Нейрохимия, 2021, T. 38, № 3, стр. 221-227

Функциональная протеомика. Новые подходы в исследовании заболеваний мозга

О. А. Гомазков

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича
Москва, Россия

Поступила в редакцию 30.11.2020
После доработки 10.01.2021
Принята к публикации 18.01.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Протеомика – направление, которое изучает состав и изменения спектра белков в конкретных физиологических условиях. Нейропротеомика, как особая субдисциплина, разрабатывает новые подходы в изучении мозга, включая анализ количественных и качественных изменений множества белков. В статье представлен анализ данных о роли выявляемых протеомными методами белков, значимых для понимания патогенеза различных форм нейродегенеративных и психических заболеваний. Результаты протеомных исследований расширяют возможности выявления специфических биомаркеров патологии.

Ключевые слова: протеом, количественная нейропротеомика, синапс, нейродегенеративная патология, психические расстройства, биомаркеры

ПРЕДИСЛОВИЕ

Протеомика – новое направление, которое сочетает различные технологии, направленные на изучение огромного спектра белков в конкретных физиологических условиях. В качестве субдисциплины нейропротеомика демонстрирует возможности новых подходов изучения мозга, включая анализ количественных и качественных изменений белков различного функционального назначения. Если исходить из тезиса, что информационная функция есть главное назначение мозга, то белки нейропротеома служат материальной основой этого исполнения. Нейропротеомика позволяет по-новому понять механизмы работы мозга, а также процессы, связанные с заболеваниями, за счет выявления экспрессированных белков и изменений их взаимодействий.

Протеомная технология использует большое пространство информации о когортах белков и пептидов, их суммы, специфических изменений в исследуемом материале. Определение на основе протеомных изменений ключевых точек дисфункций важно для идентификации лекарственных мишеней и контроля эффективности применяемой терапии. Учитывая значимость и большую сложность патофизиологических и молекулярных процессов, сопровождающих заболевания мозга, использование идеологии и новых технических возможностей протеомики, представляет, по сути, новое направление нейронауки.

СУЩНОСТЬ И МЕТОДЫ ПРОТЕОМНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Протеомика – биологическая дисциплина, которая исследует белки как главные компоненты биологической системы. Сущность протеомики заключается в количественном и качественном анализе молекул органа, ткани, компартментов клетки, биологических жидкостей и др. с целью определения роли белков в биологических процессах.

Протеомика понимается как продолжение концепции генома на основе установления роли экспрессированных белков и полипептидов. Традиционное акцентирование гена как требует конкретизации с учетом синтеза новых белков и многообразия биологических процессов. Количественный и качественный уровень “производства” белков, контролируемый определенными генами, благодаря новым методическим возможностям утверждает функциональное множество и кооперативное разнообразие белков. Таким образом, протеомика предлагает новую стратегию биолого-медицинского знания, как особый подход для клеточной биологии и молекулярной медицины [1].

Исследования пострансляционных модификаций, динамики протеомов и сетевого анализа позволили расширить представления о функциональной “механике” мозга. Ныне демонстрируется ключевое положение, что патогенез определяется не одним продуктом гена, а изменениями экспрессии белков и реорганизацией белковых взаимодействий. Поскольку пострансляционные модификации представляют “продленную” генетическую информацию, суммы протеомов могут отражать определенный спектр физиологических процессов и механизмов заболеваний.

Термин протеомика впервые был использован в 1994 г. Марком Уилкинсом (Marc Wikins) как продолжение “белкового эквивалента генома” [2, 3]. Появилась возможность составления карты “протеомного полотна”, которая отражает динамику процессов в рамках конкретных временны́х и пространственных координат [4]. Основным инструментом протеомного исследования служит масс-спектрометрия – анализ белков различных структур и спецификаций на базе усложненных методических комбинаций. Для определения выделенных белков применяют широкую панель методов, совершенствование которых соответствует сложности поставленных задач и особенностям исследуемого биоматериала. Этот подход дает возможности: (а) установления первичной структуры белков, включая пострансляционные модификации; (б) количественного определения относительного или абсолютного содержания белков в выбранной пробе; (в) картирования белок-белковых взаимодействий на основе дополнительных данных биоинформатики [5]. Методы интегративного анализа позволяют анализировать несколько уровней кооперативных отношений белков, соответствующих их функциональной специализации:

• белки-мессенджеры, взаимодействующие с рецепторами на поверхности клеточной мембраны и участвующие в запуске сигнальных каскадов;

• белки, формирующие сетевые и структурные взаимосвязи на межклеточном уровне;

• белки как регуляторы ферментативных процессов;

• взаимодействия белков как участников аллостерических реакций в составе полимерных комплексов;

• белки, участвующие в управлении синаптическими процессами и служащие поддержке нейротрансмиттерного действия и др.

