1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Нейрохимия
  4. T. 37, № 4, 2020

Нейрохимия, 2020, T. 37, № 4, стр. 379-384

Изменения медиаторов воспаления в зависимости от уровня депрессии у работников, подвергшихся хроническому воздействию паров ртути

Г. М. Бодиенкова 1, Е. В. Боклаженко 1, О. И. Шевченко 1

1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение “Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований”
Ангарск, Россия

Поступила в редакцию 28.02.2020
После доработки 24.04.2020
Принята к публикации 08.09.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Цель исследования заключалась в выявлении особенностей изменения сывороточных концентраций про- и противовоспалительных цитокинов у работников, контактировавших с парами металлической ртути, и пациентов с хронической ртутной интоксикацией (ХРИ) в зависимости от уровня депрессии. Показаны однонаправленные изменения цитокинового профиля у рабочих с умеренной и выраженной депрессией, подвергавшихся хроническому воздействию паров металлической ртути, характеризующиеся возрастанием продукции провоспалительных IL-6, TNF-α и снижением IL-2. Наиболее выражена активность воспалительных реакций у лиц с умеренной депрессией. У пациентов с выраженной депрессией, ассоциированной с ХРИ, установлена гиперпродукция IL-4 на фоне снижения активации провоспалительных реакций (IL-6, TNF-α) и нарастания концентраций IL-2 относительно лиц с умеренной депрессией, что может свидетельствовать о нарушении адекватной работы механизмов цитокиновой регуляции иммунного ответа. Выявленные изменения цитокинового профиля могут быть обусловлены коморбидностью депрессии с органическими расстройствами нервной системы, характерными для ХРИ, способными изменять состояние иммунной системы. Дальнейшее изучение роли медиаторов воспаления в патофизиологических механизмах формирования и развития депрессивных расстройств позволит более точно определить объективные критерии риска и разработать мероприятия профилактики, которые помогут снизить вклад депрессии в общую картину нейроинтоксикации.

Ключевые слова: уровень депрессии, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, хроническая ртутная интоксикация

ВВЕДЕНИЕ

Исследованиями последних лет показано, что заболеваемость депрессией, являясь одной из значимых медико-социальных проблем, растет во всех регионах мира, и в ближайшее время будет только увеличиваться. Органические депрессивные расстройства развиваются на фоне первичного поражения центральной нервной системы различного генеза – интоксикационного, сосудистого, травматического [1–7]. Однако многие аспекты патогенеза депрессии не решены и требуют более углубленного изучения. Об этом свидетельствует наличие значительного количества гипотез, объясняющих механизмы депрессии с позиций того или иного аспекта исследований (нейрогенная, нейротрофическая, генетическая, серотонинергическая, цитокиновая и другие) [8, 9]. В настоящее время ведется активный поиск нейрохимических маркеров, которые могли бы улучшить не только диагностику заболевания, но и способствовать раскрытию отдельных звеньев патогенеза [10]. Определенного внимания заслуживают принципиально новые сведения, доказывающие вовлеченность иммунной системы, прежде всего воспалительных реакций, в патофизиологию депрессий. Провоспалительные цитокины, являясь важнейшими сигнальными молекулами, передающими информацию внутри иммунной системы, а также между иммунной, эндокринной и нервной, поддерживают системное воспаление при депрессии [6, 7, 11]. Современные данные указывают, что цитокины, помимо их участия в иммунных и воспалительных процессах при невропатологиях, играют важную роль в синаптической пластичности, нейрогенезе, процессах обучения и формирования памяти [12]. Важно отметить, что, несмотря на значительное количество публикаций, свидетельствующих о связи депрессии с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, практически отсутствуют работы, касающиеся изучения уровней про- и антивоспалительных цитокинов у пациентов с проявлениями депрессии при ХРИ и лиц, подвергавшихся воздействию паров металлической ртути, которая обладает чрезвычайно высокой токсичностью и выраженной тропностью к нервной ткани. Поэтому всестороннее изучение патогенетических механизмов депрессии, ассоциированной с нейроинтоксикацией ртутью, поиск новых биомаркеров являются одним из перспективных направлений в диагностике этого заболевания.

