Нейрохимия, 2021, T. 38, № 2, стр. 99-110

Предполагаемая роль m6A-метилирования РНК в консолидации памяти

Д. А. Новиков 1, А. П. Белецкий 1, П. М. Колосов 1

1 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
Москва, Россия

Поступила в редакцию 17.12.2020
После доработки 23.12.2020
Принята к публикации 26.12.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Промежуточная память представляет собой один из этапов в процессе консолидации памяти и полностью исчезает к началу проявления долговременной памяти. Данный этап зависит от трансляции, но не транскрипции, а также сопровождается активацией синтеза белка. Модификации РНК, называемые эпитранскриптомом, особенно N6-метиладенозин (m6A)-метилирование, могут участвовать в регуляции этого процесса. В многочисленных исследованиях доказан общий стимулирующий трансляцию эффект m6A, и показано увеличение количества данной модификации в мРНК нейронов животных после обучения. Экспериментальное воздействие на отдельные ферменты, связанные с m6A, приводило как к ухудшению, так и усилению консолидации памяти. В данном обзоре на основе данных об изменении РНК m6A метилома и поведении деметилазы FTO в нейронах обученных животных выдвигается гипотетическая модель их участия в консолидации памяти. Кроме того, рассмотрены и другие эпигенетические и эпитранскриптомные механизмы, потенциально регулирующие этот процесс.

Ключевые слова: m6A-метилирование РНК, эпитранскриптом, метилом, нейрон, память, обучение

КОНЦЕПЦИЯ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПАМЯТИ

Одной из самых старых и наиболее распространенных идей в отношении памяти является то, что память можно разделить на кратковременную (short-term memory, STM) и долговременную (long-term memory, LTM) [1]. Из исследований ряда систем памяти стало ясно, что разделение только на 2 крайних состояния (фазы) слишком упрощено [26]. Концепция промежуточной памяти (intermediate-term memory, ITM) зародилась в 90-е [2], а в 2001 Sutton и коллеги предложили следующие критерии промежуточной памяти (промежуточной синаптической пластичности) [7]:

1) Ее индукция требует трансляции, но не транскрипции (в отличие от LTM) [810].

2) Проявление требует постоянной активации PKA и PKC [11] (и, возможно, CAMK, классы киназ отличаются от LTM [2]).

3) Полностью исчезает к началу проявления долговременной памяти [12].

В 2010 Antonov и соавторы установили еще один критерий:

4) Изменения происходят и в пре-, и в постсинапсе (в отличие от STM в пресинапсе [4, 13] и индукции LTP (long-term potentiation) в постсинапсе [14, 15].

Kandel и соавторы считают, что промежуточная память существует от нескольких минут до нескольких часов [4], переход памяти в промежуточную фазу начинается после ее выхода из фокуса внимания памяти (рабочего состояния) [16]. Во время развития LTP стадии промежуточной синаптической пластичности соответствует стадия LTP2, ранняя из L-LTP, наступающая после E-LTP (LTP1), не зависящей от синтеза белка, и длящаяся до LTP3, зависящей от транскрипции [17].

Стоит отметить, что указанные критерии скорее всего не являются универсальными для всех животных и разработаны для позвоночных. К примеру, промежуточная память экстремально просто устроенной и короткоживущей нематоды C. elegans, по-видимому, не зависит от синтеза белка [18]. А недавняя работа на A. californica продемонстрировала зависимость промежуточной памяти этого моллюска от транскрипции [5].

ГИПОТЕЗЫ О МЕХАНИЗМАХ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПАМЯТИ

Скорость синтеза белков, вовлеченных в синаптическую пластичность, возрастает уже через 5 мин после активации нейронов [1922]. В модели mGluR-LTD (long-term depression) в нейронах гиппокампа уровни трансляции немедленного раннего гена Arc значительно повышены через 5 мин после активации mGluR [23]. Аналогично, уже через 5 мин после стимуляции серотонином синтез белка необходим для промежуточной пластичности у Aplysia [15, 24]. Поскольку промежуточная память позвоночных не требует транскрипции, для ее формирования необходимы изменения в режиме синтеза белка с уже транскрибированных мРНК [8].

Каким образом может происходить эта активация синтеза белка? Ряд работ показывает, что активированные PKA и PKC независимо способны активировать синтез определенного пула белков в нейронах [25, 26].

На примере PKC это может происходить через последовательную активацию ERK1/2-mTOR-RPS6 [27]. mTOR действительно важен для (ре)консолидации памяти [28, 29]. И хотя управление трансляцией белков через mTOR является самым известным механизмом, существуют и другие механизмы активации трансляции, в том числе в нейронах и при запоминании [6, 23], например, обсуждаемый ниже эпитранскриптомный [30].

Необходимо отметить, что трансляция отдельных транскриптов во время консолидации памяти подавляется, такие транскрипты классифицированы на 3 группы [31]. Самый известный негативный регулятор трансляции в синаптической пластичности – белок FMRP (см. ниже).

Интересно, что для консолидации памяти требуется рост скорости не только трансляции, но и деградации белков [3234]. Причем подавление трансляции или деградации приводит к нарушению консолидации, но подавление и трансляции, и деградации одновременно не влияет на нее [34, 35], равно как и одновременное подавление mTOR и деградации [29]. Для объяснения этих сложно взаимосвязанных процессов Smolen и соавторами была предложена многостадийная модель консолидации памяти [36].

m6A МОДУЛИРУЕТ ТЕМП ПРОИЗВОДСТВА БЕЛКА

N6-метиладенозин (далее – m6A) является самой распространенной внутренней модификацией мРНК и длинных некодирующих РНК, а также встречается практически во всех типах РНК (а всего насчитывается более 100 модификаций РНК (modomics.genesilico.pl)) [37]. Первоначально сообщалось, что данная модификация встречается в среднем в количестве 3 на транскрипт [38]. При этом она чаще встречается в 3′UTR и около стоп-кодона [3942], ее несут примерно 25% мРНК [39, 40], а некоторые мРНК, особенно генов домашнего хозяйства, по-видимому, не содержат ее [43]. Создана база сайтов m6A-модификаций в различных клетках разных организмов [44].

Присутствие m6A в ткани мозга выше, чем где-либо еще [23, 40]. В нашей работе и работах других групп было показано наличие в нейронах (нейроглиальных культурах) m6A-меток на транскриптах тысяч генов, в том числе практически всех основных генов, участвующих в нейропластичности, включая немедленные ранние, Prkcz, другие гены PKC, гены PKA, гены CaMK, гены семейства Cpeb, включая Cpeb-3, Bdnf, а также Dscam, PAFAH1B1 и Ube3a [3941, 45, 46]. Merkurjev и соавторы продемонстрировали значительное m6A-метилирование транскриптов в синапсах [46]. Уровень m6A с возрастом растет [39]. На протяжении эволюции человека m6A-метилирование различных участков РНК, по-видимому, росло [47]. В совокупности эти данные указывают на наличие в мозге механизмов регуляции экспрессии генов (с участием m6A и других модификаций РНК [48], причем m6A влияет и на другие модификации [49]) важных для высшей нервной деятельности.

Самой известной функцией этой модификации является регуляция времени полужизни мРНК [50, 51].

Wang и соавторы показали механизм регуляции скорости синтеза белка и деградации мРНК посредством m6A [52]. Данная модификация вносится на этапе транскрипции специализированной органеллой – метилосомой, каталитический центр которой принадлежит метилтрансферазе METTL3 [53]. METTL3 вместе с METTL14, которая осуществляет узнавание субстрата, образует метилтрансферазный комплекс MAC [54]. Однако, значительное количество METTL3 и небольшое количество METTL14 было найдено в цитоплазме [55]. Белки, считывающие модификации РНК, называются ридерами. Ридерами, входящими в описываемый механизм, в первую очередь являются YTHDF1 (способствует инициации трансляции) и белки, способствующие деградации мРНК (см. ниже). YTHDF3 тоже распознает m6A и способствует трансляции, и, как считается, также посредством YTHDF1 [56, 57]. Белки YTHDF способствуют инициации трансляции по кэп-зависимому механизму. Трансляция почти всех мРНК требует кэп [6].

m6A может способствовать инициации трансляции и по кэп-независимому пути: если m6A-метка находится в районе 5′UTR [58], она напрямую способна инициировать трансляцию, присоединяя eIF3 без участия eIF4E и eIF4F [5961]. Это представляет собой самую известную функцию единичных m6A-модификаций [50]. Такой трансляции также способствует метка m6A, находящаяся в составе более сложной модификации m6Am (m6,2A, N6,2′-O-диметиладенозин), где она является частью кэпа [62]. По некоторым данным, данная модификация встречается в 33 раза реже m6A [63].

m6A-опосредованную деградацию РНК способны осуществлять YTHDF2, YTHDC2 [64] и FMRP [65]. Все белки семейства YTHDF найдены в дендритах [46]. Белок ELAV, по-видимому, помогает распознавать субстрат YTH-ридерам [40, 53]. Деградация РНК также может быть опосредована взаимодействием с мкРНК и белком HuR, который защищает РНК (m6A могут препятствовать связыванию) [66].

Недавно было установлено еще одно семейство белков-ридеров m6A – IGF2BP1/2/3, которые тоже повышают уровень трансляции и стабильность мРНК [67].

Интересно, что METTL3 и METTL16 (еще одна ядерная метилтрансфераза, не входящая в состав метилосомы [68]) могут также выступать в роли ридеров, способствуя трансляции таргетных мРНК [53, 69, 70].

В результате количество белкового продукта, синтезированного с каждой мРНК, может оставаться неизмененным, но повысится скорость синтеза белковых молекул [52].

Кроме метилосомы, метилтрансферазы METTL16 и белков-ридеров в m6A-систему модификации мРНК входят также деметилазы [71].

Интересной особенностью YTHDF2 является его способность транслоцироваться в ядро, где он конкурирует за связывание с m6A с деметилазой FTO [71], однако, показано это было в эмбриональных фибробластах и клетках HeLa в условиях теплового шока (у других ферментов m6A-системы подобные способности к транслокации не обнаружены) [60]. На стабильность мРНК также оказывает влияние метка m6Am, тоже подверженная деметилированию FTO [72].

Darnell и соавторы считают, что m6A может привлекать белки и к соседним РНК [50]. Об этом, в частности, говорят измерения времени жизни РНК, которые не несут модификаций [51].

m6A-МЕТИЛОМ МОДУЛИРУЕТ ПРОЦЕСС ОБУЧЕНИЯ

На сегодняшний день установлено, что m6A-метилом модулирует силу (консолидации) памяти [45, 73].

Впервые изменения m6A-метилома после обучения были показаны в коллаборативной работе J. Widagdo из лаборатории V. Anggono [41]. В этом исследовании был продемонстрирован рост содержания m6A в РНК префронтальной коры мышей через 2 ч после обучения, а также в культуре кортикальных нейронов после деполяризации.

Белки, считывающие m6A-модификации, тоже необходимы для надлежащей консолидации памяти. Без YTHDF1 наблюдается нарушение консолидации памяти (реэкспрессия YTHDF1 снимает этот эффект) [74], нокдаун YTHDF1 или YTHDF3 нарушает синаптическую трансмиссию, изменяет морфологию шипиков и белковое содержание мембран нейронов [46].

Интересно, что у нематоды C. elegans, у которой промежуточная память, видимо, не зависит от синтеза белка [18], нет и метилосом [54] и деметилаз РНК [53, 75, 76]. Однако, у нее есть метилтрансфераза METTL16 [69].

ПРЕДПОЛАГАЕМАЯ РОЛЬ ДЕМЕТИЛАЗЫ FTO В ФОРМИРОВАНИИ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПАМЯТИ

На сегодняшний день у животных известно только две деметилазы m6A в мРНК – FTO (ранее известна как ALKBH9 [77]) и ALKBH5 [43, 78]. В тРНК m6A может также деметилироваться ALKBH3 [79]. В данном разделе будет представлена предполагаемая модель, согласно которой во взрослом мозге FTO, осуществляя деметилирование в период относительного покоя нейрона, является тормозом формирования памяти, препятствуя его включению в какую-либо энграмму. После же активации FTO, видимо, также играет роль в сопряжении возбуждения и транскрипции, а также, возможно, управляет взрослым нейрогенезом.

В отличие от FTO, ALKBH5, по-видимому, не играет роли в процессах памяти. Этот вопрос был исследован в работе Walters и соавторов [80]. Локализация этих ферментов в клетках и тканях подтверждает сказанное. Присутствие FTO в мозге более выражено, чем, например, в мышцах [81], а наибольший уровень ALKBH5 наблюдается в тестикулах [82]. ALKBH5 преимущественно локализуется в ядре (где, судя по всему, регулирует ядерный транспорт) [55, 82], а FTO – как в ядре (ядерные спеклы, содержащие факторы, регулирующие сплайсинг, в них же находятся компоненты метилосомы), так и в дендритах и около дендритных шипиков, что было продемонстрировано несколькими способами [80]. Кроме того, мыши, нокаутные по Alkbh5, не несут никаких видимых аномалий, кроме сперматогенеза [82]. Мыши, нокаутные по FTO, имеют дефицит обучения и памяти [83].

Кроме локализации, FTO имеет и соответствующую специфичность – среди широкого спектра ее мишеней особенно выделяются транскрипты, вовлеченные в синаптическую активность [41, 84]. В низкодифференцированных клетках деметилирование маловыраженно [50, 51].

В течение получаса после обучения уровень FTO в гиппокампальных нейронах падал, причем преимущественно около синапсов, но не в ядрах [80]. Уровень мРНК FTO был снижен через полчаса после обучения и восстанавливался через час. В нейронах префронтальной коры падение мРНК FTO было зафиксировано и через 2 ч после обучения, что коррелировало с возросшим уровнем m6A [41].

Как отмечалось выше, промежуточная память зависит от синтеза нового белка и сопровождается активацией трансляции. Падение уровня FTO приводило к увеличению количества метилированных мРНК (но не метилирования всех РНК) [71, 80, 84], что должно способствовать их трансляции [52, 56, 57, 59, 60]. Особенно важно, что в работах двух независимых групп, тремя методами было подтверждено, что подавление (нокдаун) Fto усиливает консолидацию памяти – в коре [41] и гиппокампальной формации [80], а условно нокаутные по Fto мыши тоже запоминали в этой же парадигме быстрее и замирали дольше, хотя не было замечено дефицита в другом виде долговременной и в кратковременной памяти [85], кроме того у них улучшалась память в модели болезни Альцгеймера [86]. Однако, увеличение продолжительности замирания может означать как более твердую память, так и нарушение забывания.

Одним из свойств промежуточной памяти является ее исчезновение до формирования долговременной памяти. Через час после обучения уровень метилированных РНК в гиппокампальной формации возвращался к норме [80]. Еще раз отметим, трансляция метилированных РНК потенциально может не приводить к увеличению количества молекул белка, синтезированных с одной молекулы РНК, а лишь к возрастанию скорости их синтеза.

Постоянная работа FTO была показана и в кардиомиоцитах, где она обеспечивает стационарный уровень экспрессии сократительных белков [87].

Остается неясным, что приводит к падению уровня FTO около синапсов и мРНК FTO после обучения. Время полужизни белка FTO в гомогенате мозжечка мыши составляет 1.54 дня [88]. Можно предположить, что около синапсов гиппокампальных нейронов это время на порядки меньше, и тогда падение уровня белка FTO будет связано с падением уровня его мРНК. Но вопрос о причине падения уровня мРНК FTO в любом случае остается открытым.

Было надежно показано, что FTO взаимодействует с различными изоформами CaMKII, в том числе γCaMKII [89]. При этом FTO не подвергается фосфорилированию с их стороны и не влияет на их киназную активность, но его оверэкспресcия откладывает дефосфорилирование (деактивацию) основного транскрипционного фактора LTP – CREB [89]. CREB фосфорилируется в ядре CaMKIV посредством CaMKK и Ca2+/CaM, который транслоцируется туда из околомембранного пространства вместе с γCaMKII во время индукции долговременной пластичности (например, LTP) [90]. Было показано, что FTO перемещается между ядром и цитоплазмой в обоих направлениях [91]. Мы предполагаем, что FTO может перемещаться в ядро в комплексе с γCaMKII. Активация CREB, продленная при оверэкспрессии FTO, приводит к повышению экспрессии BDNF [89], который играет важную роль в обучении [92], в том числе, возможно, в промежуточной памяти (ортолог Aplysia) [5]. Механизм продления активации CREB посредством FTO связан с его деметилазной активностью [89], что указывает на наличие неустановленного участника. FTO также способствует созреванию BDNF через подъем уровня мРНК MMP9 [93].

Мы также не исключаем, что FTO может подвергаться UPS-деградации и/или убиквитин-опосредованной ядерной транслокации в активированных синапсах/нейронах, учитывая данные об убиквитинировании FTO и опосредованной им ядерной транслокации [94] и о роли различных убиквитинлигаз в обучении, консолидации памяти [95, 96] и формировании шипиков [97]. Является ли этот механизм синапс-специфичным, также представляет большой интерес.

Интересно, что FTO регулирует взрослый нейрогенез, причем тоже через подъем уровня BDNF [83].

Также FTO негативно регулирует созревание глии [98].

Стоит отметить, что FTO-опосредованное деметилирование многостадийно (в отличие от ALKBH5 [82]): m6A:hm6A:(f6A:)A, причем интермедиаты hm6A (N6-гидроксиметиладенозин) и f6A (N6-формиладенозин) могут оставаться стабильными в течение нескольких часов [99].

У человека на важность гена Fto в процессах памяти также указывают несколько общегеномных ассоциативных исследований. К ним относятся изменения когнитивных способностей у пожилых людей [100, 101], которые могут быть связаны с повышенной распространенностью болезни Альцгеймера (FTO взаимодействует с APOE) [102].

НЕОДНОЗНАЧНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ m6A И FTO НА СИНТЕЗ БЕЛКА. РОЛЬ FMRP

Как уже отмечалось выше, во время консолидации памяти трансляция некоторых мРНК подавляется. Несмотря на общий стимулирующий трансляцию эффект, оказываемый m6A [103], трансляция отдельных транскриптов подавляется белком FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), который также способен связываться с m6A [104106]. Например, в отмеченной выше модели mGluR-LTD трансляция Arc повышается из-за снятия ингибирующего эффекта, оказываемого FMRP [23]. Более того, в этой модели наблюдается глобальное снижение уровня трансляции.

Ингибирующий эффект FMRP пропадал в отсутствие метилирования РНК, вызванного siRNA нокдауном основной метилтрансферазы Mettl3 [105].

FMRP значительно экспрессируется в нейронах и потеря его функции является лидирующей наследственной формой интеллектуальной недееспособности и расстройства аутистического спектра [107]. Механизм избирательной активности FMRP не установлен [103], но выдвинута гипотеза, согласно которой он конкурирует с YTHDF1 за связывание с m6A [105]. Недавно было показано, что FMRP взаимодействует с YTHDF2 [106]. Majumder и соавторы считают, что он может проявлять свои функции посредством белка-адаптера TDP-43 [108].

Дифференциальные эффекты m6A могут зависеть не только от FMRP, но и от различных цис-действующих элементов, которые присутствуют в молекуле РНК, и которые могут взаимодействовать с m6A, включая микроРНК [109, 110]. Нахождение m6A в 5′ UTR области может быть необходимым для формирования uORF, то есть стимулировать трансляцию вторичных пептидов вместо первичного белка [111]. Так регулируется трансляция, в частности, ATF4, пока смена условий (появление аминокислотного голодания) не приведет к снятию метки m6A [112]. uORF несут РНК около половины генов человека [113], в частности, мРНК PKMζ, где ее трансляционный блок пропадает при активации долговременной синаптической пластичности [20]. Кстати, m6A была обнаружена в 5′ UTR области продукта гена Prkcz в мозге мыши [39]. Наконец, было обнаружено, что замедление транскрипции ведет к увеличению числа включенных в РНК m6A, а это, в свою очередь, приводит к замедлению трансляции [114]. Однако, в данном случае m6A вероятностно распределяется между нетранслируемыми областями РНК, что встречается реже [3942].

Оверэкспрессия деметилазы FTO замедлила темп деградации большинства, но не всех транскриптов [41].

Парадоксально, FTO может не только подавлять трансляцию транскриптов-мишеней, но и способствовать уменьшению их стабильности, деметилируя m6Am (m6Am:hm6Am:Am), причем это деметилирование m6A является самым изученным [50, 72]. Эту модификацию, которая затрудняет их декэпирование ферментом DCP2 [72], несут до 30% мРНК [115]. ALKBH5 не проявляет такую активность [72]. Эти данные привлекли особенный интерес после работы Engel и соавторов, где было показано, что условный нокаут Fto не привел к повышению глобального уровня m6A в гиппокампальных нейронах и нейронах неокортекса, но привел к повышению уровня m6Am (хотя он же привел к повышению метилирования между UTR) [85]. Эта же группа продемонстрировала нарушение LTP у условно нокаутных по Fto, но не Mettl3, мышей и не выявила нарушений PPF и нейротрансмиссии [85]. Самая известная позиция m6Am – первый транскрибированный нуклеотид (если он является аденозином, что происходит примерно в 40% случаев [50]), там ее (m6A) котранскрипционно вносит фермент PCIF1 (CAPAM) [62, 116]. Если метилирование у 3′ конца происходит с участием белка WTAP (компонент метилосомы), то установка m6A в кэповом m6Am – без его участия [58]. Существуют и энзимы с диметилтрансферазной активностью, например, DIMT1 (показано, что он диметилирует аденозины в рРНК) [54]. Дальнейшие исследования, включая рентгеноструктурный анализ, показали, что FTO все-таки проявляет наибольшее сродство к m6A [117, 118]. Ее предпочтение m6Am в некоторых условиях может объясняться еще не изученными механизмами субстратной специфичности этой деметилазы.

Выше уже отмечалась широко известная роль mTOR в активации трансляции. Интересно, что FTO также активирует mTOR, уменьшая уровень мРНК TSC1, в мышиной модели болезни Альцгеймера [86]. Возможно, этот эффект проявляется не в синапсах, так как и в этом исследовании условный нокаут Fto в нейронах привел к улучшению памяти. Считается, что в данном механизме FTO выступает в роли сенсора аминокислот [119], и чем меньше аминокислот, тем меньше экспрессия FTO [120].

Также было показано, что FTO деметилирует и модификацию m1A (1-метиладенозин), а ее субстратная специфичность в ядре отличается от специфичности в цитоплазме [118].

Удивительным открытием стало обнаружение необходимости для угасания условного страха роста метилирования по 6 позиции и аденина в ДНК, в частности, в промоторе гена Bdnf [121]. Деметилаза FTO может исправлять и эту модификацию (показано in vitro) [122].

ВОЗМОЖНОЕ УЧАСТИЕ МЕТИЛТРАНСФЕРАЗ В ПРОЦЕССАХ ПАМЯТИ

Оверэкспрессия основной метилтрансферазы METTL3 способствует усилению консолидации памяти [45, 73]. По CaMKIIα-Cre опосредованному нокауту Mettl3 данные, однако, противоречивы. Так, Zhang и соавторы продемонстрировали дефицит [45], а Engel и соавторы – неизменную консолидацию памяти в парадигме обусловливания страха у нокаутных мышей, несмотря на падение уровня m6A (но замедленное забывание) [85]. Нокдаун Mettl3 приводит к повышению стабильности транскриптов [105].

Widagdo и коллеги нашли, что в префронтальной коре экспрессия мРНК METTL3 повышена через 2 ч после обучения, что коррелировало с возросшим уровнем m6A [41]. Более того, в работе Zhang и соавторов было показано, что способность к обучению у диких мышей коррелирует с уровнем METTL3 в гиппокампальной формации [45]. Интересно, что дополнительное обучение корректировало этот эффект. Авторы делают вывод, что метилирование помогает обучению, но не является обязательным его условием, данный вывод подкреплен измерением экспрессии мРНК и белков немедленных ранних генов, которая у условно нокаутных по Mettl3 мышей была значительно снижена, но не отсутствовала.

Engel и соавторы обнаружили интересные зависимости экспрессии ферментов m6A-системы от региона мозга (префронтальной коры или гиппокампальной формации) после стресса [85]. Koranda и соавторы продемонстрировали нарушение обучения, связанного с полосатым телом, у мышей с условным нокдауном Mettl14 [123].

Поскольку METTL3 и FTO находятся в антагонизме относительно m6A, влияние на их гены оказывает в целом противоположные эффекты на консолидацию памяти (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние воздействий на Mettl3 и Fto на консолидацию памяти

Воздействие Fto Mettl3
Оверэкспрессия ? (замедление темпа деградации большинства транскриптов [41], повышение экспрессии BDNF [89]) + [45]
Нокаут дефицит обучения и памяти, нарушение взрослого нейрогенеза, уменьшение объема мозга, понижение экспрессии BDNF [83] гибель эмбриона [124]
Нокдаун + [41, 80] ? (повышение стабильности транскриптов [105])
Условный нокаут + (нейроны [86], нейроны CA1,3 [85]) – (возбуждающие нейроны [45])/0 (но замедленное забывание) (нейроны CA1,3 [49])

METTL3 также может выступать в роли ридера, способствуя трансляции таргетных мРНК, посредством взаимодействия с eIF3h, что было показано в раковых клетках [53, 70].

Помимо метилосомы, в ядре также осуществляет динамическое метилирование метилтрансфераза METTL16 [68]. В ситуации дефицита SAM (S-аденозилметионин, донор метильных групп) она даже выступает в роли своеобразного ридера, в конечном итоге повышая его концентрацию [69]. Учитывая локализацию метилтрансфераз, маловероятно, что они специфично влияют на синаптическую пластичность, в отличие от деметилазы FTO.

ВОЗМОЖНОСТИ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИНТЕЗА БЕЛКА В КОНСОЛИДАЦИИ ПАМЯТИ ПОСРЕДСТВОМ m6A

Следует иметь в виду, что клетки могут иметь глобальные и локальные механизмы, регулирующие трансляцию в различных ситуациях [23, 52]. Эпитранскриптом может способствовать не только локальной регуляции трансляции, но и специфичной регуляции трансляции [23, 41, 80, 104, 105, 109, 110, 114], альтернативного сплайсинга [125] (но [51]), альтернативного полиаденилирования [126] и созревания [68] отдельных транскриптов. Кроме того, показано участие m6A-модификаций в транспорте РНК [37, 82]. Практически все эти процессы в той или иной степени задействованы в консолидации памяти (для примера [127]).

Особо стоит отметить влияние модифицированных оснований (m6A) на структуру нуклеополимеров (и наоборот) [112, 128131], которая в свою очередь испытывает влияние концентрации ионов (Ca2+) [132, 133] и влияет на НК-белковые взаимодействия [129131], определяющие, в частности, трансляцию [20, 112, 133, 134] и локализацию мРНК [135].

Группа Kandel выдвинула гипотезу, что экзосомальные РНК могут также быть модифицированы, и что модификации экзосомальных РНК могут представлять собой еще один механизм регуляции нейропластичности [136]. РНК также, по-видимому, транспортируются через синапс, по крайней мере через синаптические шипики при активации NMDA рецепторов [137].

На рис. 1 представлено известное нам многообразие участия m6А-модификации мРНК в различных формах метаболизма.

Рис. 1.

Участие m6a-модификации в различных формах метаболизма мРНК. а – m6a-модификация в 5' кэпе вносится метилтрансферазой CAPAM, увеличивая стабильность мРНК [62]. б – m6a-зависимый сплайсинг при участии двух известных механизмов: рекрутирования конкуретных сплайсинг факторов SRSF3/SRSF10 к m6a-ридеру YTHDС1 [125], либо дестабилизации вторичных структур мРНК, открывающей мотивы для связывания белков семейства HNRNP [131]. Обратный процесс может, предположительно, регулироваться деметилазой FTO. в – Выбор отдаленных участков альтернативного полиаденилирования (APA) m6a-ридером YTHDC1 в комплексе с SRSF3, проксимальных APA-участков комплексом YTHDC1 и SRSF7 [141, 142]. г – Регуляция экспорта РНК двумя механизмами – m6a-ридером YTHDC1, в комплексе с SRSF3 и NXF1 [37], либо за счет взаимодействия FMRP и CRM1 [143, 144]. д – Усиление трансляции, деградации (или транспорта в стресс-гранулы) и стабильности мРНК при участии m6a-ридеров YTHDF1 [52], YTHDF2 [64] и FMRP/IGF2BP [67] соответственно. e – Дестабилизация вторичных структур мРНК с помощью m6a-ридера YTHDC2 [145], m6a-зависимая блокада распознания специфичных тРНК при трансляции [146], образование РНК-гранул за счет множественного связывания и агрегации m6a-ридеров [147, 148]. ж – Кэп-независимая трансляция мРНК путем привлечения инициаторного фактора 3, действующего как m6a-ридер [59], а также регуляция распознания им альтернативных upstream-рамок считывания мРНК [112].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

m6A и другие модификации рассматриваются сегодня как основной регулятор времени жизни РНК [50]. Кроме того, судя по всему, различные модификации РНК (эпитранскриптом) способны регулировать инициацию и скорость различных этапов трансляции в манере, похожей на ту, как модификации ДНК и гистонов (эпигеном) регулируют инициацию и скорость транскрипции различных участков генома [138]. Уже установлено важное значение m6A в самых разных биологических процессах – развитие [139], ход циркадных часов [140], онкогенез, вирусная инфекция [43].

Приведенные экспериментальные данные показывают, что это посттранскрипционное модифицирование РНК является важным регулятором и поведения, а конкретно – промежуточной синаптической пластичности и консолидации памяти, наряду с модифицированием ДНК, гистонов и некодирующими РНК. Будущие исследования должны уточнить роль m6A и других модификаций в различных физиологических процессах, в частности, в формировании памяти, а также функцию молекул, взаимодействующих с ними, таких как FTO.

Список литературы

  1. Squire L.R., Knowlton B., Musen G. // Annual Review of Psychology. 1993. V. 44. № 1. P. 453–495.

  2. Rosenzweig M.R., Bennett E.L., Colombo P.J., Lee D.W., Serrano P.A. // Behav. Brain Res. 1993. V. 57. № 2. P. 193–198.

  3. Bliim N., Leshchyns’ka I., Sytnyk V., Janitz M. // Neurogenetics. 2016. V. 17. № 4. P. 201–210.

  4. Kandel E.R., Dudai Y., Mayford M.R. // Cell. 2014. V. 157. № 1. P. 163–186.

  5. Yang Q., Antonov I., Castillejos D., Nagaraj A., Bostwick C., Kohn A., Moroz L., Hawkins R.D. // Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y. 2018. V. 25. № 12. P. 620–628.

  6. Jin I., Udo H., Nicholls R., Zhu H., Kandel E.R., Hawkins R.D. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. V. 115. № 47. P. 11168–11177.

  7. Sutton M.A., Masters S.E., Bagnall M.W., Carew T.J. // Neuron. 2001. V. 31. № 1. P. 143–154.

  8. Crow T., Xue-Bian J.J., Siddiqi V. // J. Neurophysiol. 1999. V. 82. № 1. P. 495–500.

  9. Parvez K., Stewart O., Sangha S., Lukowiak K. // J. Exp. Biol. 2005. V. 208. № 8. P. 1525–1536.

  10. Kim J.H., Udo H., Li H.L., Youn T.Y., Chen M., Kandel E.R., Bailey C.H. // Neuron. 2003. V. 40. № 1. P. 151–165.

  11. Sutton M.A. // J. Neuroscience. 2004. V. 24. № 14. P. 3600–3609.

  12. Lukowiak K., Adatia N., Krygier D., Syed N. // Learn Mem. 2000. V. 7. № 3. P. 140–150.

  13. Roberts A.C., Glanzman D.L. // Trends in Neurosciences. 2003. V. 26. № 12. P. 662–670.

  14. Malinow R., Malenka R.C. // Annual Review of Neuroscience. 2002. V. 25. P. 103–126.

  15. Antonov I., Kandel E.R., Hawkins R.D. // J. Neuroscience. 2010. V. 30. № 16. P. 5781–5791.

  16. Kamiński J. // The J. Neuroscience. 2017. V. 37. № 20. P. 5045–5047.

  17. Lynch M.A. // Physiological Reviews. 2004. V. 84. P. 87–136.

  18. Lin C.H., Rankin C.H. // Encyclopedia of Animal Behavior. 2010. P. 520–526.

  19. Balaban P.M., Roshchin M., Timoshenko A.K., Zuzina A.B., Lemak M., Ierusalimsky V.N., Aseyev N.A., Malyshev A.Y. // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015. V. 9. P. 222.

  20. Bal N. V., Susorov D., Chesnokova E., Kasianov A., Mikhailova T., Alkalaeva E., Balaban P.M., Kolosov P. // Frontiers in Molecular Neuroscience. 2016. V. 9. P. 103

  21. Chesnokova E., Bal N., Kolosov P. // International J. Molecular Sciences. 2017. V. 18. № 10. P. 2213.

  22. Ostroff L.E., Watson D.J., Cao G., Parker P.H., Smith H., Harris K.M. // Hippocampus. 2018. V. 28. № 6. P. 416–430.

  23. Park S., Park J.M., Kim S., Kim J.A., Shepherd J.D., Smith-Hicks C.L., Chowdhury S., Kaufmann W., Kuhl D., Ryazanov A.G., Huganir R.L., Linden D.J., Worley P.F. // Neuron. 2008. V. 59. № 1. P. 70–83.

  24. Villareal G., Li Q., Cai D., Glanzman D.L. // Curr. Biol. 2007. V. 17. № 23. P. 2073–2080.

  25. Farah C.A., Weatherill D., Dunn T.W., Sossin W.S. // J. Neuroscience. 2009. V. 29. № 33. P. 10281–10286.

  26. Alkon D.L., Epstein H., Kuzirian A., Bennett M.C., Nelson T.J. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005. V. 102. № 45. P. 16432–16437.

  27. Wang Y., Zhu L., Kuokkanen S., Pollard J.W. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015. V. 112. № 11. P. 1382–1391.

  28. Callum P.E. Mac, Hebert M., Adamec R.E., Blundell J. // Neurobiology of Learning and Memory. 2014. V. 112. № 11. P. 176–185.

  29. Lyons L.C., Gardner J.S., Gandour C.E., Krishnan H.C. // Learning and Memory. 2017. V. 24. № 1. P. 59–64.

  30. Anisimova A.S., Alexandrov A.I., Makarova N.E., Gladyshev V.N., Dmitriev S.E. // Aging. 2018. V. 10. № 12. P. 4269–4288.

  31. Cho J., Yu N.-K., Choi J.-H., Sim S.-E., Kang S.J., Kwak C., Lee S.-W., Kim J., Choi D. Il, Kim V.N., Kaang B.-K. // Science. 2015. V. 350. № 6256. P. 82–87.

  32. Rao V.R., Pintchovski S.A., Chin J., Peebles C.L., Mitra S., Finkbeiner S. // Nature Neuroscience. 2006. V. 9. № 7. P. 887–895.

  33. Messaoudi E., Kanhema T., Soule J., Tiron A., Dagyte G., Silva B. da, Bramham C.R. // J. Neuroscience. 2007. V. 27. № 39. P. 10445–10455.

  34. Bal N., Roshchin M., Salozhin S., Balaban P. // Cellular and Molecular Neurobiology. 2017. V. 37. № 5. P. 763–769.

  35. Fonseca R., Vabulas R.M., Hartl F.U., Bonhoeffer T., Nägerl U.V. // Neuron. 2006. V. 52. № 2. P. 239–245.

  36. Smolen P., Baxter D.A., Byrne J.H. // J. Theor. Biol. 2018. V. 457. P. 79–87.

  37. Roundtree I.A., Luo G.Z., Zhang Z., Wang X., Zhou T., Cui Y., Sha J., Huang X., Guerrero L., Xie P., He E., Shen B., He C. // eLife. 2017. V. 6. P. e31311.

  38. Desrosiers R., Friderici K., Rottman F. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1974. V. 71. № 10. P. 3971–3975.

  39. Meyer K.D., Saletore Y., Zumbo P., Elemento O., Mason C.E., Jaffrey S.R. // Cell. 2012. V. 149. № 7. P. 1635–1646.

  40. Dominissini D., Moshitch–Moshkovitz S., Schwartz S., Salmon-Divon M., Ungar L., Osenberg S., Cesarkas K., Jacob-Hirsch J., Amariglio N., Kupiec M., Sorek R., Rechavi G. // Nature. 2012. V. 485. № 7397. P. 201–206.

  41. Widagdo J., Zhao Q.-Y., Kempen M.-J., Tan M.C., Ratnu V.S., Wei W., Leighton L., Spadaro P.A., Edson J., Anggono V., Bredy T.W. // J. Neuroscience. 2016. V. 36. № 25. P. 6771–6777.

  42. Ke S., Alemu E.A., Mertens C., Gantman E.C., Fak J.J., Mele A., Haripal B., Zucker-Scharff I., Moore M.J., Park C.Y., Vågbø C.B., Kusśnierczyk A., Klungland A., Darnell J.E. Jr., Darnell R.B. // Genes Dev. 2015. V. 29. № 19. P. 2037–2053.

  43. Manners O., Baquero-Perez B., Whitehouse A. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 3. P. 370–381.

  44. Han Y., Feng J., Xia L., Dong X., Zhang X., Zhang S., Miao Y., Xu Q., Xiao S., Zuo Z., Xia L., He C. // Cells. 2019. V. 8. № 2. P. 168.

  45. Zhang Z., Wang M., Xie D., Huang Z., Zhang L., Yang Y., Ma D., Li W., Zhou Q., Yang Y.G., Wang X.J. // Cell Res. 2018. V. 28. № 11. P. 1050–1061.

  46. Merkurjev D., Hong W.T., Iida K., Oomoto I., Goldie B.J., Yamaguti H., Ohara T., Kawaguchi S.Y., Hirano T., Martin K.C., Pellegrini M., Wang D.O. // Nat. Neurosci. 2018. V. 21. № 7. P. 1004–1014.

  47. Ma L., Zhao B., Chen K., Thomas A., Tuteja J.H., He X., He C., White K.P. // Genome Res. 2017. V. 27. № 3. P. 385–392.

  48. Paz-Yaacov N., Levanon E.Y., Nevo E., Kinar Y., Harmelin A., Jacob-Hirsch J., Amariglio N., Eisenberg E., Rechavi G. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. V. 107. № 27. P. 12174–12179.

  49. Xiang J.F., Yang Q., Liu C.X., Wu M., Chen L.L., Yang L. // Molecular Cell. 2018. V. 69. № 1. P. 113–125.

  50. Darnell R.R., Shengdong K.E., Darnell J.E. // RNA. 2018. V. 24. № 3. P. 262–267.

  51. Ke S., Pandya-Jones A., Saito Y., Fak J.J., Vågbø C.B., Geula S., Hanna J.H., Black D.L., Darnell J.E., Darnell R.B. // Genes and Development. 2017. V. 31. № 10. P. 990–1006.

  52. Wang X., Zhao B.S., Roundtree I.A., Lu Z., Han D., Ma H., Weng X., Chen K., Shi H., He C. // Cell. 2015. V. 161. № 6. P. 1388–1399.

  53. Balacco D.L., Soller M. // Biochemistry. 2018. V. 58. № 5. P. 363–378.

  54. Lence T., Paolantoni C., Worpenberg L., Roignant J.Y. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 3. P. 222–229.

  55. Lichinchi G., Zhao B.S., Wu Y., Lu Z., Qin Y., He C., Rana T.M. // Cell Host Microbe. 2016. V. 20. № 5. P. 666–673.

  56. Li A., Chen Y.S., Ping X.L., Yang X., Xiao W., Yang Y., Sun H.Y., Zhu Q., Baidya P., Wang X., Bhattarai D.P., Zhao Y.L., Sun B.F., Yang Y.G. // Cell Res. 2017. V. 27. № 3. P. 444–447.

  57. Shi H., Wang X., Lu Z., Zhao B.S., Ma H., Hsu P.J., Liu C., He C. // Cell Res. 2017. V. 27. № 3. P. 315–328.

  58. Schwartz S., Mumbach M.R., Jovanovic M., Wang T., Maciag K., Bushkin G.G., Mertins P., Ter-Ovanesyan D., Habib N., Cacchiarelli D., Sanjana N.E., Freinkman E., Pacold M.E., Satija R., Mikkelsen T.S., Hacohen N., Zhang F., Carr S.A., Lander E.S., Regev A. // Cell Rep. 2014. V. 8. № 1. P. 284–296.

  59. Meyer K.D., Patil D.P., Zhou J., Zinoviev A., Skabkin M.A., Elemento O., Pestova T.V., Qian S.B., Jaffrey S.R. // Cell. 2015. V. 163. № 4. P. 999–1010.

  60. Zhou J., Wan J., Gao X., Zhang X., Jaffrey S.R., Qian S.B. // Nature. 2015. V. 526. № 7574. P. 591–594.

  61. Coots R.A., Liu X.M., Mao Y., Dong L., Zhou J., Wan J., Zhang X., Qian S.B. // Molecular Cell. 2017. V. 68. № 3. P. 504–514.

  62. Akichika S., Hirano S., Shichino Y., Suzuki T., Nishimasu H., Ishitani R., Sugita A., Hirose Y., Iwasaki S., Nureki O., Suzuki T. // Science. 2019. V. 363. № 6423. P. eaav0080.

  63. Molinie B., Wang J., Lim K.S., Hillebrand R., Lu Z.X., Wittenberghe N. Van, Howard B.D., Daneshvar K., Mullen A.C., Dedon P., Xing Y., Giallourakis C.C. // Nature Methods. 2016. V. 13. № 8. P. 692–698.

  64. Hsu P.J., Zhu Y., Ma H., Guo Y., Shi X., Liu Y., Qi M., Lu Z., Shi H., Wang J., Cheng Y., Luo G., Dai Q., Liu M., Guo X., Sha J., Shen B., He C. // Cell Research. 2017. V. 27. № 9. P. 1115–1127.

  65. Sossin W.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. № 48. P. 12086–12088.

  66. Wang Y., Li Y., Toth J.I., Petroski M.D., Zhang Z., Zhao J.C. // Nature Cell Biology. 2014. V. 16. № 2. P. 191–198.

  67. Huang H., Weng H., Sun W., Qin X., Shi H., Wu H., Zhao B.S., Mesquita A., Liu C., Yuan C.L., Hu Y.C., Hüttelmaier S., Skibbe J.R., Su R., Deng X., Dong L., Sun M., Li C., Nachtergaele S., Wang Y., Hu C., Ferchen K., Greis K.D., Jiang X., Wei M., Qu L., Guan J.L., He C., Yang J., Chen J. // Nat. Cell Biol. 2018. V. 20. № 9. P. 285–295.

  68. Pendleton K.E., Chen B., Liu K., Hunter O. V., Xie Y., Tu B.P., Conrad N.K. // Cell. 2017. V. 169. № 5. P. 824–835.

  69. Mendel M., Chen K.M., Homolka D., Gos P., Pandey R.R., McCarthy A.A., Pillai R.S. // Mol. Cell. 2018. V. 71. № 6. P. 986–1000.

  70. Choe J., Lin S., Zhang W., Liu Q., Wang L., Ramirez-Moya J., Du P., Kim W., Tang S., Sliz P., Santisteban P., George R.E., Richards W.G., Wong K.K., Locker N., Slack F.J., Gregory R.I. // Nature. 2018. V. 561. № 7724. P. 556–560.

  71. Jia G., Fu Y., Zhao X., Dai Q., Zheng G., Yang Y., Yi C., Lindahl T., Pan T., Yang Y.G., He C. // Nat. Chem. Biol. 2011. V. 7. № 12. P. 885–887.

  72. Mauer J., Luo X., Blanjoie A., Jiao X., Grozhik A. V., Patil D.P., Linder B., Pickering B.F., Vasseur J.J., Chen Q., Gross S.S., Elemento O., Debart F., Kiledjian M., Jaffrey S.R. // Nature. 2017. V. 541. № 7637. P. 371–375.

  73. Krüttner S., Caroni P. // Cell Res. 2019. V. 29. № 1. P. 4–5.

  74. Shi H., Zhang X., Weng Y.L., Lu Z., Liu Y., Lu Z., Li J., Hao P., Zhang Y., Zhang F., Wu Y., Delgado J.Y., Su Y., Patel M.J., Cao X., Shen B., Huang X., Ming G.L., Zhuang X., Song H., He C., Zhou T. // Nature. 2018. V. 563. № 7730. P. 249–253.

  75. Lence T., Soller M., Roignant J.Y. // RNA Biology. 2017. № 9. P. 1232–1240.

  76. Robbens S., Rouzé P., Cock J.M., Spring J., Worden A.Z., Van de Peer Y. // J. Mol. Evol. 2008. V. 66. № 1. P. 80–84.

  77. Ueda Y., Ooshio I., Fusamae Y., Kitae K., Kawaguchi M., Jingushi K., Hase H., Harada K., Hirata K., Tsujikawa K. // Sci Rep. 2017. V. 7. P. 42271.

  78. Yang Y., Hsu P.J., Chen Y.S., Yang Y.G. // Cell Research. 2018. V. 28. № 6. P. 616–624.

  79. Rajecka V., Skalicky T., Vanacova S. // Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2019. V. 1862. № 3. P. 343–355.

  80. Walters B.J., Mercaldo V., Gillon C.J., Yip M., Neve R.L., Boyce F.M., Frankland P.W., Josselyn S.A. // Neuropsychopharmacology. 2017. V. 42. № 7. P. 1502–1510.

  81. McTaggart J.S., Lee S., Iberl M., Church C., Cox R.D., Ashcroft F.M. // PLoS ONE. 2011. V. 6. № 11. P. e27968.

  82. Zheng G., Dahl J.A., Niu Y., Fedorcsak P., Huang C.M., Li C.J., Vågbø C.B., Shi Y., Wang W.L., Song S.H. // RNA Biology. 2013. V. 49. № 1. P. 18–29.

  83. Li L., Zang L., Zhang F., Chen J., Shen H., Shu L., Liang F., Feng C., Chen D., Tao H., Xu T., Li Z., Kang Y., Wu H., Tang L., Zhang P., Jin P., Shu Q., Li X. // Human Molecular Genetics. 2017. V. 26. № 13. P. 2398–2411.

  84. Hess M.E., Hess S., Meyer K.D., Verhagen L.A.W., Koch L., Brönneke H.S., Dietrich M.O., Jordan S.D., Saletore Y., Elemento O., Belgardt B.F., Franz T., Horvath T.L., Rüther U., Jaffrey S.R., Kloppenburg P., Brüning J.C. // Nature Neuroscience. 2013. V. 16. № 8. P. 1042–1048.