Таким образом, методология протеомных исследований позволяет представить полномерный спектр структур и функций белков как компонентов дифференциальной экспрессии.

Публикации клинических материалов сопровождаются, как правило, подробными описаниями методических и аналитических параметров, утверждающих объективность и основательность поиска. Конечным этапом многоступенчатого инструментального исследования является идентификация белка на основе информационных баз данных. Структурные особенности и функциональные характеристики белков анализируются с помощью программного приложения Ingenuity Pathway Analysis (IPA®) с использованием сетевой информации о взаимодействиях белков и их функционального назначения. База знаний UniProt (http://www.uniprot.org/) предоставляет сведения о структуре и биологических функциях белков, которые стали доступны в результате реализации проектов секвенирования геномов. База данных биоинформатики STRING (http://string-db.org/) включает сведения о более чем пяти тысячах белков, исследованных в большом объеме биологического выбора.

При анализе протеомных данных используется понятие “профилирования сигнатур” (quantitative proteomic signature profiling) в рамках сетевого контекста [6]. Качественное представление протеомной сигнатуры анализирует комбинаторику экспрессированных белков как коэффициенты совпадений в сетевых молекулярнывх комплексах. Этот подход используется для анализа данных исследований как аутопсийного, так прижизненного (кровь, цереброспинальная жидкость) клинического материала.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПРОТЕОМИКА КАК НОВЫЙ ПОДХОД В ИССЛЕДОВАНИИ МОЗГА

Традиционная нейрохимия мозга, которая в течение многих десятилетий исповедовала принцип последовательного анализа отдельных молекулярных продуктов (нейромедиаторы, нейропептиды, нейротрофические и ростовые факторы, аминокислоты и др.) получила на основе интегративной количественной нейропротеомики новые мотивации для объемного понимания патологический процессов. Функциональная протеомика дает представление о роли белков и их комплексов, взаимосвязей, регуляторных и метаболических цепей. Предлагаемое как новое направление нейропротеомика включает пространственные, регуляторные и временны́е аспекты исследования мозга [79]. Оценка количества публикаций, представляемых базой данных PubMed, показывает, что в интервале 1990–2020 гг. по запросу “Proteomics” выявлено около 135 тысяч статей в рейтинговых журналах. Из этого количества запросу “Proteomics + brain” соответствует 8500 статей. Возрастающая кривая по годам демонстрирует максимум в 2016–2020 гг.

Протеомные исследованию мозга, охватывая множества структур нейрональных клеток, послужили составлению белковых карт головного мозга и его сигнальной молекулярной организации [10]. Можно согласиться, что протеомный анализ регионов мозга и клеточных компартментов при изменениях функциональных состояний, включая этапы патогенеза и результаты терапевтического воздействия, представляет новый подход [11, 12]. Эта стратегия адресуется с учетом изменений уровня экспрессированных белков, причастных к патогенезу, оценке белкового спектра как причины дисфункции, идентификации клинических биомаркеров. Ключевые для патогенеза белки, или группы сопряженных белков, получаемые из сыворотки крови, цереброспинальной жидкости или постмортальных образцов, служат объектами анализа новой категории.

Значительным затруднением в проведении протеомных исследований оказывается морфологическая специфичность клеток и тканей мозга. Архитектура мозга млекопитающих содержит нескольких сотен типов клеток с особенными характеристиками [13]. Присутствие различных клеточных популяций, регулируемых множеством белковых и других молекулярных компонентов, обеспечивает необходимое разнообразие процессов, обозначаемых как функциональная пластичность мозга.