Цель исследования – выявить особенности изменения сывороточных концентраций про- и противовоспалительных цитокинов у работников, контактировавших с парами металлической ртути, и пациентов с хронической ртутной интоксикацией в зависимости от уровня депрессии.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены рабочие, подвергавшиеся хроническому воздействию паров металлической ртути, которые находились на обследовании и лечении в клинике института. В том числе 35 рабочих, не имеющих диагноза хроническая ртутная интоксикация в возрасте 49.2 ± 4.4 лет и стажем работы в контакте с ртутью 18.1 ± 5.6 лет. Клинические проявления обследованных этой группы, в основном, были представлены астеническим (эмоционально-лабильным) расстройством (80.0 ± 8.9% случаев), которое в более половине случаев (56.7 ± 7.5%) сочеталось с синдромом вегетативной дистонии. В 23.3 ± 4.8% случаев диагностированы легкие когнитивные нарушения. Все обследованные этой группы по данным шкалы оценки депрессии были разделены на 2 подгруппы: 21 пациент с умеренным уровнем депрессии (средний балл составил 66.09 ± 2.11) и 14 рабочих с выраженным уровнем депрессии (средний балл – 91.50 ± 1.69). Для определения структурных компонентов личности применялся адаптированный вариант Миннесотского многопрофильного личностного опросника MMPI (СМИЛ). Уровни депрессии определяли по шкале, основанной на опроснике В. Зунга, адаптированной Т.Н. Балашовой [13]. Вторая группа – 51 человек – пациенты с установленным диагнозом хронической ртутной интоксикации, имеющиe выраженный уровень депрессии. Умеренный уровень депрессии у пациентов с ХРИ был выявлен только у 2 человек, которые не были включены в группу. Средний возраст обследованных составил 53.4 ± 0.8 года, стаж – 15.6 ± 0.8 лет. Постановка диагноза осуществлялась врачами профпатологами в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). У пациентов с ХРИ в 100% случаев установлен диагноз токсической энцефалопатии. При этом у 74.2 ± 8.6% обследованных выявлено органическое расстройство личности и в 100% случаев – когнитивные нарушения. По данным шкалы оценки депрессии у всех обследованных этой группы выявлен выраженный уровень депрессии (средний балл составил 99.43 ± ± 1.94). Группу сравнения составили 25 “условно здоровых” мужчин, сопоставимых по возрасту (47.2 ± 4.7 лет), общему трудовому стажу (14.2 ± ± 1.2 лет), не имеющих в профессиональной деятельности контакта с веществами нейротоксического действия. Обследованные всех групп были лицами мужского пола.

Кровь для исследования у пациентов брали однократно при поступлении в стационар, натощак до проведения лечения, используя пробирки Vacutainer, которые центрифугировали при 1500 об./мин в течение 15 мин для получения сыворотки. Сыворотку отбирали в отдельные пробирки Eppendorf. Содержание цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α, INF-γ) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем производства “Вектор-Бест” (г. Новосибирск).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ “STATISTICA 6.0” (StatSoft, USA). Межгрупповые различия оценивали с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. За уровень статистической значимости различий принимали р < 0.0083. Результаты исследований представлены в виде медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей Ме (Q25 – Q75). Возраст, стаж работы и уровень депрессии обследованных пациентов представлены в виде средней (М) и ее ошибки (m). Корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмана (r). Различия считали статистически значимыми при р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время известно, что процессы, протекающие в клетках центральной нервной системы при хронической ртутной интоксикации, способствуют возникновению ряда неврологических синдромов, характеризующих определенную стадию заболевания, и уже на ранних этапах развитие патологии сопровождается депрессивными расстройствами, которые сохраняются и после прекращения контакта с ртутью [14]. Учитывая пристальное внимание ученых к так называемой “цитокиновой гипотезе” развития депрессии, суть, которой подразумевает, что провоспалительные цитокины действуют как нейромедиаторы и являются ключевым фактором, опосредующим нейрохимические, нейроэндокринные, поведенческие реакции [15], предпринята попытка оценить продукцию цитокинов в зависимости от уровня депрессии и степени выраженности патологического процесса при нейроинтоксикации парами металлической ртути. В предыдущих исследованиях нами показана важная роль цитокинов в патогенезе ХРИ. Установленное возрастание продукции цитокинов у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ртутью свидетельствовало о напряжении компенсаторно-приспособительных механизмов, а снижение их с нарастанием тяжести клинических проявлений (ХРИ 3 ст.) о дисрегуляции в системе иммунитета, способствующей поддержанию патологического процесса [16, 17]. Сравнительная оценка сывороточных концентраций цитокинов у рабочих, длительно контактировавших с парами металлической ртути, в зависимости от наличия умеренной или выраженной депрессии позволила выявить различия в продукции отдельных медиаторов воспаления (табл. 1). Так, установлено выраженное нарастание уровней провоспалительного IL-6. При этом у лиц с умеренной депрессией медианное значение указанного показателя было более чем в 4 раза выше, чем у лиц с выраженной депрессией (40.0(6.40–62.2)) и 9.05(2.0–53.3) пг/мл, соответственно, p = 0.0001. И в первом и во втором случаях концентрации IL-6 статистически значимо были выше, чем в группе сравнения (1.00(0.01–2.50)) пг/мл). Следует отметить особое значение IL-6 в нейрофизиологических процессах. Имеются сведения, указывающие на центральную роль его в нейровоспалительных реакциях и нейродегенеративных процессах [18]. Результаты наших исследований согласуются с данными литературы, свидетельствующими, что для пациентов с депрессией особенно характерен подъем сывороточных концентраций IL-6 [19]. Что касается другого важного медиатора системного воспаления IL-1β, обладающего как нейропротектирующим, так и нейродегенеративным действием [20], то сывороточные концентрации его имели тенденцию к росту в группе пациентов с умеренной (p = 0.010) и выраженной (p = 0.027) депрессией при сопоставлении с группой сравнения. В зависимости от степени выраженности депрессивных расстройств различий не выявлено. Вместе с тем изменения показателей выраженности депрессии положительно коррелировали (r = 0.51; p = 0.019) с концентрацией IL-1β, что может свидетельствовать о его патогенетической значимости. Обращает на себя внимание статистически значимое возрастание в обследованных группах с умеренной и выраженной депрессией по сравнению со здоровыми лицами концентрации TNF-α, обладающего наибольшим нейротоксическим эффектом. Более выраженное (почти в 8 раз) увеличение TNF-α выявлено в группе лиц с наличием умеренной депрессии (50.6(0.21–70.9) пг/мл)) относительно группы лиц с выраженной депрессией (6.45(0.1–58.6) пг/мл)). Однако эти различия не были статистически значимы. Несмотря на существующие сведения о патогенетической связи депрессии с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, подтверждающиеся и нашими исследованиями, практически отсутствуют данные о роли антивоспалительных цитокинов в механизмах депрессии. В наших исследованиях показано, что у лиц с наличием умеренной депрессии наблюдается снижение противовоспалительного IL-4 относительно группы сравнения (p = 0.0003). При этом установлена прямая корреляционная зависимость IL-4 от выраженности депрессивных расстройств (r = 0.41; p = 0.012). Известно, что IL-4 как в нормальных условиях, так и при нейровоспалительном процессе ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, предупреждая их повреждающее действие на клетки мозга [12]. Уровни INF-γ как у лиц с умеренной, так и выраженной депрессией, были статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (p = 0.00001 и p = 0.0006 соответственно). Важно отметить, что INF-γ обладает широким спектром иммунорегуляторных функций: повышает и понижает антителообразование, стимулирует реакции клеточного иммунитета, усиливает активность естественных киллеров и клеточную цитотоксичность, одновременно являясь антагонистом IL-4. Различия в зависимости от уровня депрессии обнаружены по IL-2 у рабочих, контактировавших с парами ртути. Более низкие концентрации его выявлены в сыворотке крови пациентов с умеренной (0.2(0.14–1.63) пг/мл)), чем с выраженной (0.72(0.62–0.92) пг/мл)) депрессией. В группе сравнения значения указанного показателя составили 12.11(8.90–18.33) пг/мл. Нарастание концентрации IL-2 сопряжено с уровнем депрессии (r = = 0.38; p = 0.020).

Таблица 1.  