  85. Engel M., Eggert C., Kaplick P.M., Eder M., Röh S., Tietze L., Namendorf C., Arloth J., Weber P., Rex-Haffner M., Geula S., Jakovcevski M., Hanna J.H., Leshkowitz D., Uhr M., Wotjak C.T., Schmidt M.V., Deussing J.M., Binder E.B., Chen A. // Neuron. 2018. V. 99. № 2. P. 389–403.

  86. Li H., Ren Y., Mao K., Hua F., Yang Y., Wei N., Yue C., Li D., Zhang H. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2018. V. 498. № 1. P. 234–239.

  87. Mathiyalagan P., Adamiak M., Mayourian J., Sassi Y., Liang Y., Agarwal N., Jha D., Zhang S., Kohlbrenner E., Chepurko E., Chen J., Trivieri M.G., Singh R., Bouchareb R., Fish K., Ishikawa K., Lebeche D., Hajjar R.J., Sahoo S. // Circulation. 2019. V. 139. № 4. P. 518–532.

  88. Fornasiero E.F., Mandad S., Wildhagen H., Alevra M., Rammner B., Keihani S., Opazo F., Urban I., Ischebeck T., Sakib M.S., Fard M.K., Kirli K., Centeno T.P., Vidal R.O., Rahman R.U., Benito E., Fischer A., Dennerlein S., Rehling P., Feussner I., Bonn S., Simons M., Urlaub H., Rizzoli S.O. // Nat. Commun. 2018. V. 9. № 1. P. 4230.

  89. Lin L., Hales C.M., Garber K., Jin P. // Human Molecular Genetics. 2014. V. 23. № 12. P. 3299–3306.

  90. Ma H., Groth R.D., Cohen S.M., Emery J.F., Li B., Hoedt E., Zhang G., Neubert T.A., Tsien R.W. // Cell. 2014. V. 159. № 2. P. 281–94.

  91. Gulati P., Avezov E., Ma M., Antrobus R., Lehner P., O’Rahilly S., Yeo G.S.H. // Bioscience Reports. 2014. V. 34. № 5. P. 621–628.

  92. Lu Y., Christian K., Lu B. // Neurobiology of Learning and Memory. 2008. V. 89. № 3. P. 312–323.

  93. Spychala A., Rüther U. // PLoS One. 2019. V. 14. № 2. P. e0211937.

  94. Zhu T., Yong X.L.H., Xia D., Widagdo J., Anggono V. // J. Molecular Biology. 2018. V. 430. № 3. P. 363–371.

  95. Pérez-Villegas E.M., Negrete-Díaz J.V., Porras-García M.E., Ruiz R., Carrión A.M., Rodríguez-Moreno A., Armengol J.A. // Molecular Neurobiology. 2018. V. 55. № 2. P. 1157–1168.

  96. Jiang Y.H., Armstrong D., Albrecht U., Atkins C.M., Noebels J.L., Eichele G., Sweatt J.D., Beaudet A.L. // Neuron. 1998. V. 21. № 4. P. 799–811.

  97. Mertz J., Tan H., Pagala V., Bai B., Chen P.-C., Li Y., Cho J.-H., Shaw T., Wang X., Peng J. // Molecular & Cellular Proteomics. 2015. V. 14. № 7. P. 1898–1910.

  98. Wu R., Li A., Sun B., Sun J.-G., Zhang J., Zhang T., Chen Y., Xiao Y., Gao Y., Zhang Q., Ma J., Yang X., Liao Y., Lai W.-Y., Qi X., Wang S., Shu Y., Wang H.-L., Wang F., Yang Y.-G., Yuan Z. // Cell Research. 2018. V. 29. № 1. P. 23–41.

  99. Fu Y., Jia G., Pang X., Wang R.N., Wang X., Li C.J., Smemo S., Dai Q., Bailey K.A., Nobrega M.A., Han K.L., Cui Q., He C. // Nature Communications. 2013. V. 4. P. 1798.

  100. Ho A.J., Stein J.L., Hua X., Lee S., Hibar D.P., Leow A.D., Dinov I.D., Toga A.W., Saykin A.J., Shen L., Foroud T., Pankratz N., Huentelman M.J., Craig D.W., Gerber J.D., Allen A.N., Corneveaux J.J., Stephan D.A., DeCarli C.S., DeChairo B.M., Potkin S.G., Jack C.R. Jr, Weiner M.W., Raji C.A., Lopez O.L., Becker J.T., Carmichael O.T., Thompson P.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 18. P. 8404-9.

  101. Benedict C., Jacobsson J.A., Rönnemaa E., Sällman-Almén M., Brooks S., Schultes B., Fredriksson R., Lannfelt L., Kilander L., Schiöth H.B. // Neurobiol Aging. 2011. V. 1159. № 6. P. 1–5.

  102. Keller L., Xu W., Wang H.X., Winblad B., Fratiglioni L., Graff C. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 23. № 3. P. 461-9.

  103. Widagdo J., Anggono V. // J. Neurochem. 2018. V. 147. № 2. P. 137–152.

  104. Arguello A.E., DeLiberto A.N., Kleiner R.E. // J. Am. Chem. Soc. 2017. V. 139. № 48. P. 17249–17252.

  105. Edupuganti R.R., Geiger S., Lindeboom R.G.H., Shi H., Hsu P.J., Lu Z., Wang S.Y., Baltissen M.P.A., Jansen P.W.T.C., Rossa M., Müller M., Stunnenberg H.G., He C., Carell T., Vermeulen M. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2017. V. 24. № 10. P. 870–878.

  106. Zhang F., Kang Y., Wang M., Li Y., Xu T., Yang W., Song H., Wu H., Shu Q., Jin P. // Hum Mol Genet. 2018. V. 27. № 22. P. 3936–3950.

  107. Verkerk A.J., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A., Reiner O., Richards S., Victoria M.F., Zhang F.P. // Cell. 1991. V. 65. № 5. P. 905-14.

  108. Zhang F., Kang Y., Wang M., Li Y., Xu T., Yang W., Song H., Wu H., Shu Q., Jin P. // Hum. Mol. Genet. 2018. V. 27. P. 3936–3950.

  109. Alarcón C.R., Lee H., Goodarzi H., Halberg N., Tavazoie S.F. // Nature. 2015. V. 519. № 7544. P. 482-5.

  110. Chen T., Hao Y.J., Zhang Y., Li M.M., Wang M., Han W., Wu Y., Lv Y., Hao J., Wang L., Li A., Yang Y., Jin K.X., Zhao X., Li Y., Ping X.L., Lai W.Y., Wu L.G., Jiang G., Wang H.L., Sang L., Wang X.J., Yang Y.G., Zhou Q. // Cell Stem Cell. 2015. V. 16. № 3. P. 289–301.

  111. Slavoff S.A., Mitchell A.J., Schwaid A.G., Cabili M.N., Ma J., Levin J.Z., Karger A.D., Budnik B.A., Rinn J.L., Saghatelian A. // Nat. Chem. Biol. 2013. V. 9. № 1. P. 59–64.

  112. Zhou J., Wan J., Shu X.E., Mao Y., Liu X.M., Yuan X., Zhang X., Hess M.E., Brüning J.C., Qian S.B. // Mol. Cell. 2018. V. 69. № 4. P. 636–647.

  113. Calvo S.E., Pagliarini D.J., Mootha V.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 18. P. 7507-12.

  114. Slobodin B., Han R., Calderone V., Vrielink J.A.F.O., Loayza-Puch F., Elkon R., Agami R. // Cell. 2017. V. 169(2). P. 326–337.

  115. Wei C., Gershowitz A., Moss B. // Nature. 1975. V. 257. № 5523. P. 251-3.

  116. Boulias K., Toczydłowska-Socha D., Hawley B.R., Liberman N., Takashima K., Zaccara S., Guez T., Vasseur J.J., Debart F., Aravind L., Jaffrey S.R., Greer E.L. // Mol. Cell. 2019. V. 75. № 3. P. 631–643.

  117. Zhang X., Wei L.H., Wang Y., Xiao Y., Liu J., Zhang W., Yan N., Amu G., Tang X., Zhang L., Jia G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. № 8. P. 2919–2924.

  118. Wei J., Liu F., Lu Z., Fei Q., Ai Y., He P.C., Shi H., Cui X., Su R., Klungland A., Jia G., Chen J., He C. // Mol. Cell. 2018. V. 71. № 6. P. 973–985.

  119. Gulati. P, Cheung M.K., Antrobus R., Church C.D., Harding H.P., Tung Y.C., Rimmington D., Ma M., Ron D., Lehner P.J., Ashcroft F.M., Cox R.D., Coll A.P., O’Rahilly S., Yeo G.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 7. P. 2557-62.

  120. Cheung M.K., Gulati P., O’Rahilly S., Yeo G.S. // Int. J. Obes (Lond). 2013. V. 37. № 5. P. 744-7.

  121. Li X., Zhao Q., Wei W., Lin Q., Magnan C., Emami M.R., Wearick-Silva L.E., Viola T.W., Marshall P.R., Yin J., Madugalle S.U., Wang Z., Nainar S., Vågbø C.B., Leighton L.J., Zajaczkowski E.L., Ke K., Grassi-Oliveira R., Bjørås M., Baldi P.F., Spitale R.C., Bredy T.W. // Nat. Neurosci. 2019. V. 22. № 4. P. 534–544.

  122. Parashar N.C., Parashar G., Nayyar H., Sandhir R. // Biochimie. 2018. V. 144. P. 56–62.

  123. Koranda J.L., Dore L., Shi H., Patel M.J., Vaasjo L.O., Rao M.N., Chen K., Lu Z., Yi Y., Chi W., He C., Zhuang X. // Neuron. 2018. V. 99. № 2. P. 283–292.

  124. Geula S., Moshitch-Moshkovitz S., Dominissini D., Mansour A.A., Kol N., Salmon-Divon M., Hershkovitz V., Peer E., Mor N., Manor Y.S., Ben-Haim M.S., Eyal E., Yunger S., Pinto Y., Jaitin D.A., Viukov S., Rais Y., Krupalnik V., Chomsky E., Zerbib M., Maza I., Rechavi Y., Massarwa R., Hanna S., Amit I., Levanon E.Y., Amariglio N., Stern-Ginossar N., Novershtern N., Rechavi G., Hanna J.H. // Science. 2015. V. 347. № 6225. P. 1002-6.

  125. Xiao W., Adhikari S., Dahal U., Chen Y.S., Hao Y.J., Sun B.F., Sun H.Y., Li A., Ping X.L., Lai W.Y., Wang X., Ma H.L., Huang C.M., Yang Y., Huang N., Jiang G.B., Wang H.L., Zhou Q., Wang X.J., Zhao Y.L., Yang Y.G. // Mol. Cell. 2016. V. 61. № 4. P. 507–519.

  126. Yue Y., Liu J., Cui X., Cao J., Luo G., Zhang Z., Cheng T., Gao M., Shu X., Ma H., Wang F., Wang X., Shen B., Wang Y., Feng X., He C., Liu J. // Cell. Discov. 2018. V. 4. P. 10.

  127. Poplawski S.G., Peixoto L., Porcari G.S., Wimmer M.E., McNally A.G., Mizuno K., Giese K.P., Chatterjee S., Koberstein J.N., Risso D., Speed T.P., Abel T. // Neurobiol Learn Mem. 2016. V. 134. P. 221–35.

  128. Fleming A.M., Nguyen N.L.B., Burrows C.J. // ACS Cent Sci. 2019. V. 5. № 2. P. 218–228.

  129. Spitale R.C., Flynn R.A., Zhang Q.C., Crisalli P., Lee B., Jung J.W., Kuchelmeister H.Y., Batista P.J., Torre E.A., Kool E.T., Chang H.Y. // Nature. 2015. V. 519. № 7544. P. 486–90.

  130. Liu N., Dai Q., Zheng G., He C., Parisien M., Pan T. // Nature. 2015. V. 518. № 7540. P. 560-4.

  131. Liu N., Zhou K.I., Parisien M., Dai Q., Diatchenko L., Pan T. // Nucleic Acids Res. 2017. V. 45. № 10. P. 6051–6063.

  132. Fukuchi M., Tsuda M. // J. Neurochem. 2010. V. 115. № 5. P. 1222-33.

  133. Vanevski F., Xu B. // PLoS One. 2015. V. 10. № 2. P. e117264.

  134. Allen M., Bird C., Feng W., Liu G., Li W., Perrone–Bizzozero N.I., Feng Y. // PLoS One. 2013. V. 8. № 1. P. e55718.

  135. Subramanian M., Rage F., Tabet R., Flatter E., Mandel J.L., Moine H. // EMBO Rep. 2011. V. 12. № 7. P. 697–704.

  136. Asok A., Leroy F., Rayman J.B., Kandel E.R. // Trends Neurosci. 2019. V. 42. № 1. P. 14–22.

  137. Smalheiser N.R. // Biol. Direct. 2007. V. 2. P. 35.

  138. Marshall P.R., Bredy T.W. // Psychopharmacology. 2019. V. 236. № 1. P. 133–142.

  139. Wang C.X., Cui G.S., Liu X., Xu K., Wang M., Zhang X.X., Jiang L.Y., Li A., Yang Y., Lai W.Y., Sun B.F., Jiang G.B., Wang H.L., Tong W.M., Li W., Wang X.J., Yang Y.G., Zhou Q. // PLoS Biol. 2018. V. 16. № 6. P. e2004880.

  140. Fustin J.M., Doi M., Yamaguchi Y., Hida H., Nishimura S., Yoshida M., Isagawa T., Morioka M.S., Kakeya H., Manabe I., Okamura H. // Cell. 2013. V. 155. № 4. P. 793–806.

  141. Seth D. Kasowitz, Jun Ma, Stephen J. Anderson, N. Adrian Leu, Brian D. Gregory, Richard M. Schultz, P. Jeremy Wang // PLoS Genet. 2018. V. 14. № 5. P. e1007412.

  142. Michaela Müller-McNicoll, Valentina Botti, Antonio M. de Jesus Domingues, Holger Brandl, Oliver D. Schwich, Michaela C. Steiner, Tomaz Curk, Ina Poser, Kathi Zarnack, Karla M. // Genes Dev. 2016. V. 30. № 5. P. 553–566.

  143. Brittany M. Edens, Caroline Vissers, Jing Su, Saravanan Arumugam, Zhaofa Xu, Han Shi, Nimrod Miller, Francisca Rojas Ringeling, Guo-Li Ming, Chuan He, Hongjun Song, Yongchao C. Ma. // Cell Rep. 2019. V. 28. № 4. P. 845–854.e5.

  144. Phillip J Hsu, Hailing Shi, Allen C Zhu, Zhike Lu, Nimrod Miller, Brittany M Edens, Yongchao C Ma, Chuan He. // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 52. P. 19889–19895.

  145. Yuanhui Mao, Leiming Dong, Xiao-Min Liu, Jiayin Guo, Honghui Ma, Bin Shen, and Shu-Bing Qian. // Nat. Commun. 2019. V. 10. P. 5332.

  146. Junhong Choi, Ka-Weng Ieong, Hasan Demirci, Jin Chen, Alexey Petrov, Arjun Prabhakar, Seán E O’Leary, Dan Dominissini, Gideon Rechavi, S Michael Soltis, Måns Ehrenberg, Joseph D Puglisi. // Nat. Struct Mol. Biol. 2016. V. 23. № 2. P. 110-5.

  147. Ryan J. Ries, Sara Zaccara, Pierre Klein, Anthony Olarerin-George, Sim Namkoong, Brian F. Pickering, Deepak P. Patil, Hojoong Kwak, Jun Hee Lee, Samie R. Jaffrey // Nature. 2019. V. 571. № 7765. P. 424–428.

  148. Jiahua Wang Liyong Wang, Jianbo Diao, Yujiang Geno Shi, Yang Shi, Honghui Ma, Hongjie Shen // Protein Cell. 2020. V. 11. № 4. P. 304–307.

Дополнительные материалы отсутствуют.