Особенные с учетом клеточного типа протеомные исследования определили возможности нового подхода в изучении механизмов работы здорового и “больного” мозга. Современные технологии масс-спектрометрии позволяют проводить высокоточные количественные определения целых тканевых массивов или небольших белковых компартментов с использованием лазерной микродиссекции нейронов. Такая биохимическая микрохирургия позволяет непосредственно анализировать белки, получаемые из срезов мозга. При обработке ультрафиолетовым лучом и фиксации инфракрасным лазером отбираются группы клеток или даже одиночные нейроны [14]. Для анализа протеома разработаны способы субклеточного профилирования белков и селективной маркировки органелл ядерных и митохондриальных структур [15, 16].

Нейропротеомика позволяет концентрировать интерес на новых целевых конструкциях. В сочетании с достижениями геномики и биоинформатики протеомика рассматривается как вероятный подход в ранней диагностике нейродегенеративных и психических заболеваний [17]. Образно выражаясь, “молекулярная дактилоскопия”, благодаря идентификации белковых профилей, позволяет разделять связанные фенотипы заболевания [18].

На основании анализа, предлагаемого в обзоре [9], можно суммировать несколько положений, определяющих возможности современной нейпротеомики.

• Количественные методы масс-спектрометрии открыли способы сравнительного применения количественной протеомики ко многим областям нейробиологии: процессов развития, синаптической пластичности, трансформации стволовых клеток, заболеваний головного мозга.

• Нейропротеомика характеризует пространственную структуру комплексов белков в нервной системе: в структуре нейрона, синапса, белковых взаимодействий при образовании функциональных сетей. Становится возможным понимание постгеномной трансформации белков и образования молекул “нужного функционального назначения”, составляющих объемную картину мозга.

• Нейропротеомика предоставляет данные о молекулярной организации мозга на разных уровнях его функционирования – от белковых комплексов синаптической организации до анализа различных типов заболеваний мозга: предтечи, динамики, прогноза, терапевтической эффективности.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ПРОТЕОМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ПАТОЛОГИИ

Протеомные исследования предоставляют новые возможности для конкретизации молекулярных процессов, определяющих патогенез нейродегенеративных и психических заболеваний. Важную информацию содержат данные о когортах белков, относящихся к контролю основных (базовых) биохимических функциях. Исследования на аутопсийном материале и трансгенных моделях болезни Альцгеймера (БА) подтверждают, что окислительное повреждение приводит к изменениям экспрессии когорт митохондриальных ферментов. Дисфункция этих комплексов протеома рассматривается как ведущая причина инициации патогенеза [19].

Одним из отличительных признаков БА и других нейродегенеративных заболеваний является накопление убиквитиновых белковых агрегатов. Отмечается, что многие из модифицированных изопептидов (протеоформ) тау-белка влияют на связывание микротрубочек и агрегацию тау-белка, компонента формирования нейрофибриллярных клубков [20].

В обзорной публикации Li K. et al. [21] представлен анализ изменений протеома, выявляемых в аутопсийном материале БА, болезни Паркинсона (БП) и бокового амиотрофического склероза (БАС). Суммированы основные группы фактов.

1. Кластерный анализ сгруппировал белки со сходными паттернами экспрессии на ранней стадии БА, которые показали этапы изменения уровня экспрессированных белков, соответствующие стадиям и форме заболевания. Установлено также, что группа с повышенной экспрессией была представлена преимущественно белками астроцитарных генов. Эта информация согласуется с выраженным прогрессированием астроглиоза при нейродегенеративной патологии.

2. Представлены материалы изменений протеомов при бессимптомной и симптоматической БА. В качестве общего признака было установлено, что белки, участвующие в различных биологических процессах, могут совместно регулироваться на разных стадиях заболевания. Несколько модулей экспрессии белков показали их значительное снижение. При асимптоматической форме БА выявлялась экспрессия протеомных модулей, ассоциируемых с воспалительной реакцией, активацией астроцитов и пролиферацией микроглии. Изменения функциональных групп при БА указывают на увеличение белковых сетей, связанных с глиальными клетками и снижением уровня нейронных белков, что приводит к ухудшению когнитивных функций и памяти.

3. Отмечаются вариации регион-специфической экспрессия белков при БА. Выбранные области были сгруппированы как сильно пораженные (гиппокамп, энторинальная кора и поясная извилина), слабо пораженные (сенсорная кора и моторная кора) и наименее пораженные (мозжечок).