Сравнительная оценка сывороточных концентраций цитокинов в зависимости от наличия умеренной или выраженной депрессии, Me (Q25 – Q75)

Показатели, пг/мл Уровень депрессии (СМИЛ) у Группа сравнения
(n = 47)
4 		Статистический показатель,
р
стажированных рабочих с диагнозом ХРИ
умеренная
(n = 21)
1 		выраженная
(n = 14)
2 		выраженная
(n = 30)
3
IL-2 0.20 (0.14–1.63)▲1–4 0.72 (0.62–0.92)▲2-4; *1–2 8.98 (0.74–24.08)*1–3 12.11 (8.90–18.33) 1–4 = 0.000000
2–4 = 0.00003
3–4 = 0.259
1–2 = 0.0014
1–3 = 0.000002
2–3 = 0.037
IL-6 40.0 (6.40–62.20)▲1–4 9.05 (2.0–53.30)▲2–4 4.10 (1.33–18.59)▲3–4; *1–3 1.00 (0.01–2.50) 1–4 = 0.000001
2–4 = 0.0001
3–4 = 0.00004
1–2 = 0.250
1–3 = 0.001
2–3 = 0.180
IL-1β 0.10 (0.10–1.36) 0.10 (0.10–0.13)– 0.10 (0.01–1.50) 0.01 (0.01–1.17) 1–4 = 0.010
2–4 = 0.027
3–4 = 0.142
1–2 = 0.702
1–3 = 0.430
2–3 = 0.362
ТNFα 50.60 (0.21–70.90)▲1–4 6.45 (0.10–58.60) 0.10 (0.10–2.86)*1–3 0.89 (0.12–2.42) 1–4 = 0.005
2–4 = 0.295
3–4 = 0.028
1–2 = 0.629
1–3 = 0.002
2–3 = 0.063
INFγ 0.09 (0.01–0.09)▲1–4 0.10 (0.01–0.12)▲2–4 0.20 (0.01–42.97) 0.20 (0.20–0.20) 1–4 = 0.000000
2–4 = 0.0006
3–4 = 0.742
1–2 = 0.043
1–3 = 0.011
2–3 = 0.308
IL- 4 0.10 (0.09–0.10)▲1–4 0.10 (0.10–0.44) 11.10 (0.20–13.61) 0.10 (0.10–8.80) 1–4 = 0.0003
2–4 = 0.616
3–4 = 0.051
1–2 = 0.023
1–3 = 0.00008
2–3 = 0.0

Примечание: различия статистически значимы при р < 0.0083: * между группами; ▲ по сравнению с группой сравнения.

У пациентов с выраженным уровнем депрессии, ассоциированной с ХРИ, отмечается декомпенсированный характер изменений продукции цитокинов, характеризующийся преимущественно гиперпродукцией антивоспалительного IL-4 до 11.1(0.20–13.61) против 0.15(0.1–8.80) пг/мл в группе сравнения, 0.10(0.09–0.1) пг/мл – у лиц с умеренной и 0.10(0.1–0.44) пг/мл выраженной депрессией. На этом фоне концентрации провоспалительного IL-6 хотя и были повышены относительно группы сравнения (p = 0.00004), но статистически значимо снижались при сопоставлении с лицами с умеренной депрессией (p = 0.000001). Наблюдаемое снижение активации провоспалительных реакций с нарастанием выраженности депрессивной симптоматики подтверждается исследованиями отдельных авторов, которые отмечают отсутствие признаков активации иммунной системы у лиц с депрессией, обусловленные ассоциацией с другими патологическими состояниями или воздействием вредных факторов [21]. При этом у пациентов с выраженной депрессией, ассоциированной с ХРИ, выявлены более высокие концентрации IL-2 по сравнению с лицами с умеренной депрессией (p = 0.000002).

