Нейрохимия, 2021, T. 38, № 2, стр. 127-138

Нейрохимические механизмы патогенеза и фармакологическая коррекция расстройств аутистического спектра: современные представления и перспективы

А. А. Алымов 1, И. Г. Капица 1, Т. А. Воронина 1

1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение “Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова”
Москва, Россия

Поступила в редакцию 24.12.2020
После доработки 25.12.2020
Принята к публикации 27.12.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Наличие значительной и постоянно растущей мировой распространенности расстройств аутистического спектра (РАС) вкупе с продолжающимся поиском оптимальных средств и методов лечения вызывают повышенный интерес к данному заболеванию. В современной медицинской литературе присутствует обильное количество публикаций о нарушениях в функционировании и взаимодействии нейромедиаторных систем при РАС и методах их фармакологической коррекции. Установлено, что в патогенез РАС могут быть вовлечены серотонинергическая, глутаматергическая, ГАМК-ергическая, дофаминергическая, холинергическая, опиатная системы мозга, также вклад могут вносить нарушения метаболизма окситоцина, аргинин-вазопрессина, мелатонина. В настоящем обзоре литературы представлен анализ основных изменений указанных систем при РАС, способов лекарственного воздействия на них и направлений дальнейшего поиска актуальных патогенетических мишеней и препаратов.

Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, аутизм, РАС, лечение РАС, патогенез РАС

ВВЕДЕНИЕ

Расстройства аутистического спектра (РАС) – это нарушения развития нервной системы, основными чертами которого являются постоянные трудности в социальном взаимодействии и общении, а также наличие стереотипного (стойкого и повторяющегося) поведения, сопротивления изменениям и ограниченность интересов [1].

Распространенность РАС среди детей, согласно статистике, в течение последних десятилетий постоянно растет [1] и по разным данным составляет 1 случай на 37–150 человек [13].

Вариативность клинических форм РАС разнится от практически бессимптомного течения до тяжелой патологии, сопровождающейся умственной отсталостью и полной социальной дезадаптацией [3].

Почти три четверти детей с РАС также страдают сопутствующим соматическим, психиатрическим или неврологическим расстройством, которое приводит к дополнительным физическим и/или умственным нарушениям. Существует более 16 различных состояний или расстройств, которые наиболее часто связаны с РАС: синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожность, биполярное расстройство, желудочно-кишечные расстройства, эпилепсия, синдром хрупкой Х-хромосомы, расстройство гендерной идентичности, умственная отсталость, нейровоспалительные и иммунные нарушения, обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, сенсорные проблемы, нарушения сна, туберозный склероз, синдром Туретта и тиковые расстройства [1, 4, 5].

Однозначные взгляды на этиологию заболевания на текущий момент не сформированы, однако вклад в его патогенез могут вносить генетические и аутоиммунные факторы, окислительный стресс, дефекты развития нервной системы на ранних этапах онтогенеза, нарушения синаптогенеза, нарушения в функционировании и взаимодействии нейромедиаторных систем, факторы внешней среды [1, 3, 6, 7].

Согласно современной нейрохимической гипотезе РАС, развитие заболевания обусловлено, прежде всего, нарушениями нейротрансмиттерных систем, в том числе функциональными, совпадающими с критическими периодами развития ЦНС, и преимущественно связано с серотонинергической, глутаматергической, ГАМК-ергической, дофаминергической, холинергической и опиатной системами мозга, а также с метаболизмом окситоцина, аргинин-вазопрессина, мелатонина. Основой лечебной программы для терапии РАС являются средства, используемые для нейрохимической коррекции симптомов заболевания.

В соответствии с Клиническими рекомендациями Российской Федерации по РАС [3] для лечения предлагается широкий список антипсихотических препаратов, куда входят седативные антипсихотики (левомепромазин, хлорпромазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин), инцизивные аптиспихотики (галоперидол, трифлуоперазин) и атипичные антипсихотики (сульпирид, клозапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол). Также в рекомендациях описаны случаи применения антидепрессантов (амитриптилин, сертралин, флувоксамин), ноотропов (гопантеновая кислота, левокарнитин), вальпроевой кислоты.

Для лечения раздражительности и девиантного поведения у детей с РАС в возрасте 5–16 лет и 6–17 лет в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) были утверждены антипсихотики рисперидон и арипипразол. Подтверждено, что оба препарата превосходят плацебо в снижении симптомов раздражительности (тревожность, вспышки гнева и аутодеструктивное поведение), стереотипии и гиперактивности [8]. С целью коррекции нарушений сна у детей с РАС в 2020 г. Американская Академия Педиатрии рекомендовала прием мелатонина [1]. Другие препараты используются off-label для лечения поведенческих симптомов, таких как тревожность и гиперактивность, сопутствующих психических состояний [8].

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАС. УЧАСТИЕ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Серотонин (5-HT) вовлечен в такие функции мозга, как эмоциональное поведение, память, способность к обучению, играет роль модулятора сна и настроения, а на этапе развития нервной системы участвует в синаптогенезе, модуляции деления, миграции, дифференцировки клеток, пролиферации и пластичности коры [9].

Активация системы 5-НТ встречается у значительного количества пациентов с РАС, с максимумом до 45% случаев от всех испытуемых [10, 11]. При этом 5-НТ в крови накапливается, главным образом, в тромбоцитах, использующих специфический транспортер 5-HT [12]. В исследованиях на животных моделях РАС повышенный уровень 5-HT приводил к снижению социальной мотивации у потомства регистрируемой по ультразвуковой вокализации при разлуке с матерью [11, 13]. Оценка методом позитронно-эмиссионной томографии уровня 5-HT, как в целом мозге, так и в отдельных его областях, показала, что для здоровых детей характерны возрастные изменения интенсивности синтеза 5-НТ: в возрасте от двух до пяти лет наблюдается повышение синтеза 5-НТ с последующим снижением в период полового созревания, тогда как у больных РАС такой динамики не выявляется или изначальный низкий уровень 5-НТ с возрастом увеличивается [14, 15].

В ряде исследований установлено, что уровни переносчика 5-HT (SERT или 5-HTT) и самого 5‑HT были выше как при моделировании РАС на животных, так и у детей, страдающих аутизмом, в то же время имеются посмертные доказательства снижения при РАС связывания 5-НТ с рецепторами 5-HT(2A) и 5-HT(1A) в мозге [16].

Свидетельством участия переносчика 5-НТ в развитии симптомов РАС является повышение риска возникновения задержки развития, сопровождающейся специфическим аутичным фенотипом, с полиморфизмом гена переносчика 5-НТ SLC6A4, при замене Gly56 на Ala56 [17]. При этом также фиксируется более высокий клиренс 5-HT в гиппокампе и гиперсеротонемия, что сопровождается гиперчувствительностью рецепторов 5-НТ(1А) и 5-НТ(2А), появлением нарушений в социальном и стереотипном поведении [17].

Применение у детей с РАС препаратов с серотонинергическим механизмом действия показало противоречивые результаты [18], хотя у взрослых пациентов эффективность терапии чаще подтверждалась, в частности, на снижение стереотипного поведения [19]. Флуоксетин, селективный ингибиторов обратного захвата 5-HT, уменьшал стереотипность поведения у детей с РАС, измеряемого по детской обсессивно-компульсивной шкале Йеля–Брауна (CY-BOCS), улучшал социальное поведение, при этом агрессия, речевые ошибки (повторное употребление фраз) были менее выраженными, хотя в других исследованиях отмечалась его плохая переносимость и ограниченная эффективность [20].

Циталопрам был не эффективен в снижении повторяющихся паттернов поведения или улучшении общего функционального состояния у детей с РАС. При его применении часто наблюдались такие побочные эффекты, как импульсивность, гиперактивность, стереотипия и бессонница [20].

Кломипрамин, неселективный ингибитор обратного захвата 5-HT, оказался эффективным в отношении таких симптомов как стереотипное поведение, гневливость, ритуальное поведение, гиперактивность, однако развивались побочные эффекты – изменения ЭКГ, тахикардия. Дальнейшие исследования показали, что дети младшего возраста хуже переносят этот препарат, частота отмены составляла 72.5%, а положительный эффект у них проявляется значительно слабее [21].

Буспирон, частичный агонист 5-НТ(1А) и антагонист D2 рецепторов, не уменьшал симптоматику РАС у детей раннего возраста по данным оценочных шкал, но значительно снижал стереотипное поведение [22]. Препарат рекомендуется при эмоциональных расстройствах и нарушениях сна.

Приведенные исследования подтверждают участие 5-НТ в патогенезе РАС, однако механизмы нейрохимических изменений остаются неопределенными и требуют дальнейшего изучения.

УЧАСТИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Многочисленные исследования показали, что дисбаланс дофамина (DA) в определенных областях мозга может привести к поведению, характерному для РАС [23]. В частности, у детей с аутизмом продемонстрированы изменения в мезокортиколимбическом дофаминергическом сигнальном пути, такие как снижение высвобождения DA в префронтальной коре и снижение нейронального ответа в прилежащем ядре [24, 25]. У детей с РАС наблюдается нарушение связанных с функционированием дофаминергической системы таких поведенческих навыков как социальное поведение, внимание, восприятие, анализ, планирование, расстановка приоритетов, а также двигательная активность [26, 27].

Предполагается, что при РАС социальный дефицит определяется дисфункцией в мезокортиколимбической области, в то время как дисфункция в нигростриатальной области ведет к стереотипному поведению [28]. Исследования на мышах показали, что лекарственная дисфункция нигростриатального пути вызывала стереотипное поведение [29], а введение антагонистов рецептора D1 уменьшало его [30]. Также агонисты D1 рецепторов вызывали РАС-подобное поведение у нормальных и генетически нокаутированных по рецепторам D2 мышей [30].

Исследования аутопсийного мозга (стриатума) больных с синдромом Туретта, при котором наблюдаются РАС-подобные симптомы, показали аномально повышенное поглощение DA переносчиками [31]. Генетические исследования продемонстрировали связь между РАС и мутациями генов, связанных с дофаминергической системой, таких как транспортер дофамина (DAT) [32], рецепторы DA [33, 34], а также ферменты биосинтеза DA [35]. РАС тесно связаны с мутацией в гене DAT SLC6A3, который кодирует белок, способствующий регуляции уровня DA в головном мозге. Мутации в DAT у мышей вызывали аномальный отток DA и приводили к аутистическим поведенческим фенотипам [36]. Полиморфизм дофаминергических генов может модулировать дисрегуляцию эмоций и симптомы СДВГ у детей с РАС [37].

Типичные нейролептики (антипсихотики первого поколения) наиболее широко применяются для лечения детей и подростков с РАС и имеют значительную доказательную базу. Они проявляют эффективность в отношении симптомов РАС, прежде всего за счет антагонизма к рецепторам D2. Однако при приеме этих препаратов могут возникать нежелательные экстрапирамидные побочные эффекты (тремор, спазмы, ригидность, поздняя дискинезия) и гиперпролактинемия [38, 39], что ограничивает их применение. Экстрапирамидные нарушения возникают в результате антагонистического действия препаратов на нигростриатные рецепторы D2, в то время как гиперпролактинемию связывают с модуляцией тубероинфундибулярных рецепторов D2 [40].

Полагают, что атипичные нейролептики проявляют терапевтическую эффективность при РАС за счет блокады кортикальных рецепторов 5-HT и лимбических рецепторов DA [41]. При этом при применении атипичных нейролептиков в клинически эффективных диапазонах доз частота случаев экстрапирамидных проявлений и гиперпролактинемии незначительна, что объясняется наличием у них обратимого связывания с рецепторами D2 и быстрой диссоциации, что обеспечивает нормальную нейротрансмиссию DA [39]. Равновесие между серотонин/дофаминовой блокадой способствует улучшению переносимости и повышению профиля безопасности по сравнению с типичными антипсихотиками [42].

Клинические испытания показали эффективность и переносимость рисперидона (антагонист дофаминовых и 5-НТ(2А)-серотониновых рецепторов, подавляет высвобождение глутамата) у детей с РАС [8, 43]: рисперидон значительно уменьшает аутодеструктивное поведение, улучшает общее функционирование, увеличивает безрецидивный период [44]. В большинстве исследований сообщалось о различных побочных эффектах рисперидона, включая гиперпролактинемию, вялость, сонливость, повышение аппетита и увеличение массы тела [39, 45].

Арипипразол также снижает раздражительность, гиперактивность и стереотипию [44], улучшает общее функциональное состояние, достаточно хорошо переносится детьми [46]. Эффекты препарата сохраняются в течение длительного времени [47]. Однако арипипразол снижает уровень пролактина, что, возможно, обусловлено его частичным агонистическим действием на рецептор D2 [46]. Общими побочными эффектами в испытаниях арипипразола были седативный эффект, сонливость, увеличение массы тела, повышение аппетита, рвота и экстрапирамидные симптомы. [44].

Применение других атипичных антипсихотических препаратов у детей и подростков с РАС не получило широкого распространения вследствие их меньшей эффективности и/или выраженных побочных эффектов. Так, оланзапин улучшал показатели общего функционального состояния, однако вызывал большой прирост массы тела [48]; луразидон был не эффективен в снижении раздражительности, но улучшал показатели, оцениваемые по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I), однако часто вызывал рвоту и сонливость [49]; кветиапин почти не снижал раздражительности, его прием сопровождался седацией, набором массы тела и агрессивным поведением [48]; зипразидон снижал раздражительность и вызывал наименьшие набор веса и метаболические нарушения по сравнению с другими атипичными антипсихотическими препаратами [50].

При исследовании типичных антипсихотических средств у детей и подростков с РАС галоперидол, блокатор рецепторов D2, значительно снижал социальную отстраненность и стереотипию при оценке по Шкале оценки детской психопатологии (CPRS) и CGI-I, положительно влиял на обучение [51]. Основными побочными эффектами препарата являются дозозависимая седация и острая дистоническая реакция, частые дискинезии [52]. Высокий риск экстрапирамидных симптомов ограничивает использование галоперидола.

УЧАСТИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Участие в патогенезе РАС глутамата – основного возбуждающего нейромедиатора мозга, показано рядом исследований [53, 54]. Глутамат вовлечен в нейрогенез, синаптогенез, участвует в когнитивных функциях, при его избытке развивается эксайтотоксичность, нарушается миелинизация. Соответственно, изменение концентрации глутамата на этапе развития ЦНС может приводить к нарушениям поведения, функций обучения и памяти. Глутаматные рецепторы сосредоточены в областях мозга, в которых обнаружены нейропатологические изменения при РАС (мозжечок, гиппокамп). Блокада глутаматных рецепторов может облегчать симптоматику РАС, например, анестезия кетамином оказывает успокаивающее действие, повышает концентрацию внимания у детей, страдающих аутизмом [55]. В 1998 г. на основании сравнительных нейроанатомических и гистологических исследований биоматериалов больных аутизмом и психически здоровых лиц, а также на основании сходства симптоматики, вызываемой антагонистами глутаматных рецепторов, и симптомов аутизма, было выдвинуто предположение, что РАС связаны с нарушением функции глутаматергической системы [54].

У больных РАС обнаружено достоверное повышение экспрессии генов, кодирующих переносчиков глутамата – белки ЕААТ-1 и ЕААТ-2, основной функцией которых является удаление глутамата из синаптической щели [55]. При этом количество и активность ЕААТ-1 и ЕААТ-2 контролируется концентрацией внеклеточного глутамата, что свидетельствует о ее повышении при РАС. В пользу участия различных компонентов глутаматергической системы в патогенезе РАС свидетельствуют генетические исследования. Обнаружена высокая корреляция аутизма с полиморфизмом гена SLC25A12, кодирующего митохондриальный аспартат/глутаматный переносчик AGC1, выявлен сцепленный с аутизмом ген глутаматного рецептора 6 (белок GluR6) хромосомы 6q21, а в нарушения речи вовлечен участок хромосомы 7q21-34, содержащий ген метаботропного глутаматного рецептора 8 (GRM8) [56, 57]. В механизме развития патологии, связанной с ломкой Х-хромосомой, также отмечено нарушение функций глутаматных метаботропных рецепторов [58].

Ранняя коррекция дисфункции NMDAR значительно снижает симптоматику РАС у мышей [59, 60]. На модели РАС у грызунов, подвергшихся пренатальному введению вальпроевой кислоты, продемонстрирована селективная сверхэкспрессия субъединиц NR2A и NR2B рецепторов NMDA. Эта сверхэкспрессия вызывает усиление опосредованных NMDA-рецептором синаптических токов, что приводит к усилению постсинаптической пластичности в неокортикальных пирамидных нейронах [61].

Предпринимаются попытки лечения РАС препаратами, действие которых направлено на глутаматергическую систему. Показано, что N-ацетилцистеин, модулятор NMDA с антиоксидантными свойствами, снижает раздражительность у детей с РАС, но не уменьшает выраженность социального дефицита, стереотипного поведения и не улучшает общее функциональное состояние [62]. D-циклосерин, частичный агонист NMDA, также не улучшал социальное функционирование в исследовании у детей с РАС, обучающихся социальным навыкам [63].

Мемантин, антагонист NMDA рецепторов, не улучшал социальное поведение [64]. Известны положительные результаты применения антагониста NMDA-рецепторов амантадина в отношении гиперактивности и нарушений речи, причем больные хорошо переносили этот препарат, хотя снижения раздражительности у детей и подростков с РАС не отмечалось [65]. При этом показано предпочтительное применение рисперидона в комбинации с мемантином, рилузолом (антагонист глутамата), N-ацетилцистеином и амантадином для снижения раздражительности по сравнению с монотерапией антипсихотиком [66].

УЧАСТИЕ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Дисбаланс между возбуждающей (глутаматергической) и тормозящей (ГАМК-ергической) нейромедиаторными системами является одним из ведущих факторов патогенеза РАС [67, 68]. Снижение контроля со стороны ГАМК-ергических нейронов может приводить к гипервозбуждению чувствительных нейронов [69]: в первую очередь могут повреждаться пирамидальные нейроны [70]. Необходимо отметить, что в период развития нервной системы ГАМК-рецепторы отличаются от таковых у взрослых: в этот период ГАМК представляет собой основной возбуждающий нейротрансмиттер и влияет на пролиферацию, миграцию, созревание синапсов, дифференцировку и гибель клеток [71].

У детей с РАС в плазме крови наблюдается повышение уровня ГАМК и соотношения глутамат/глутамин, в то время как уровень глутамина и соотношение глутамат/ГАМК снижаются [72]. Подобный дисбаланс приводит к таким нарушениям развития нервной системы как задержка развития, умственная отсталость, шизофрения и эпилепсия [73].

У пациентов с идиопатическим РАС магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) показала снижение концентрации глутамата в стриатуме [74], а снижение ГАМК было обнаружено при МРС у пациентов разных возрастных групп в двигательной, зрительной, слуховой, соматосенсорной и в перисильвиевой областях левого полушария мозга [75].

Продолжается изучение ассоциации с рисками развития РАС участка хромосомы 15q11–q13 – области возникновения делеций и дупликаций геномной ДНК, которая содержит три гена субъединицы рецептора ГАМК (GABRB3, GABRA5 и GABRG3), которые кодируют субъединицы β3, α5 и γ3 [76].

Обнаружено у больных с РАС снижение плотности ГАМК-А и ГАМК-В рецепторов в мозжечке [67], экспрессии гена GABRB3 [77], и достоверное снижение численности связывания меченых молекул-лигандов в гиппокампе [78].

В то же время, исследование корреляции генов глутаматергических и ГАМК-ергических систем с симптоматикой у пациентов с СДВГ и аутизмом показало значимую связь между глутаматными генами и выраженностью симптомов гиперактивности и импульсивности, однако ассоциации с симптомами РАС в обеих системах генов обнаружено не было [68].

Арбаклофен, селективный агонист ГАМК-В, показал значительное улучшение общего функционального состояния у детей с РАС [79], но был не эффективен в отношении социальных навыков, коррекции нарушений сна, росте социальных контактов [80], вызывал эмоциональную лабильность, седативный эффект, бессонницу, беспокойство и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта [79, 80].

Буметанид, модулятор ГАМК, уменьшал симптоматику РАС при измерении по Шкале оценки детского аутизма (CARS), Шкале социальной отзывчивости (SRS) и CGI-I у детей и подростков, но вызывал побочные эффекты: дозозависимую гипокалиемию, учащенное мочеиспускание, обезвоживание, потерю аппетита и астению [81].

Таким образом, монотерапия препаратами, воздействующими на ГАМК- и глутаматергические системы в ряде случаев оказывает умеренный позитивных эффект на течение РАС, но все же не оправдывает возложенных ожиданий. Можно предположить, что этот феномен может быть обусловлен возникновением дисбаланса в данных системах уже на ранних этапах онтогенеза, приводя к структурным изменениям, слабо поддающимся коррекции к моменту начала терапии.

УЧАСТИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Холинергическая система, наряду с другими функциями, участвует в регуляции внимания [82], когнитивной гибкости [83], социального взаимодействия [84]. У больных РАС наблюдается нарушение количества и структуры нейронов в базальном переднемозговом холинергическом ядре [85], а также снижение уровня холина, предшественника нейромедиатора ацетилхолина (Ach) и агониста никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR) [86], что уменьшает активацию префронтальной коры, снижая внимание и мыслительную деятельность.

Доказательством нарушений холинергической системы при РАС также является значительное снижение экспрессии гена α4β2 подтипа nAChR в теменной и лобной коре, обнаруженное в посмертных образцах головного мозга пациентов с РАС [87], тогда как в мозжечке наблюдаются уменьшение и аномальные формы структурных субъединиц α4 nAChRs, которое может быть связано с потерей клеток Пуркинье и с компенсаторным увеличением аномальных форм α7 подтипа nAChR [88].

На животных моделях РАС продемонстрировано участие nAChR в модулировании социального и стереотипного поведения [89]. У мышей, нокаутированных по субъединицам α4 nAChR, β2 nAChR или α7 nAChR, соответственно, наблюдались повышение тревожности, патологический режим сна и стереотипное поведение [9092].

Доказательства эффективности применения ингибитора холинэстеразы донепезила у детей с РАС носят противоречивый характер: препарат значительно улучшил показатели CARS и показатели экспрессивной и восприимчивой речи [93], однако не влиял на когнитивную и поведенческую деятельность [94].

Совместное применение ингибитора ацетилхолинэстеразы галантамина с рисперидоном у детей с РАС сильнее снижало раздражительность и социальные нарушения, чем монотерпия рисперидоном, при той же частоте побочных эффектов [95].

УЧАСТИЕ МЕЛАТОНИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Дети с РАС часто страдают нарушениями сна, такими как, трудности с засыпанием, бессонница и парасомния [96]. Мелатонин является основным регулятором ритма сна и бодрствования, уменьшает латентность сна, является мощным антиоксидантом, играет роль в развитии и пластичности нервной системы, а также может играть роль в гомеостазе плаценты [97]. Во время беременности мелатонин может проникать через плаценту, обеспечивая фотопериодическую информацию для плода и устанавливая нормальный цикл сна, который необходим для нормального развития нервной системы [98]. Также материнский мелатонин до созревания эпифиза плода защищает от воспаления и повреждения головного мозга [98]. В исследованиях у пациентов с РАС были выявлены пониженные уровни плазменного метаболита мелатонина, мелатонина и сниженная экскреция мелатонинсульфата с мочой [99]. Более того, уровни 6-сульфатоксимелатонина оказались значительно ниже у матерей детей с РАС [100]. У части пациентов с РАС отмечаются специфические аномалии генов (MTNR1A, MTNR1B, GPR50 и ASMT), что может способствовать снижению уровня мелатонина, нарушать его синтез или изменять функцию его рецептора [101].

Мелатонин хорошо переносится и значительно увеличивает общую продолжительность сна, снижает период засыпания и общие нарушения сна у детей с РАС [102, 103]. Также показано, что препарат способен улучшать коммуникативные навыки, снижать ригидность и тревожность у детей с РАС [104]. Появляется все больше доказательств того, что мелатонин может оказывать влияние на другие симптомы, помимо сна, такие как беспокойство, депрессия, боль и желудочно-кишечные расстройства [105].

УЧАСТИЕ ОКСИТОЦИНА И АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Окситоцин участвует в ряде физиологических процессов, в том числе в родах и лактации, изменяет синаптическую пластичность и модулирует социальные модели поведения, такие как зрительный контакт, социальное признание, агрессивность, социально-сексуальное поведение, которые играют существенную роль в формировании эмоционального и социального “я”. Имеются данные о том, что в плазме больных РАС наблюдается изменение уровней окситоцина и аргинин-вазопрессина, что коррелирует с нарушением у больных межличностных взаимодействий [106], а также установлена связь между степенью метилирования гена окситоцинового рецептора (OXTR) и симптомами РАС [107]. На основании этих данных и ряда других [108] было выдвинуто предположение, что сбой окситоцинергической системы на ранних стадиях развития нервной системы может повлиять на социальное поведение путем изменения синаптической активности и пластичности [108].

Результаты исследований на здоровых людях указывали на потенциал окситоцина в улучшении социального познания и стереотипного поведения [109], но значительного эффекта у детей с РАС окситоцин не оказал [110], отмечены единичные работы по улучшению социального функционирования у детей с РАС при измерении показателей по шкале SRS [111].

УЧАСТИЕ ОПИАТНОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАС

Нарушения опиатной системы были зарегистрированы у пациентов с РАС, особенно в отношении аутодеструктивного поведения [112]. Основываясь на предполагаемой роли эндогенных опиоидов, таких как β-эндорфин и энкефалин, в регуляции социального поведения, были оценены эффекты антагониста опиатов налтрексона при РАС: препарат снижал гиперактивность, но не демонстрировал эффективность в улучшении коммуникации и редукции других симптомов РАС [113].

Помимо рассмотренных выше основных лекарственных средств, для лечения РАС делались попытки применения противоэпилептических препаратов, препаратов для лечения СДВГ, омега-3 жирных кислот, витамина D [18]. Эти препараты оказывали эффект при наличии соответствующих коморбидных патологий, однако воздействие на симптоматику РАС не нашло подтверждения [18].

ПОИСК НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ И МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РАС

Обилие попыток применения препаратов различных функциональных групп для лечения РАС свидетельствует об отсутствии на текущий момент удовлетворяющего воздействия лекарственных средств на весь симптомокомплекс заболевания. При этом, даже при эффективной фармакотерапии отдельных симптомов, побочные эффекты часто обременительны, особенно в долгосрочной перспективе, поэтому поиск новых препаратов и методов лечения остается актуальным.

С учетом наличия многочисленных нейрохимических изменений при РАС, возникает запрос на поиск субстратов, воздействие на которые позволяло бы компенсировать большую часть нарушений в функционировании и взаимодействии нейротрансмиттерных систем. Таким субстратом может оказаться сигма1-рецептор (Sig-1R) – связанный с мембраной белок-шаперон [114]. В клетках Sig-1R располагается в областях эндоплазматического ретикулума (ЭР), связанных с митохондриями (МАМ), через которую осуществляется липидный обмен, обмен митохондриальной ДНК, ток Ca2+, передача сигналов ядру при стрессе [115]. Основная роль данного рецептора – усиление или уменьшение сигнализации, инициируемой при контакте с белками-мишенями [116]. При нарушении гомеостаза Sig-1R оказывает модулирующее действие на D1 и D2 рецепторы, NMDA-рецепторы, мю-опиоидные рецепторы, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, подавляет транскрипцию гена МАО-В [117, 118]. В частности, Sig-1R модулирует передачу сигналов Ca2+ через рецептор инозитолтрифосфата (ИФ3) от ЭР к митохондриям, повышая антиоксидантные свойства клетки и снижая окисление свободными радикалами, а на плазматической мембране ингибирует пресинаптические кальциевые каналы, способствуя передаче сигналов между нейронами вегетативных ганглиев [115]. В то же время при РАС наблюдается снижение ИФ3-опосредованного высвобождения Ca2+ из ЭР, что, в свою очередь, приводит к снижению активности ГАМК-ергической системы [119]. Применение агонистов Sig-1R вызывает анксиолитический, нейропротективный, кардиопротективный, прокогнитивный, антидепрессивный, антиобсессивный эффекты, уменьшает тики, дискинезии, экстрапирамидные побочные явления [114, 116]. На основании вышеприведенных данных можно предположить наличие у агонистов Sig-1R положительных клинических эффектов на симптомы РАС как при монотерапии, так и при комплексном применении с нейролептиками.

Перспективным направлением при лечении РАС может оказаться применение препаратов с мультитаргетным действием, влияющих на патогенетически значимые мишени. К препаратам такого типа относится отечественный препарат афобазол. Афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид) является агонистом Sig-1R и мелатонинергического рецептора МТ1 [120], ингибитором хинонредуктазы-2 (МТ3) [121], обладает свойствами обратимого и селективного ингибитора МАО-А [120], предотвращает стресс-индуцированное падение связывания в бензодиазепиновом участке ГАМК-А рецептора [122].

При совместном применении афобазола с галоперидолом, являющимся антагонистом Sig-1R, на животных было продемонстрировано усиление антипсихотического действия при снижении экстрапирамидных и каталептогенных побочных эффектов [123].

При исследовании эффектов афобазола на расстройства сна неорганической этологии у пациентов с тревожными расстройствами показано улучшение основных характеристик сна при его приеме перед сном в дозе 20 мг [124].

При изучении воздействия на общее функциональное состояние в популяции здоровых людей афобазол достоверно увеличивал скорость моторных и зрительных реакций, концентрацию и распределение внимания [125]. Позитивный эффект на показатели внимания также был продемонстрирован у пациентов с тревожными расстройствами [126]. Данное действие препарата также можно расценить позитивно при лечении РАС в связи со значительной частотой таких коморбидных состояний, как СДВГ, тревожные расстройства. Показано, что у детей с СДВГ афобазол не только уменьшал тревожность, раздражительность, отвлекаемость, гиперактивность и импульсивность, но и улучшал их когнитивное функционирование, концентрацию внимания, характеристики рабочей памяти [127].

На животных моделях РАС афобазол уменьшал когнитивную ригидность, в том числе улучшал пространственную память и переобучение [128], восстанавливал характерное видовое поведение при предъявлении запаха хищника, снижал проявления тревоги [129], улучшал социальное взаимодействие [130]. Таким образом, рядом клинических и экспериментальных данных продемонстрирована способность афобазола оказывать комплексное позитивное воздействие на ряд аутичноподобных симптомов РАС и коморбидных состояний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РАС – крайне гетерогенное заболевание с многофакторной этиологией, терапия которого должна носить мультитаргетный патогенетический и/или симптоматический характер. На текущий момент применение у детей и подростков с РАС лекарственных средств, как правило, приводит либо к малозначительным положительным эффектам, как на основные, так и сопутствующие симптомы заболевания, либо сопровождается выраженными побочными действиями, влияющими на приверженность лечению.

С учетом современных знаний о патогенезе РАС, роли сигма1-рецепторов в гомеостазе нервной системы может оказаться перспективным разработка препаратов, действующих в первую очередь комплексно патогенетически, а не симптоматически. На основании имеющихся доклинических и клинических данных применение афобазола при РАС может быть многообещающим.

Список литературы

  1. Hyman S.L., Levy S.E., Myers S.M. // Pediatrics. 2020. V. 145. № 1. e20193447. https://doi.org/10.1542/peds.2019-3447

  2. Maenner M.J., Shaw K.A., Baio J., Washington A., Patrick M., DiRienzo M., Christensen D.L., Wiggins L.D., Pettygrove S., Andrews J.G. et al. // MMWR Surveill. Summ. 2020. V. 69. № 4. P. 1–12. https://doi.org/10.15585/mmwr.ss6904a1

  3. Общественная организация “Российское общество психиатров”. Расстройства аутистического спектра в детском возрасте: диагностика, терапия, профилактика, реабилитация. Клинические рекомендации, 2020. 125 с.

  4. Young S., Hollingdale J., Absoud M., Bolton P., Branney P., Colley W., Craze E., Dave M., Deeley Q., Farrag E. et al. // BMC Med. 2020. V. 18. № 1. P. 146.https://doi.org/10.1186/s12916-020-01585-y4

  5. Marotta R., Risoleo M.C., Messina G., Parisi L., Carotenuto M., Vetri L., Roccella M. // Brain Sci. 2020. V. 10. № 3. P. 163. https://doi.org/10.3390/brainsci10030163

  6. Guang S., Pang N., Deng X., Yang L., He F., Wu L., Chen C., Yin F., Peng J. // Front. Cell. Neurosci. 2018. V. 12. № 470. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00470

  7. Arya A., Sindhwani G. // Int. J. Pharm. Sci. Res. 2016. V. 7. № 9. P. 3567–3575. https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.7(9).3567-75

  8. Williamson E., Sathe N.A., Andrews J.C., Krishnaswami S., McPheeters M.L., Fonnesbeck C., Sanders K., Weitlauf A., Warren Z. Medical Therapies for Children With Autism Spectrum Disorder–An Update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2017. 713 p.

  9. Jenkins T.A., Nguyen J.C., Polglaze K.E., Bertrand P.P. // Nutrients. 2016. V. 8. № 1. P. 56. https://doi.org/10.3390/nu8010056

  10. Chen R., Davis L.K., Guter S., Wei Q., Jacob S., Potter M.H., Cox N.J., Cook E.H., Sutcliffe J.S., Li B. // Mol. Autism. 2017. V. 8. P. 14. https://doi.org/10.1186/s13229-017-0130-3

  11. Ellenbroek B.A., August C., Youn J. // Front. Neurosci. 2016. V. 10. P. 424. https://doi.org/10.3389/fnins.2016.00424

  12. Aaron E., Montgomery A., Ren X., Guter S., Anderson G., Carneiro A., Jacob S., Mosconi M., Pandey G.N., Cook E. et al. // J. Autism Dev. Disord. 2019. V. 49. № 6. P. 2417–2425. https://doi.org/10.1007/s10803-019-03989-z

  13. Nakai N., Nagano M., Saitow F., Watanabe Y., Kawamura Y., Kawamoto A., Tamada K., Mizuma H., Onoe H., Watanabe Y. et al. // Sci. Adv. 2017. V. 3. № 6. e1603001. https://doi.org/10.1126/sciadv.1603001

  14. Chugani D.C., Muzik O., Behen M., Rothermel R., Janisse J.J., Lee J., Chugani H.T. // Ann. Neurol. 1999. V. 45. № 3. P. 287–295. https://doi.org/10.1002/1531-8249(199903)45:3<287::aid-ana3>3.0.co;2-9

  15. Hwang B.J., Mohamed M.A., Brašić J.R. // Int. Rev. Psychiatry. 2017. V. 29. № 6. P. 530–554. https://doi.org/10.1080/09540261.2017.1397606

  16. Abdulamir H.A., Abdul-Rasheed O.F., Abdulghani E.A. // Saudi. Med. J. 2018. V. 39. № 5. P. 487–494. https://doi.org/10.15537/smj.2018.5.21751

  17. Veenstra-VanderWeele J., Muller C.L., Iwamoto H., Sauer J.E., Owens W.A., Shah C.R., Cohen J., Mannangatti P., Jessen T., Thompson B.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. № 14. P. 5469–5474. https://doi.org/10.1073/pnas.1112345109

  18. Zhou M.S., Nasir M., Farhat L.C., Kook M., Artukoglu B.B., Bloch M.H. // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 2020. V. 60. № 1. P. 35–45. https://doi.org/10.1016/j.jaac.2020.03.007

  19. Hollander E., Soorya L., Chaplin W., Anagnostou E., Taylor B.P., Ferretti C.J., Wasserman S., Swanson E., Settipani C. // Am. J. Psychiatry. 2012. V. 169. № 3. P. 292–299. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2011.10050764

  20. Yu Y., Chaulagain A., Pedersen S.A., Lydersen S., Leventhal B.L., Szatmari P., Aleksic B., Ozaki N., Skokauskas N. // BMC Psychiatry. 2020. V. 20. № 1. P. 121. https://doi.org/10.1186/s12888-020-2477-9

  21. Remington G., Sloman L., Konstantareas M., Parker K., Gow R. // J. Clin. Psychopharmacol. 2001. V. 21. № 4. P. 440–444. https://doi.org/10.1097/00004714-200108000-00012

  22. Chugani D.C., Chugani H.T., Wiznitzer M., Parikh S., Evans P.A., Hansen R.L., Nass R., Janisse J.J., Dixon-Thomas P., Behen M. et al. // J. Pediatr. 2016. V. 170. P. 45–53. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2015.11.033

  23. Dichter G.S., Damiano C.A., Allen J.A. // J. Neurodev. Disord. 2012. V. 4. № 1. P. 19. https://doi.org/10.1186/1866-1955-4-19

  24. Ernst M., Zametkin A.J., Matochik J.A., Pascualvaca D., Cohen R.M. // Lancet. 1997. V. 350. № 9078. P. 638. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)63326-0

  25. Chevallier C., Kohls G., Troiani V., Brodkin E.S., Schultz R.T. // Trends Cogn. Sci. 2012. V. 16. № 4. P. 231–239. https://doi.org/10.1016/j.tics.2012.02.007

  26. Hellings J.A., Arnold L.E., Han J.C. // Expert Opin. Pharmacother. 2017. V. 18. № 6. P. 581–588. https://doi.org/10.1080/14656566.2017.1308483

  27. Seeman P. // Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2010. V. 4. № 1. P. 56–73. https://doi.org/10.3371/CSRP.4.1.5

  28. Pavăl D. // Dev. Neurosci. 2017. V. 39. № 5. P. 355–60. https://doi.org/10.1159/000478725

  29. Kim H., Lim C.S., Kaang B.K. // Behav. Brain. Funct. 2016. V. 12. № 1. P. 3. https://doi.org/10.1186/s12993-016-0087-y

  30. Lee Y., Kim H., Kim J. E., Park J. Y., Choi J., Lee J. E., Lee E. H., Han P. L. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 7. P. 5658–5671. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0770-5

  31. Minzer K., Lee O., Hong J.J., Singer H.S. // J. Neurol. Sci. 2004. V. 219. № 1–2. P. 55–61. https://doi.org/10.1016/j.jns.2003.12.006

  32. Herborg F., Andreassen T.F., Berlin F., Loland C.J., Gether U. // J. Biol. Chem. 2018. V. 293. № 19. P. 7250–7262. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.001753

  33. Gangi D.N., Messinger D.S., Martin E.R., Cuccaro M.L. // Autism Res. 2016. V. 9. № 11. P. 1142–1150. https://doi.org/10.1002/aur.1623

  34. Staal W.G., Langen M., van Dijk S., Mensen V.T., Durston S. // Br. J. Psychiatry. 2015. V. 206. № 5. P. 431–432. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.114.148973

  35. Nguyen M., Roth A., Kyzar E.J., Poudel M.K., Wong K., Stewart A.M., Kalueff A.V. // Neurochem. Int. 2014. V. 66. P. 15–26. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2014.01.002

  36. DiCarlo G.E., Aguilar J.I., Matthies H.J., Harrison F.E., Bundschuh K.E., West A., Hashemi P., Herborg F., Rickhag M., Chen H., et al. // J. Clin. Invest. 2019. V. 129. № 8. P. 3407–3419. https://doi.org/10.1172/JCI127411

  37. Gadow K.D., Pinsonneault J.K., Perlman G., Sadee W. // Res. Dev. Disabil. 2014. V. 35. № 7. P. 1658–1665. https://doi.org/10.1016/j.ridd.2014.04.007

  38. Yoshida K., Bies R.R., Suzuki T., Remington G., Pollock B.G., Mizuno Y., Mimura M., Uchida H. // Schizophr. Res. 2014. V. 153. № 1–3. P. 184–188. https://doi.org/10.1016/j.schres.2014.01.017

  39. Li P., Snyder G.L., Vanover K.E. // Curr. Top. Med. Chem. 2016. V. 16. № 29. P. 3385–3403. https://doi.org/10.2174/1568026616666160608084834

  40. Mannens G., Huang M.L., Meuldermans W., Hendrickx J., Woestenborghs R., Heykants J. // Drug Metab. Dispos. 1993. V. 21. № 6. P. 1134–1141.

  41. Kusumi I., Boku S., Takahashi Y. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2015. V. 69. № 5. P. 243–258. https://doi.org/10.1111/pcn.12242

  42. Poo S.X., Agius M. // Psychiatr. Danub. 2015. V. 27. № 1. P. 255–260.

  43. Shea S., Turgay A., Carroll A., Schulz M., Orlik H., Smith I., Dunbar F. // Pediatrics. 2004. V. 114. № 5. P. e634–e641. https://doi.org/10.1542/peds.2003-0264-F

  44. Hirsch L.E., Pringsheim T. // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. V. 6. P. CD009043. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009043.pub3

  45. Maneeton N., Maneeton B., Putthisri S., Woottiluk P., Narkpongphun A., Srisurapanont M. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2018. V. 14. P. 1811–1820. https://doi.org/10.2147/NDT.S151802

  46. Ichikawa H., Mikami K., Okada T., Yamashita Y., Ishizaki Y., Tomoda A., Ono H., Usuki C., Tadori Y. // Child Psychiatry Hum. Dev. 2017. V. 48. № 5. P. 796–806. https://doi.org/10.1007/s10578-016-0704-x

  47. Ichikawa H., Hiratani M., Yasuhara A., Tsujii N., Oshimo T., Ono H., Tadori Y. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. V. 72. № 2. P. 84–94. https://doi.org/10.1111/pcn.12607

  48. Lee E.S., Vidal C., Findling R.L. // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2018. V. 28. № 9. P. 582–605. https://doi.org/10.1089/cap.2018.0037

  49. Loebel A., Brams M., Goldman R.S., Silva R., Hernandez D., Deng L., Mankoski R., Findling R.L. // J. Autism Dev. Disord. 2016. V. 46. № 4. P. 1153–1163. https://doi.org/10.1007/s10803-015-2628-x

  50. Dominick K., Wink L.K., McDougle C.J., Erickson C.A. // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015. V. 25. № 5. P. 397–401. https://doi.org/10.1089/cap.2014.0111

  51. Elbe D., Lalani Z. // J. Can. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2012. V. 21. № 2. P. 130–146.

  52. Campbell M., Armenteros J.L., Malone R.P., Adams P.B., Eisenberg Z.W., Overall J.E. // J. Am. Acad. Child Ado-lesc. Psychiatry. 1997. V. 36. № 6. P. 835–843. https://doi.org/10.1097/00004583-199706000-00022

  53. Olloquequi J., Cornejo-Córdova E., Verdaguer E., Soriano F.X., Binvignat O., Auladell C., Camins A. // J. Psychopharmacol. 2018. V. 32. № 3. P. 265–275. https://doi.org/10.1177/0269881118754680

  54. Carlsson M.L. // J. Neural. Transm. (Vienna). 1998. V. 105. № 4–5. P. 525–535. https://doi.org/10.1007/s007020050076

  55. Бокша И.С. // Аутизм и нарушения развития. 2005. Т. 3. № 2. С. 1–24.

  56. Rose S., Niyazov D.M., Rossignol D.A., Goldenthal M., Kahler S.G., Frye R.E. // Mol. Diagn. Ther. 2018. V. 22. № 5. P. 571–593. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0352-x

  57. Hashem S., Nisar S., Bhat A.A., Yadav S.K., Azeem M.W., Bagga P., Fakhro K., Reddy R., Frenneaux M.P., Haris M. // Transl. Psychiatry. 2020. V. 10. № 1. P. 229. https://doi.org/10.1038/s41398-020-00921-3

  58. Westmark C.J. // Mol. Neurobiol. 2019. V. 56. № 6. P. 3904–3921. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1344-x

  59. Chung C., Ha S., Kang H., Lee J., Um S.M., Yan H., Yoo Y.E., Yoo T., Jung H., Lee D. et al. // Biol. Psychiatry. 2019. V. 85. № 7. P. 534–543. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.09.025

  60. Kang J., Kim E. // Front. Mol. Neurosci. 2015. V. 8. P. 17. https://doi.org/10.3389/fnmol.2015.00017

  61. Rinaldi T., Kulangara K., Antoniello K., Markram H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 33. P. 13501–13506. https://doi.org/10.1073/pnas.0704391104

  62. Naveed S., Amray A., Waqas A., Chaudhary A.M., Azeem M.W. // Cureus. 2017. V. 9. № 11. P. e1888. https://doi.org/10.7759/cureus.1888

  63. Minshawi N.F., Wink L.K., Shaffer R., Plawecki M.H., Posey D.J., Liu H., Hurwitz S., McDougle C.J., Swiezy N.B., Erickson C.A. // Mol. Autism. 2016. V. 7. P. 2. https://doi.org/10.1186/s13229-015-0062-8

  64. Aman M.G., Findling R.L., Hardan A.Y., Hendren R.L., Melmed R.D., Kehinde-Nelson O., Hsu H.A., Trugman J.M., Palmer R.H., Graham S.M. et al. // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017. V. 27. № 5. P. 403–412. https://doi.org/10.1089/cap.2015.0146

  65. King B.H., Wright D.M., Handen B.L., Sikich L., Zimmerman A.W., McMahon W., Cantwell E., Davanzo P.A., Dourish C.T., Dykens E.M. et al. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2001. V. 40. № 6. P. 658–665. https://doi.org/10.1097/00004583-200106000-00010

  66. Goel R., Hong J.S., Findling R.L., Ji N.Y. // Int. Rev. Psychiatry. 2018. V. 30. № 1. P. 78–95. https://doi.org/10.1080/09540261.2018.1458706

  67. Hampson D.R., Blatt G.J. // Front. Neurosci. 2015. V. 9. P. 420. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00420

  68. Naaijen J., Bralten J., Poelmans G., Glennon J.C., Franke B., Buitelaar J.K. // Transl. Psychiatry. 2017. V. 7. № 1. P. e999. https://doi.org/10.1038/tp.2016.273

  69. Shetty A.K., Bates A. // Brain Res. 2016. V. 1638. Pt. A. P. 74–87. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2015.09.019

  70. García-Oscos F., Torres-Ramírez O., Dinh L., Galindo-Charles L., Pérez Padilla E.A., Pineda J.C., Atzori M., Salgado H. // Synapse. 2015. V. 69. № 3. P. 115–127. https://doi.org/10.1002/syn.21794

  71. Di J., Li J., O’Hara B., Alberts I., Xiong L., Li J., Li X. // Int. J. Dev. Neurosci. 2020. V. 80. № 2. P. 73–85. https://doi.org/10.1002/jdn.10005

  72. Al-Otaish H., Al-Ayadhi L., Bjørklund G., Chirumbolo S., Urbina M.A., El-Ansary A. // Metab. Brain Dis. 2018. V. 33. № 3. P. 843–854. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0186-6

  73. Ford T.C., Nibbs R., Crewther D.P. // PLoS One. 2017. V. 12. № 7. P. e0181961. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181961

  74. Horder J., Petrinovic M.M., Mendez M.A., Bruns A., Takumi T., Spooren W., Barker G.J., Künnecke B., Murphy D.G. //. Transl. Psychiatry. 2018. V. 8. № 1. P. 106. https://doi.org/10.1038/s41398-018-0155-1

  75. Puts N., Wodka E.L., Harris A.D., Crocetti D., Tommerdahl M., Mostofsky S.H., Edden R. // Autism Res. 2017. V. 10. № 4. P. 608–619. https://doi.org/10.1002/aur.1691

  76. Mahdavi M., Kheirollahi M., Riahi R., Khorvash F., Khorrami M., Mirsafaie M. // J. Mol. Neurosci. 2018. V. 65. № 1. P. 1–9. https://doi.org/10.1007/s12031-018-1073-7

  77. Varman D.R., Soria-Ortíz M.B., Martínez-Torres A., Reyes-Haro D. // Neurosci. Lett. 2018. V. 687. P. 158–163. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.09.042

  78. Hou Q., Wang Y., Li Y., Chen D., Yang F., Wang S. // Front. Behav. Neurosci. 2018. V. 12. P. 182. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00182

  79. Veenstra-VanderWeele J., Cook E.H., King B.H., Zarevics P., Cherubini M., Walton-Bowen K., Bear M.F., Wang P.P., Carpenter R.L. //. Neuropsychopharmacology. 2017. V. 42. № 7. P. 1390–1398. https://doi.org/10.1038/npp.2016.237

  80. Berry–Kravis E., Hagerman R., Visootsak J., Budimirovic D., Kaufmann W.E., Cherubini M., Zarevics P., Walton-Bowen K., Wang P., Bear M.F. et al. // J. Neurodev. Disord. 2017. V. 9. P. 3. https://doi.org/10.1186/s11689-016-9181-6

  81. Lemonnier E., Villeneuve N., Sonie S., Serret S., Rosier A., Roue M., Brosset P., Viellard M., Bernoux D., Rondeau S. et al. // Transl. Psychiatry. 2017. V. 7. № 5. P. e1124. https://doi.org/10.1038/tp.2017.101

  82. Schmitz T.W., Duncan J. // Trends Cogn. Sci. 2018. V. 22. № 5. P. 422–437. https://doi.org/10.1016/j.tics.2018.02.011

  83. Hampel H., Mesulam M.M., Cuello A.C., Farlow M.R., Giacobini E., Grossberg G.T., Khachaturian A.S., Vergallo A., Cavedo E., Snyder P.J. et al. //. Brain. 2018. V. 141. № 7. P. 1917–1933. https://doi.org/10.1093/brain/awy132

  84. Avale M.E., Chabout J., Pons S., Serreau P., De Chaumont F., Olivo-Marin J.C., Bourgeois J.P., Maskos U., Changeux J.P., Granon S. //. FASEB J. 2011. V. 25. № 7. P. 2145–2155. https://doi.org/10.1096/fj.10-178558

  85. Varghese M., Keshav N., Jacot-Descombes S., Warda T., Wicinski B., Dickstein D.L., Harony-Nicolas H., De Rubeis S., Drapeau E., Buxbaum J.D. et al. // Acta Neuropathol. 2017. V. 134. № 4. P. 537–66. https://doi.org/10.1007/s00401-017-1736-4

  86. Friedman S.D., Shaw D.W., Artru A.A., Dawson G., Petropoulos H., Dager S.R. // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. V. 63. № 7. P. 786–794. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.7.786

  87. Wang L., Almeida L.E., Spornick N.A., Kenyon N., Kamimura S., Khaibullina A., Nouraie M., Quezado Z.M. // Psychopharmacology (Berl.). 2015. V. 232. № 23. P. 4303–4316. https://doi.org/10.1007/s00213-015-4058-z

  88. Martin-Ruiz C.M., Lee M., Perry R.H., Baumann M., Court J.A., Perry E.K. // Brain Res. Mol. Brain Res. 2004. V. 123. № 1–2. P. 81–90. https://doi.org/10.1016/j.molbrainres.2004.01.003

  89. Lee M., Martin-Ruiz C., Graham A., Court J., Jaros E., Perry R., Iversen P., Bauman M., Perry E. // Brain. 2002. V. 125. Pt. 7. P. 1483–1495. https://doi.org/10.1093/brain/awf160

  90. Léna C., Popa D., Grailhe R., Escourrou P., Changeux J.P., Adrien J. // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 25. P. 5711–5718. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3882-03.2004

  91. Ross S.A., Wong J.Y., Clifford J.J., Kinsella A., Massalas J.S., Horne M.K., Scheffer I.E., Kola I., Waddington J.L., Berkovic S.F., Drago J. //. J. Neurosci. 2000. V. 20. № 17. P. 6431–6441. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-17-06431.2000

  92. Wu W.L., Adams C.E., Stevens K.E., Chow K.H., Freedman R., Patterson P.H. // Brain Behav. Immun. 2015. V. 46. P. 192–202. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.02.005

  93. Gabis L.V., Ben-Hur R., Shefer S., Jokel A., Shalom D.B. // J. Mol. Neurosci. 2019. V. 69. № 2. P. 224–234. https://doi.org/10.1007/s12031-019-01351-7

  94. Bruno J.L., Hosseini S.H., Lightbody A.A., Manchanda M.K., Reiss A.L. // J. Psychopharmacol. 2019. V. 33. № 8. P. 975–985. https://doi.org/10.1177/0269881119858304

  95. Ghaleiha A., Ghyasvand M., Mohammadi M. R., Farokhnia M., Yadegari N., Tabrizi M., Hajiaghaee R., Yekehtaz H., Akhondzadeh S. // J. Psychopharmacol. 2014. V. 28. № 7. P. 677–685. https://doi.org/10.1177/0269881113508830

  96. Souders M.C., Zavodny S., Eriksen W., Sinko R., Connell J., Kerns C., Schaaf R., Pinto-Martin J. // Curr. Psychiatry Rep. 2017. V. 19. № 6. P. 34. https://doi.org/10.1007/s11920-017-0782-x

  97. Chuffa L.G.A., Lupi L.A., Cucielo M.S., Silveira H.S., Reiter R.J., Seiva F.R.F. // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 21. № 1. P. 300. https://doi.org/10.3390/ijms21010300

  98. Jin Y., Choi J., Won J., Hong Y. // Molecules. 2018. V. 23. № 1. P. 198. https://doi.org/10.3390/molecules23010198

  99. Tordjman S., Najjar I., Bellissant E., Anderson G.M., Barburoth M., Cohen D., Jaafari N., Schischmanoff O., Fagard R., Lagdas E. et al. // Int. J. Mol. Sci. 2013. V. 14. № 10. P. 20508–20542. https://doi.org/10.3390/ijms141020508

  100. Braam W., Ehrhart F., Maas A.P.H.M., Smits M.G., Curfs L. // Res. Dev. Disabil. 2018. V. 82. P. 79–89. https://doi.org/10.1016/j.ridd.2018.02.017

  101. Rossignol D.A., Frye R.E. // Dev. Med. Child Neurol. 2011. V. 53. № 9. P. 783–792. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2011.03980.x

  102. Jenabi E., Ataei S., Bashirian S. // Korean J. Pediatr. 2019. V. 62. № 11. P. 405–409. https://doi.org/10.3345/kjp.2019.00668

  103. Gringras P., Nir T., Breddy J., Frydman-Marom A., Findling R.L. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2017. V. 56. № 11. P. 948–57.e4. https://doi.org/10.1016/j.jaac.2017.09.414

  104. Howes O.D., Rogdaki M., Findon J.L., Wichers R.H., Charman T., King B.H., Loth E., McAlonan G.M., McCracken J.T., Parr J.R. et al. // J. Psychopharmacol. 2018. V. 32. № 1. P. 3–29. https://doi.org/10.1177/0269881117741766

  105. Gagnon K., Godbout R. // Curr. Dev. Disord. Rep. 2018. V. 5. № 3. P. 197–206. https://doi.org/10.1007/s40474-018-0147-0

  106. Husarova V.M., Lakatosova S., Pivovarciova A., Babinska K., Bakos J., Durdiakova J., Kubranska A., Ondrejka I., Ostatnikova D. // Psychiatry Investig. 2016. V. 13. № 2. P. 174–183. https://doi.org/10.4306/pi.2016.13.2.174

  107. Parker K.J., Garner J.P., Libove R.A., Hyde S.A., Hornbeak K.B., Carson D.S., Liao C.P., Phillips J.M., Hallmayer J.F., Hardan A.Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 33. P. 12258–12263. https://doi.org/10.1073/pnas.1402236111

  108. Rajamani K.T., Wagner S., Grinevich V., Harony-Nicolas H. // Front. Synaptic Neurosci. 2018. V. 10. P. 17. https://doi.org/10.3389/fnsyn.2018.00017

  109. Gauthier C., Doyen C., Amado I., Lôo H., Gaillard R. // Encephale. 2016. V. 42. № 1. P. 24–31. https://doi.org/10.1016/j.encep.2015.07.006

  110. Ooi Y.P., Weng S.J., Kossowsky J., Gerger H., Sung M. // Pharmacopsychiatry. 2017. V. 50. № 1. P. 5–13. https://doi.org/10.1055/s-0042-109400

  111. Parker K.J., Oztan O., Libove R. A., Sumiyoshi R.D., Jackson L.P., Karhson D.S., Summers J.E., Hinman K.E., Motonaga K.S., Phillips J.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 30. P. 8119–8124. https://doi.org/10.1073/pnas.1705521114

  112. Sandman C.A., Kemp A.S. // Pharmaceuticals (Basel). 2011. V. 4. № 2. P. 366–381. https://doi.org/10.3390/ph4020366

  113. Roy A., Roy M., Deb S., Unwin G., Roy A. // J. Intellect. Disabil. Res. 2015. V. 59. № 4. P. 293–306. https://doi.org/10.1111/jir.12122

  114. Penke B., Fulop L., Szucs M., Frecska E. // Curr. Neuropharmacol. 2018. V. 16. № 1. P. 97–116. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170529104323

  115. Delprat B., Crouzier L., Su T.P., Maurice T. // Adv. Exp. Med. Biol. 2020. V. 1131. P. 699–718. https://doi.org/10.1007/978-3-030-12457-1_28

  116. Vavers E., Zvejniece L., Maurice T., Dambrova M. // Front. Pharmacol. 2019. V. 10. P. 223. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00223

  117. Morales–Lázaro S.L., González–Ramírez R., Rosenbaum T. // Front. Pharmacol. 2019. V. 10. P. 419. Published 2019 Apr. 24. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00419

  118. Su T.P., Su T.C., Nakamura Y., Tsai S.Y. // Trends Pharmacol. Sci. 2016. V. 37. № 4. P. 262–278. https://doi.org/10.1016/j.tips.2016.01.003

  119. Nguyen R.L., Medvedeva Y.V., Ayyagari T.E., Schmunk G., Gargus J.J. // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. 2018. V. 1865. № 11. Pt. B. P. 1718–1732. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.08.003

  120. Середенин С.Б., Воронин М.В. // Эксперим. и клин. фармакология. 2009. Т. 72. № 1. С. 3–11.

  121. Кадников И.А., Воронин М.В., Середенин С.Б. // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018. Т. 3. С. 27–30.

  122. Силкина И.В., Ганьшина Т.С., Середенин С.Б., Мирзоян Р.С. // Эксперим. и клин. фармакология. 2005. Т. 68. № 1. С. 20–24.

  123. Середенин С.Б., Гарибова Т.А., Кузнецова А.Л., Воронин М.В., Яркова М.А., Воронина Т.А. // Эксперим. и клин. фармакология. 2009. Т. 72. № 1. С. 15–28.

  124. Ястребов Д.В., Михайлова О.И., Костычева Е.А. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2013. Т. 15. № 5. С. 32–35.

  125. Богдан Н.Г., Колотилинская Н.В., Надоров С.А., Яркова М.А., Бадыштов Б.А. // Эксперим. и клин. фармакология. 2011. Т. 74. № 8. С. 8–12.

  126. Сюняков Т.С., Незнамов Г.Г. // Терапевтический архив. 2016. Т. 88. № 8. С. 73–86. https://doi.org/10.17116/terarkh201688873-86

  127. Беккер Р.А., Быков Ю.В. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2017. Т. 19. № 4. С. 12–21.

  128. Капица И.Г., Калинина А.П., Алымов А.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019. Т. 168. № 8. С. 191–194. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04682-y

  129. Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., Калинина А.П., Середенин С.Б. // Эксперим. и клин. фармакология. 2019. Т. 82. № 10. С. 3–7. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2019-82-10-3-7

  130. Патент РФ на изобретение №RU 2666598 C1/ 11.09.18. Середенин С.Б., Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А. Средство для коррекции расстройств аутистического спектра. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37359296.

Дополнительные материалы отсутствуют.