Конечная цель этих работ, использующих новые технологии биохимического анализа, служит уточнению молекулярных механизмов различных форм нейродегенертивной патологии мозга и обозначению групп белков или отдельныз молекул в качестве полезных маркеров.

Детализацию очерченных признаков иллюстрируют данные других статей. Рассматривается несколько причин, определяющих разнообразие биохимических механизмов, которые ведут к гибели нейронов. Митохондриальная дисфункция занимает центральное место в инициации нейродегенеративных заболеваний, включая БА. Количественный протеомный подход с использованием изобарической метки (iTRAQ) выявил изменения, связанные с белками митохондрий, которые отличали фенотип БА от процессов возрастного старения. Белковые субъединицы транспортной цепи электронов указывали на большие нарушения структуры митохондрий при БА [22].

В материале гиппокампа сравнение групп экспрессированных белков позволило дифференцировать формы и стадии БА. На ранней стадии экспрессия групп белков харектеризовала изменения уровней внеклеточного матрикса и Са2+-зависимых сигнальных белков. Первичные изменения были связаны с цитоскелетом и синаптическими компонентами, такими как RIMS1 и GRIK4 [23]. У лиц со спорадической формой БА были конкретизированы белки с повышенной или с пониженной экспрессией, которые можно было рассматривать как маркеры амилоидных поражений лобной коры [24].

В материале доклинической стадии БА описаны изменения в белковых сетях, в которых бóльшая часть белков мембраносвязаннного контента демонстрировали корреляцию с клиническими фенотипами. Число экспрессированных белков внеклеточного матрикса (CSPG, ACAN и PTN) было заметно увеличено, тогда как белки, ассоциируемые с синаптической функцией и синаптогенезом (SYNPO1, VGF, CAMKK2, CAMK4) показывали снижение экспрессии [25]. Xu и соавт. [26] на клиническом материале БА обосновали положение о региональной экспрессии протеомов, кореллирующих с тяжестью поражения. Изменения белков связываются с механизмом апоптоза и деструкцией нейронов [26]. На основании результатов протеомного анализа составлено объемное картирование экспрессии белков при боковом амиотрофическом склерозе и фронтотемпоральной деменции [27].

Особое место в анализе причин нейродегенеративной патологии занимают исследования протеомов синаптических белков. Белковые панели, демонстрируя различия в группах нейродегенеративных заболеваний, подтверждают связь между когнитивными нарушениями, развитием деменции и потерей синаптических белков. Аутопсийные исследования мозга при БА, БП и патологии с тельцами Леви показали, что изменения экспрессии белков синаптических везикул VAMP2, Syntaxin-1, SNAP, Munc18, постсинаптических белков NRGN, PSD95, LRFN2 и рецепторных белков (GRIA 3–4) оказываются ассоциированными с этим заболеваниям [2830]. Анализ белков цереброспинальной жидкости у пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа также установил изменения синаптических белков Calsyntenin-1, GluR4, Neurexin-2A/3А и др., сниженный уровень которых предшествовал клиническим симптомам [32].

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА. ПРОТЕОМНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современные представления об этиологии психических расстройств исходят из того, что заболевания могут быть результатом генетической предрасположенности и влияния факторов окружающей среды. В понимании сложной картины заболевания следует учитывать роль посттрансляционных модификаций белков, которые определяют большой спектр функций мозга.

Протеомные исследования расширили представление о молекулярных механизмах, причастных к патогенезу психического расстройства. Методы масс-спектрометрии и двухмерный гель-электрофорез выявили значение цитоскелетных, антиоксидантных и митохондриальных белковых сетей в сложной картине патогенеза. Исследования карт иммунных профилей обнаруживали на первых этапах заболевания изменения гормонов, факторов роста и белков, связанных с оксидативным стрессом, апоптозом и цитовоспалением. Методология протеомного исследования используется также для оценки вероятных маркеров нейропсихических расстройств. Следует согласиться, однако, что эти достижения еще относительно далеки от их клинических интерпретаций [33, 34].

Протеомные исследования материала мозга и биологических жидкостей позволили получить новые сведения о больных шизофренией (ШЗФ), биполярными расстройствами (БР) и большим депрессивным расстройством (БДР). Сравнение протеомов в гиппокампе больных ШЗФ и БР представили измененные уровни белков митохондриальной функции и эндоцитоза [35].

Отдельное внимание уделено группам особых белков, которые, по-видимому, служат регуляторами патофизиологических реакций. К ним относятся определяемые как биомаркеры в цереброспинальной жидкости глиальный фактор-бета (GMF-β), нейротрофический фактор мозга (BDNF) и изоформы 115 кДа каталитической субъединицы Rab3-GTP-активирующего белка (RAB3GAP1). Для пациентов с ШЗФ снижение уровня этих показателей ассоциируется с нейропсихическими расстройствами [36, 37].

Наличие биохимических изменений в мозге, связанных с энергетическими процессами, традиционно связывается с клиническими особенностями психических расстройств ШЗФ, БР, БДР. В публикации группы Zuccoli и соавт. [38] проанализированы когорты белков, непосредственно характеризующие уровни метаболических процессов в мозге. В сумме протеомов, имеющих отношение к функции митохондрий, продукции АТФ, Са2+-гомеостаза и липидного обмена устанавливается связь с контролем общего пула энергетического метаболизма. В качестве отдельных примеров протеомного анализа отмечается, что общая дифференциальная экспрессия ферментов типа цитратсинтазы подавляется при ШЗФ, но активируется при БР и БДР, тогда как малатдегидрогеназа подавляется при БР и усиливается при ШЗФ и БДР. Исследования мозга пациентов с акцентом на энергетический метаболизм позволяет установить сходства молекулярных (протеомных) девиаций между этими заболеваниями, но также выделить особенные черты для каждого расстройства.

Нарушения нейротрансмиттерной функции. Традиционный клинический анализ рассматривает в качестве первого уровня психического расстройства дисфункции нейротрансмиттерных процессов. Выявляемые с помощью новой методологии изменения когорт синаптических белков оказываются характерными для ШЗФ и БР [39]. Протеомный анализ с использованием изобарических меток (iTRAQ) выявил в ликворе пациентов БДР различия в группах белков, связанных с синаптической передачей. Представлен перечень измененных когорт синаптических белков при БДР как начальной причины расстройства [40]. Протеомные и геномные исследования демонстрируют изменения экспрессии белков постсинаптической плотности, одной из важнейших регуляторных зон нейротрансмиссии [41, 42]. В гиппокампе отмечены изменения у больных ШЗФ и БР белков группы 14-3-3, контролирующие ГАМК-ергическую нейротрансмиссию [43].

В общем плане, речь идет об идентификации когорт синаптических белков нейротрансмиттерного назначения. Разнообразие организации белковых модулей, участие больших групп молекул в контроле нейрональной пластичности свидетельствуют о регуляторном потенциале мозга. С тех же позиций становится понятным сложность различных форм нейродегенеративных и психических расстройств, когда нарушенный порядок молекулярных процессов рассматривается как причинный механизм патогенеза [44].

БИОМАРКЕРЫ КАК СТРАТЕГИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА ПРОТЕОМИКИ

Выявление биомаркеров – ключевых белков патогенеза и мишеней терапии – оказывается доминирующей темой многих протеомных исследований. Белки, определяемые в цереброспинальной жидкости, в крови или аутопсийном материале, позиционируются как объекты диагностики, прогнозирования и мониторинга терапии. Стратегическая линия применения нового направления – протеомики – становится все более информативно обоснованной. При анализе нейродегенеративных заболеваний были установлены группы белков, позволяющие разделять клинические формы или стадии заболевания [45, 46]. Нынешний уровень протеомного анализа выявляет биомаркеры БА и форм амилоидной патологии [47].

У психиатрических пациентов комплексные протеомные исследования цереброспинальной жидкости включали использование, помимо таргетной масс-спектрометрии, мониторинг множественных реакций (multiple reaction monitoring). Этот подход позволил продемонстрировать возможности дифференциального анализа биомаркеров в панели психических расстройств, включавших БДР, ШЗФ и БР. Среди значимых комплексов выделяются сигнатуры пониженных уровней комплексов синаптических белков [48]. Часть этих особых белков принадлежит к семейству нейрексинов, которые представляют собой молекулы адгезии синаптических клеток, значимых для регулирования передачи сигналов [49].

Существенным оказывается применение нейропротеомики для контроля эффективности конкретных терапевтических препаратов. В экспериментальных исследованиях синаптическая коррекция антидепрессантами подтверждена данными протеомного анализа [50].

Следует, однако, заметить, что несмотря на явный оптимизм в теме биомаркеров и представлении новых кандидатов, среди критических резонов отмечается, что материалы прижизненных протеомных исследований (кровь, ликвор) содержат “квази-маркерные” белки, где шумовой фон других молекул затемняет картину анализа [51]. И хотя для минимизации этих затруднений используются дополнительные технологии, широкий профиль протеомного материала в тканях мозга или биологических жидкостях, вызывает еще затруднения в идентификации биомаркеров [52, 53].

В качестве особой позиции следует, однако, констатировать, что поиск биомаркеров, типичных только для конкретной формы психического или иного типа заболевания, является неточно сформулированной задачей. Вероятно, выявление ключевых молекул патогенеза следует сосредоточить на интеграции комплексной панели белков данного расстройства [54]. Представляется вероятным, что комбинированный анализ нескольких биомаркеров определит специфическую для пациента сигнатуру диагностики нейродегенеративных и психических заболеваний.

Список литературы

  1. Арчаков А.И. // Вопросы мед. химии. 2000. Т. 46. № 4. С. 335–343.

  2. Wilkins M. // Expert Review of Proteomics. 2009. V. 6. № 6. P. 599–603.

  3. Wasinger V.C., Cordwell S.J., Cerpa-Poljak A. et al. // Electrophoresis. 1995. V. 7. P. 1090–1094.

  4. Lamond A.I., Uhlen M., Horning S., Makarov A., Robinson C.V., Serrano L., Hartl F.U., Baumeister W., Werenskiold A.K., Andersen J.S., Vorm O., Linial M., Aebersold R., Mann M. // Mol. Cell. Proteomics. 2012. V. 11. № 3. P. O112.017731.11.

  5. Новикова C.E., Згода В.Г. // Биомед. xимия. 2015. Т. 61. № 5. С. 529–544.

  6. Goh W.W.B., Guo T., Aebersold R., Wong L. // Biol. Direct. 2015. V. 10. P. 71. https://doi.org/10.1186/s13062-015-0098-x

  7. Bayes A., Grant S.G. // Nat. Rev. Neurosci. 2009. V. 10. № 9. P. 635–646.

  8. Becker M., Schindler J., Nothwang H.G. // Electrophoresis. 2006. V. 27. № 13. P. 2819–2829.

  9. Williams K.R., Nairn A.C. // Proteomes. 2019. V. 7. № 2. P. 24–28.

  10. Hosp F., Mann M.A. // Neuron. 2017. V. 96. № 3. P. 558–571.

  11. Craft G.E., Chen A., Nairn A.C. // Methods. 2013. V. 61. № 3. P. 186–218.

  12. Гомазков О.А. // Успехи современ. биологии. 2020. Т. 140. № 4. С. 347–358.

  13. Wilson R.S., Nairn A.C. // Proteomes. 2018. V. 6. № 4. pii: E51. https://doi.org/10.3390/proteomes6040051

  14. Curran S., McKay J.A., McLeod H., L. Murray G.I. // Mol. Pathol. 2000. V. 53. P. 64–68.

  15. Drissi R., Dubois M.L., Boisvert F.M. // FEBS J. 2013. V. 280. № 22. P. 5626–5634.

  16. Zhu H., Tamura T., Hamachi I. // Curr. Opin. Chem. Biol. 2019. V. 48. P. 1–7.

  17. Сучков С.В., Гнатенко Д.А., Костюшев Д.С., Крынский С.А., М.А. Пальцев М.А. // Вестник РАМН. 2013. Т. 6. № 1. С. 65–71.

  18. Comes A.L, Papiol S., Mueller T., Geyer P.E., Mann M., Schulze T.G. // Transl. Psychiatry. 2018. V. 8(1). P. 160.

  19. Moya-Alvarado G., Gershoni-Emek N., Perlson E., Bronfman F.C. // Mol. Cell. Proteomics. 2016. V. 15. № 2. P. 409–425.

  20. Seyfried N.T., Dammer E.B., Swarup V., Nandakumar D., Duong D.M., Yin L., Deng Q., Nguyen T., Hales Ch.M., Wingo T., Glass J., Gearing M., Thambisetty M., Troncoso J., Geschwind D., Lah J.J., Levey A.I. // Cell Syst. 2017. V. 4. № 1. P. 60–72.

  21. Li K.W., Ganz A.B., Smit A.B. // J. Neurochem. 2019. V. 151. № 4. P. 435–445.

  22. Adav S.S., Park J.E., Sze S.K. // Mol. Brain. 2019. V.12. № 1. P. 8. https://doi.org/10.1186/s13041-019-0430-y

  23. Hondius D.C., van Nierop P., Li K.W. Hoozemans J.M., van der Schors R.C., van Haastert E.S., van der Vies S.M., Rozemuller A.J.M., Smit A.B. // Alzheimers Dement. 2016. V. 12. № 6. P. 654–668.

  24. Zhang O., Ma Ch., Gearing M., Wang P.G., Chin L-Sh., Li L. // Acta Neuropathol. Commun. 2018. V. 6. № 1. P. 19. https://doi.org/10.1186/s40478-018-0524-2

  25. Higginbotham L., Dammer E.B., Duong D.M., Modeste E., Montine T.J., Lah J.J., Levey A.I., Seyfried N.T. // Proteomes. 2019. V. 7. № 3. pii: E30. https://doi.org/10.3390/proteomes7030030

  26. Xu J., Patassini S., Rustogi N., Riba-Garcia I., Hale B.D., Phillips A.M., Waldvogel H., Haines R., Bradbury Ph., Stevens A., Faull R.L.M., Dowsey A.W., Cooper G.J.S., Unwin R.D. // Commun. Biol. 2019. V. 2. P. 43. https://doi.org/10.1038/s42003-018-0254-9

  27. Iridoy M.O., Zubiri I., Zelaya M.V., Martinez L., Ausín K., Lachen-Montes M., Santamaría E., Fernandez-Irigoyen J., Jericó I. // Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 20. № 1. P. 4. doi : 30577465.https://doi.org/10.3390/ijms20010004.PMID

  28. Reddy P.H., Mani G., Park B.S., Jacques J., Murdoch G., Whetsell W.Jr., Kaye J., Manczak M.J. // Alzheimers Dis. 2005. V. 7. № 2. P. 103–117.

  29. Masliah E., Mallory M., Alford M., DeTeresa R., Hansen L.L., McKeel Jr D.W., Morris J.C. // Neurology. 2001. V. 56. № 1. P. 127–129.

  30. Rockenstein E., Nuber S., Overk CR., Ubhi K., Mante M., Patrick Ch., Adame A., Trejo-Morales M., Gerez J., Picotti P., Jensen P.H., Campioni S., Riek R., Winkler J., Gage F.H., Winner B., Masliah E. // Brain. 2014. V. 137. № 5. P. 1496–1513.

  31. Bereczki E., Francis P.T., Howlett D., Pereira J.B., Höglund K., Bogstedt A., Cedazo-Minguez A., Baek J-H., Hortobágyi T., Attems J., Ballard C., Aarsland D. // Alzheimers Dement. 2016. V. 12. P. 1149–1158.

  32. Lleo A., Nunez-Llaves R., Alcolea D., Chiva C., Balateu-Paños D., Colom-Cadena M., Gomez-Giro G., Muñoz L., Querol-Vilaseca M., Pegueroles J., Rami L., Lladó A., Molinuevo J., Tainta M., Clarimón J., Spires-Jones T., Blesa R., Fortea J., Martínez-Lage P., Sánchez-Valle R., Sabidó E., Bayés A., Belbin O. // Mol. Cell Proteomics. 2019. V. 18. № 3. P. 546–560.

  33. Wesseling H., Guest P.C., Lago S.G., Bahn S. // Int. J. Neuropsychopharm. 2014. V. 17. № 8. P. 1327–1341.

  34. Wesseling H., Gottschalk M.G., Bahn S. // Int. J. Neuropsychopharm. 2015. V. 18. № 1. P. 15. doi.org/https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu015

  35. Saia-Cereda V.M., Cassoli J.S., Martins-de-Souza D., Nascimento J.M. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2017. V. 267. № 1. P. 3–17.

  36. Rodrigues-Amorim D., Rivera-Baltanás T., Vallejo-Curto M., Rodriguez-Jamardo C., de Las Heras E., Barreiro-Villar C., Blanco-Formoso M., Fernández-Palleiro P., Álvarez-Ariza M., López M., García-Caballero A., Olivares J.M., Spuch C. // Front Psychiatry. 2019. V. 10. P. 885. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00885

  37. Zhang Y., Fang X., Fan W., Tang W., Cai J., Song L., Zhang Ch. // Psychopharmacology (Berl). 2018. V. 235(4). P. 1191–1198.

  38. Zuccoli G.S., Saia-Cereda V.M., Nascimento J.M., Martins-de-Souza D. // Front Neurosci. 2017 V. 11. P. 493. https://doi.org/10.3389/fnins.2017.00493

  39. Pennington K., Beasley C.L., Dicker P., Fagan A., English J., Pariante C.M., Wait R., Dunn M.J., Cotter D.R. // Mol. Psychiatry. 2008. V. 13(12). P. 1102–1117.

  40. Al Shweiki M.R., Oeckl P., Steinacker P., Barschke P., Dorner-Ciossek C., Hengerer B., Schönfeldt-Lecuona C., Otto M. // Transl. Psychiatry. 2020. V. 10. № 1. P. 144. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0825-7

  41. Focking M., Dicker P., Lopez L.M., Hryniewiecka M., Wynne K., English J.A., Cagney G., Cotter D.R. // Transl. Psychiatry. 2016. V. 6. № 11:e959. https://doi.org/10.1038/tp.2016.224

  42. Focking M., Lopez L.M., English J.A., Dicker P., Wolff A., Brindley E., Wynne K., Cagney G., Cotter D.R. // Mol. Psychiatry. 2015. V. 20. P. 424–432.

  43. Schubert K.O., Föcking M., Cotter D.R. // Schizophr. Research. 2015. V. 167. № 1–3. P. 64–72.

  44. Гомазков О.А. // Нейрохимия. 2015. Т. 32. № 3. С. 192–205.

  45. Bateman R.J., Xiong C., Benzinger T.L. Fagan A.M., Goate A. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. P. 795–804.

  46. Jack C.R., Knopman D.S., Jagust W.J., Shaw L.M., Aisen P.S., Weiner M.W., Petersen R.C., Trojanowski J.Q. // Lancet Neurol. 2010. V. 9. P. 119–128.

  47. Westwood S., Baird A.L., Anand S.N. et al. // J. Alzheimers Dis. 2020. V. 74. № 1. P. 213–225.

  48. Al Shweiki M.R., Oeckl P., Steinacker P., Barschke P., Dorner-Ciossek C., Hengerer B., Schönfeldt-Lecuona C., Otto M. // Transl Psychiatry. 2020. V. 10. № 1. P. 144. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0825-7

  49. Südhof T.C. // Cell. 2017. V. 171. № 4. P. 745–769. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.024

  50. Guest P.C. // Methods Mol. Biol. 2020. V. 2138. P. 419–430.

  51. Spector R., Snodgrass S.R., Johanson C.E. // Exp. Neurol. 2015. V. 273. P. 57–68.

  52. Schwenkenbecher P., Janssen T., Wurster U., Konen F.F., Neyazi A., Ahlbrecht J., Puppe W., Bönig L., Sühs K.-W., Stangel M., Ganzenmueller T., Skripuletz T. // Front Neurol. 2019. V. 10. P. 584. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00584

  53. Barkovits K., Kruse N., Linden A., Tönges L., Pfeiffer K., Mollenhauer B., Marcus K. // Cells. 2020. V. 9. № 2. P. 370. https://doi.org/10.3390/cells9020370

  54. Smirnova L., Seregin A., Boksha Ir., Dmitrieva E., Simutkin G., Kornetova E., Savushkina O., Letova A., Bokha N., Ivanova S., Zgoda V. // BMC Genomics. 2019. V. 20. № 7. P. 535. https://doi.org/10.1186/s12864-019-5848-1

Дополнительные материалы отсутствуют.