Таким образом, в результате исследований установлены однонаправленные изменения цитокинового профиля у пациентов с умеренной и выраженной депрессией, подвергавшихся хроническому воздействию паров металлической ртути (повышение провоспалительных IL-6, TNF-α и снижение IL-2). Развитие депрессивных расстройств начинается с напряжения компенсаторных реакций, которые, по-видимому, являются недостаточно эффективными, либо развиваются на поздних стадиях, когда изменения в специализированных структурах нервной ткани уже произошли. Для пациентов с выраженной депрессией, ассоциированной с ХРИ, характерно нарушение адекватной работы механизмов цитокиновой регуляции нейроиммунного ответа, характеризующегося гиперпродукцией IL-4, на фоне продолжающегося снижения IL-6, TNF-α и нарастания концентрации IL-2 относительно лиц с умеренной депрессией, не имеющих диагноза ХРИ. Выявленные изменения цитокинового профиля могут быть обусловлены коморбидностью депрессии с органическими расстройствами нервной системы, характерными для ХРИ, способными изменять состояние иммунной системы. Дальнейшее изучение роли медиаторов воспаления в патофизиологических механизмах формирования и развития депрессивных расстройств позволит более точно определить объективные критерии риска и разработать мероприятия профилактики, которые помогут снизить вклад депрессии в общую картину нейроинтоксикации.

Список литературы

  1. Лосенков И.С., Бойко А.С., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. // Нейрохимия. 2018. Т. 35. № 4. С. 359–366.

  2. Шевченко О.И., Катаманова Е.В., Лахман О.Л. // Доктор.Ру. 2015. № 8–9(109–110). С. 59–64.

  3. Schmidt H.D., Shelton R.C., Duman R.S. // Neuropsychopharmacology. 2011. V. 36. P. 2375–2394.

  4. Simon N.M., McNamara K., Chow C.W., Maser R.S., Papakostas G.I., Pollack M.H., Nierenberg A.A., Fava M., Wong K.K. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2008. V. 18. P. 230–233.

  5. Domenici E., Wille D.R., Tozzi F., Prokopenko I., Miller S., McKeown A., Brittain C., Rujescu D., Giegling I., Turck Ch.W., Holsboer F., Bullmore E.T., Middleton L., Merlo-Pich E., Alexander R.C., Muglia P. // PLoS One 2010. V. 5. P. E9166. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0009166

  6. Левин О.С., Васенина Е.Е. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 7. С. 87–94.

  7. Сиволап Ю.П., Дамулин И.В. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 9. С. 143–147.

  8. Schmidt H.D., Duman R.S. // Behav. Pharmacol. 2007. V. 18. P. 391–418.

  9. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. // Trends Immunol. 2006. V. 27. P. 24–31.

  10. Яковлев А.А. // Нейрохимия. 2015. Т. 32. № 2. С. 112–115.

  11. Лисицина Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф., Ковалевская О.Б., Зелтынь А.Е., Новиков А.А., Александрова Е.Н., Краснов В.Н., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология. 2013. Т. 51. № 3. С. 261–266.

  12. Левин С.Г., Годухин О.В. // Биохимия. 2017. Т. 82. Выпуск 3. С. 397–409.

  13. Собчик Л.Н. // Стандартизированный многофакторный метод исследования личности: методическое руководство. М., 1990. Вып. 1. 75 с.

  14. Лахман О.Л., Рукавишников В.С., Шаяхметов С.Ф., Соседова Л.М., Катаманова Е.В., Бодиенкова Г.М., Кудаева И.В., Шевченко О.И., Русанова Д.В., Журба О.М. // Медицина труда и промышленная экология. 2015. № 9. С. 82–83.

  15. Григорьян Г.А., Дыгало Н.Н., Гехт А.Б., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. // Успехи физиологических наук. 2014. Т. 45. № 2. С. 3–19.

  16. Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В. // Российский аллергологический журн. 2012. № S5. С. 30–31.

  17. Бодиенкова Г.М., Рукавишников В.С., Боклаженко Е.В. // Гигиена и санитария. 2016. Т. 95. № 12. С. 1138–1141.

  18. Железнякова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Скрипченко Е.Ю. // Цитокины и воспаления. 2016. Т. 15. № 2. С. 121–132.

  19. Koutsouraki E., Hatzifilipou E., Michmizos D., Cotsavasiloglou C., Costa B., Baloyannis S. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2011. V. 23. № 4. P. 442–448.

  20. Allan S.M., Rothwell N.J. // Nature Neurosci. 2001. № 2. P. 734–44.

  21. Тиганов А.С., Копейко Г.И., Брусов О.С., Клюшник Т.П. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112 № 11. С. 65–72.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Нейрохимия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал