron-Ferre M. // J. Physiol. 2008. V. 586. № 16. P. 4017–4027

  63. Sandyk R. // Int. J. Neurosci. 1992. V. 63. № 1–2. P. 105–114

  64. Jan J.E., Reiter R.J., Wasdell M.B., Bax M. // J. Pineal Res. 2009. V. 46. P. 1–7

  65. Carlomagno C., Minini M., Tilotta M., Unfer V. // Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 19. P. 2802–2818.

  66. Fulia F., Gitto E., Cuzzocrea S., Reiter R.J., Dugo I., Gitto P., Barberi S., Cordaro S., Barberi I. // J. Pineal Res. 2001. V. 31. № 4. P. 343–349.

  67. Tauman R., Zisapel N., Laudon M., Nehama H., Sivan Y. // Pediatr. Neurol. 2002. V. 26. P. 379–382.

  68. Olivier P., Fontaine R.H., Loron G., Van Steenwinckel J., Biran V., Massonneau V., Kaindl A., Dalous J., Charriaut-Marlangue C., Aigrot M.S., Pansiot J., Verney C., Gressens P., Baud O. // PLoS ONE. 2009. V. 4. № 9. P. 7128–7140.

  69. Bouslama M., Renaud J., Olivier P., Fontaine R.H., Matrot B., Gressens P., Gallego J. // Neuroscience. 2007. V. 150. P. 712–719.

  70. Kaur C., Ling E.A. // Curr. Med. Chem. 2008. V. 15. № 29. P. 3068–3080.

  71. Carloni C., Favrais G., Saliba E., Albertini M.C., Chalon S., Longini M., Gressens P., Buonocoe G., Balduini W. // J. Pineal Res. 2016. V. 61. № 3. P. 370–80.

  72. Esposito E., Cuzzocrea S. // Curr. Neuropharmacol. 2010. V. 8. P. 228–242.

  73. Villapol S., Fau S., Renolleau S., Biran V. // Pediatr. Res. 2011. V. 69. № 1. P. 51–55.

  74. Tordjman S., Chokron S., Delorme R., Charrier A. // Curr. Neuropharmacol. 2017. V. 15. P. 434–443.

  75. Hamada F., Watanabe K., Wakatsuki A., Nagai R., Shinohara K., Hayashi Y., Imamura R., Fukaya T. // Neonatology. 2010. V. 98. № 1. P. 33–40.

  76. Tan Dun-Xian, Manchester L.C., Qin L., Reiter R.J. // Intern. J. Mol. Sci. 2016. V. 17. P. 2124–2145.

  77. Wang X., Sirianni A., Pei Z., Cormier K., Smith K., Jiang J., Zhou S., Wang H., Zhao R., Yano H., Kim J.E., Li W., Kristal B.S., Ferrante R.J., Friedlande R.M. // J. Neurosci. 2011. V. 31. P. 14496–14507.

  78. Rashani I.R., Rajabi Z., Akbari M., Hassanzadeh G., Moshseni A. // Exp. Brain Res. 2014. V. 232. P. 2835–2846.

  79. Bolanos J.P., Almeida A., Medina J.M. // Brain Res. 1998. V. 7. P. 117–122.

  80. Emerit J., Edeas M., Bricare F. // Biomed. Pharmacother. 2004. V. 58. P. 39–46.

  81. Esposito E., Cuzzocrea S. // Curr. Med. Chem. 2010. V. 17. № 25. P. 2764–2774.

  82. Khashan A.S., Abel K.M., McNamee R., Pedersen M.G., Webb R.T., Baker P.N., Kenny L.C., Mortensen P.B. // Gen. Psychiatry. 2008. V. 65. P. 146–152.

  83. Bale T.L., Baram T.Z., Brown A.S., Goldstein J.M. // Biol. Psychiatry. 2010. V. 68. № 4. P. 314–319.

  84. Pino O., Guilera G., Gomez-Benito J., Najas-Garcia A., Rufian S., Rojo E. // Actas Esp. Psiquiatr. 2014. V. 42. № 4. P. 185–195.

  85. Wang Y., Fu W., Liu J. // J. Matern. Fetal Neonat. Med. 2016. V. 29. № 4. P. 660–668.

  86. Duncan J.R., Cock M.L., Harding R. // Brain Res. Dev. 2004. V. 153. P. 243–250.

  87. Gilmore J.H., Jarskog L.F., Vadlamudi S. // J. Neuroimmunol. 2003. V. 138. P. 49–55.

  88. Karasek M., Pawlikowsski M. // Biol. Signals Recept. 1999. V. 8. P. 131–158.

  89. Korkmaz A., Reiter R.J. // J. Pineal Res. 2008. V. 44. P. 41–44.

  90. Cotter A.M., Molloy A.M., Scott J.M., Daly S.F. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2003. V. 189. № 2. P. 391–396.

  91. Hague W.M. // Pract. Res. Clin. Obstetr. Gyneacol. 2003. V. 17. № 3. P. 459–469.

  92. Болдырев А.А. // Биохимия. 2009. Т. 74. № 12. С. 725–736.

  93. Арутюнян А.В., Козина Л.С., Арутюнов В.А. // Журн. акушер. жен. бол. 2010. Т. 59. № 4. С. 16–23.

  94. Арутюнян А.В., Пустыгина А.В., Милютина Ю.П., Залозняя И.В., Козина Л.С. // Мол. мед. 2015. № 5. С. 41–46.

  95. Pustygina A.V., Milyutina Yu.P., Zaloznyaya I.V., Arutju-nyan A.V. // Neurochem. J. 2015. V. 9. P. 60–65.

  96. Arutjunyan A., Kozina L., Khavinson V.Kh., Stvolinskiy S. Bulygina Y., Mashkina A. // Intern. J. Clin. Experim. Med. 2012. V. 5. № 2. P. 179–185.

  97. Khavinson V., Ribakova Y., Kulebiakin K., Vladychenskaya E., Kozina L., Arutjunyan A., Boldyrev A. // Rejuven. Res. 2011. V. 14. № 5. P. 535–541.

  98. Sable P., Kale A., Joshi A. // Int. J. Dev. Neurosci. 2014. V. 34. P. 24–32.

  99. Baydas G., Koz S.T., Tuzcu M., Nedzvettsky V.S., Ebru E. // Int. J. Dev. Neurosci. 2007. V. 25. P. 133–139.

  100. Dag E., Dag Z.O., Baydas G., Tuzcu M. // Adv. Clin. Exp. Med. 2014. V. 23. № 5. P. 691–698.

  101. Baydas G., Koz S.T., Tuzcu M., Nedzvettsky V.S. // J. Pineal Res. 2008. V. 44. P. 181–188.

  102. Gitto E., Pellegrino S., Gitto P., Barberi I., Reiter R.J. // J. Pineal Res. 2009. V. 46. P. 128–139.

  103. Fournier I., Ploye F., Cottet-Ernard J-M., Brun J., Claustrat B. // J. Nutr. 2002. V. 132. P. 2781–2784.

  104. Bleise S.A., Nedelec E., Schroeder H. // Neurobiology. 2007. V. 170. № 2. P. 667–679.

  105. Baydas G., Reiter R.J., Akbulut M., Tuzcu M. Tamer S. // Neurosci. 2005. P. 879–886.

  106. Tosini G., Ye K., Iuvone P.M. // Neuroscientist. 2012. V. 18. № 6. P. 645–653.

  107. Leon J., Escames G., Rodriguez M.I. // J. Neurochem. 2006. V. 98. P. 2023–2033.

  108. Arutjunyan A., Kozina L., Milyutina Yu., Korenevsky A., Stepanov M., Arutyunov V. // Curr. Aging Sci. 2012. V. 5. № 3. P. 178–185.

  109. Арутюнян А.В., Залозняя И.В., Керкешко Г.О., Милютина Ю.П., Кореневский А.В. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2016. Т. 162. № 12. С. 704–707.

  110. Motta-Teixeira L.C., Machado-Nils A.V., Battagello D.S., Diniz G.B., Andrade-Silva J. // Hormones and Behavior. 2018. V. 105. P. 146–156.

  111. Simonneaux V. // Endocrinology. 2011. V. 152. № 5. P. 1734–1738.

  112. Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. № 2. P. 426–428.

  113. Sweatt J.D. // J. Neurochem. 2016. V. 139. Suppl. 2. P. 179–199.

  114. Гуляева Н.В. // Биохимия. 2017. Т. 82. № 3. С. 65–71.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Нейрохимия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал