1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Нейрохимия
  4. T. 39, № 3, 2022

Нейрохимия, 2022, T. 39, № 3, стр. 195-204

Влияние пренатальной гипоксии на метаболизм белка-предшественника амилоида

Н. Н. Наливаева 1, 2

1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
Санкт-Петербург, Россия

2 Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 25.04.2022
После доработки 03.05.2022
Принята к публикации 04.05.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Конститутивный трансмембранный белок-предшественник амилоида (amyloid precursor protein, АРР) является не только одним из определяющих факторов патогенеза болезни Альцгеймера (БА), но также важным регуляторным белком, определяющим развитие нервной системы и ее нормальное функционирование, начиная с самых ранних стадий эмбриогенеза. Продукты протеолитического расщепления APP, включая его N-концевые фрагменты, амилоидный пептид Aβ, а также внутриклеточный домен APP (AICD) обладают целым рядом важных свойств, определяющих миграцию нервных клеток, синаптогенез, пластичность нервной ткани, работу ионных каналов и внутриклеточную сигнализацию, а также экспрессию нейрональных генов. Характер экспрессии АРР и его метаболизма в эмбриональный период и действие на эти процессы различных неблагоприятных факторов определяют динамику развития мозга, а также обуславливают паттерн его функционирования во время всей постнатальной жизни организма. Задачей данного обзора является анализ накопленных к настоящему времени сведений о влиянии пренатальной гипоксии на уровень экспрессии АРР и его метаболизма в нервной ткани, а также развитие патогенеза БА.

Ключевые слова: белок-предшественник амилоида, болезнь Альцгеймера, гипоксия, нервная система, нейродегенерация, онтогенез, пренатальный стресс, протеолиз, развитие

СТРОЕНИЕ АРР И ПОДОБНЫХ ЕМУ БЕЛКОВ

Белок-предшественник амилоида (amyloid precursor protein, АРР) является конститутивным трансмембранным белком первого типа (С-концевой фрагмент обращен в цитоплазму клеток) и состоит из 695–770 аминокислот. АРР принадлежит к большому эволюционно консервативному семейству белков и экспрессируется в различных клетках и тканях животных разного уровня эволюционного развития (для обзора см. [1, 2]). Особое внимание к изучению АРР привлекает тот факт, что он является источником амилоидного Аβ пептида, и мутации в его гене приводят к развитию ранних семейных форм болезни Альцгеймера (БА) [3]. В клетках млекопитающих помимо АРР присутствуют также его гомологи, называемые АРР-подобными белками, APLP1 и APLP2 [4].

Ген АРР человека локализован на 21-й хромосоме и содержит 18 экзонов, среди которых экзоны 7 и 8 подвержены альтернативному сплайсингу, хотя имеются данные о большем числе возможных молекулярных вариантов АРР в связи с альтернативным сплайсингом экзона 15 [5]. Самая длинная изоформа APP человека и крысы содержит 770 аминокислот (АРР770), в то время как отсутствие экзона 7, кодирующего домен ингибитора сериновых протеаз типа Кунитца (KPI), приводит к образованию АРР751, а экзонов 7 и 8 (кодируют домен антигена ОХ-2) – АРР695 (рис. 1). Сходная организация экзонов также характерна для АРР мыши и свиньи [6]. В нейронах, в основном, присутствует АРР695 вариант, молекула которого не содержит на своем N-концевом участке доменов ОХ-2 KPI. Хотя роль этих доменов до конца не ясна, есть данные, что повышенное содержание KPI-содержащей АРР751 изоформы приводит к нарушению функций митохондрий в нейрональных клетках [7]. В коре мозга человека соотношение различных форм АРР составляет АРР695 : : АРР751 : АРР770 = 20 : 10 : 1 [8]. При этом содержание более длинных изоформ АРР повышено в мозге пациентов с БА [9, 10].

Рис. 1.

Структура молекул основных представителей семейства АРР. Белок-предшественник амилоида – АРР, представлен тремя изоформами, содержащими 695, 751 и 770 аминокислотных остатков и отличающимися наличием KPI и/или OX2 доменов. Два АРР-подобных белка, APLP1 и APLP2, содержат 650 и 763 аминокислоты, соответственно, и также различаются наличием KPI и OX2 доменов. СНО – сайты гликозилирования. APLP1 и APLP2 не содержат последовательности, соответствующей амилоидному пептиду Аβ. АРР695 является основной изоформой АРР, экспрессируемой в нейронах.

Большая часть молекулы АРР, а именно ее N-концевой фрагмент, находится во внеклеточном пространстве или повернут внутрь клеточных органелл, в то время как короткий С-концевой фрагмент молекулы находится в цитоплазме клеток. Трансмембранный домен, который включает в себя часть последовательности амилоидного пептида, также содержит сайт связывания с G-белками [11], а также холестерином [12]. APP подвергается пост-трансляционным изменениям в виде гликозилирования и фосфорилирования, которые существенным образом изменяют топографию этого белка в клетках и его протеолитический процессинг [13]. APLP1 and APLP2 также подвергаются гликозилированию, что влияет на характер их протеолиза [14].

Молекула АРР содержит в составе N-концевого фрагмента также участки связывания гепарина [15] и ионов металлов, в частности меди и цинка, которые важны для димеризации его молекул [16]. N-концевая часть молекулы АРР также включает цистеин-обогащенный глобулярный домен Е1, кислотный домен (АС) и α-спиральный участок (Е2) [17]. Консервативный мотив YENPTY в составе С-концевого участка АРР обуславливает его внутриклеточные взаимодействия с другими белками и регуляцию клеточных функций [18].

Синтез и протеолитический процессинг АРР

Полноразмерная молекула APP синтезируется из мРНК в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где также происходят ее пост-трансляционные модификации, и далее транспортируется через конститутивную везикулярную систему Гольджи в плазматические мембраны клеток [19, 20]. В ЭР в основном обнаруживают незрелые N-гликозилирование формы АРР, в то время как дополнительное О-гликозилирование и формирование зрелой молекулы происходит в системе транс-Гольджи [21]. Нарушение процессов пост-трансляционных модификаций АРР приводит к изменению его присутствия в разных компартментах клеток и на их поверхности, приводя к изменению клеточных функций [22].

Метаболизм и функции АРР регулируются при помощи его направленного протеолиза под действием ряда специфических ферментов, носящих название “секретаз”. Они расщепляют этот трансмембранный белок с образованием ряда важных биологически активных продуктов. В настоящее время известно несколько сайтов расщепления АРР, из которых основными являются сайты действия α-, β- и γ-секретаз [23]. Они способны расщеплять АРР с образованием фрагментов разной длины, обладающих определенными функциональными свойствами (см. рис. 2). В результате действия α- или β-секретаз образуются крупные растворимые белки sAPPα и sAPPβ, играющие важную роль в процессах пролиферации нервных клеток и развитии нервной ткани [24, 25], а также мембраносвязанные фрагменты С83 и С99, соответственно. В результате расщепления фрагмента С99 под действием γ-секретазы внутри плазматической мембраны образуется Аβ и короткий цитоплазматический фрагмент AICD, играющий важную роль в регуляции экспрессии нейрональных генов [26, 27]. При расщеплении γ‑секретазой фрагмента С83 образуются короткий пептид р3 с неизвестными функциями и AICD, который быстро подвергается протеолитическому расщеплению [28, 29].

Рис. 2.

Амилоидогенный и неамилоидогенный пути расщепления АРР. Большая часть молекул АРР (до 95%) расщепляется по неамилоидогенному пути под действием α-секретазы. При этом образуются растворимый секретируемый фрагмент sAPPα и связанный с мембраной С-концевой фрагмент С83, из которого под действием γ-секретазного комплекса образуется AICD и короткий нетоксичный пептид p3. Амилоидогенный путь начинается с расщепления АРР β-секретазой (ВАСЕ1) с образованием растворимого sAPPβ и связанного с мембраной С-концевого фрагмента С99, из которого в результате действия γ-секретазы образуется Аβ и транскрипционно активный AICD. AICD, образованный по α-секретазному пути связывается с другими белками и повергается протеолизу. Указаны также альтернативные сайты расщепления АРР η-секретазой, а также ε-сайт расщепления γ-секретазой.

АРР также может расщепляться по альтернативным путям под действием η- и δ-секретаз [30, 31], действие которых приводит к изменению спектра метаболитов АРР и может способствовать усилению патогенеза БА. Также большое внимание привлекает процесс расщепления АРР по ε-сайту [32], поскольку он напоминает процесс расщепления Notch с образование внутриклеточного домена NICD, играющего роль важного транскрипционного фактора, регулирующего множественные процессы развития органов и тканей [33]. Расщепление АРР по γ- и ε-сайтам имеет разнонаправленное физиологическое значение [34].

Таким образом, выделяют два основных пути катаболизма АРР – амилоидогенный (в результате действия β- и γ-секретаз) с образованием Аβ, и неамилоидогенный, в котором принимает участие α-секретаза, поскольку она расщепляет АРР внутри последовательности Аβ между лизином и лейцином в положении 16 и 17 [35], предотвращая образование Аβ пептида. Основным отличием APLP1 и APLP2 от АРР является то, что фрагменты их молекул, образующиеся в результате протеолитического расщепления и соответствующие последовательности амилоидного пептида в молекуле АРР, не образуют амилоидных депозитов из-за отсутствия в них домена, кодирующего этот пептид [36].

В настоящее время известно несколько протеолитических ферментов, обладающих α-секретазной активностью. В основном это цинк-зависимые металлопротеиназы, принадлежащие к семейству ADAM (a disentegrin and metalloprotease), в частности ADAM10 и ADAM17 (для обзора см. [37]). Процесс превращения АРР под действием α-секретазы является конститутивным и по нему происходит расщепление до 90% всего клеточного АРР [38], а образуемый растворимый фрагмент sAPPα оказывает важные нейрорегуляторные эффекты, особенно в процессе развития и функционирования мозга [24, 39]. Расщепление АРР по η-секретазному пути также происходит под действием мембраносвязанной матричной металлопротеиназы MT5-MMP [30], в то время как δ-секретазой является цистеиновая аспарагин-эндопептидаза (АЕР) [31].

Процессинг АРР по амилоидогенному пути начинается с действия β-секретазы или ВАСЕ1 (β-site APP-cleaving enzyme), которая относится к семейству аспартатных протеаз [40]. Протеолитическое расщепление образованного при этом мембраносвязанного С-концевого фрагмента АРР С99 происходит под действием комплекса мембраносвязанных белков, получившего название γ-секретазы. В его состав входят пресенилины 1 и 2 (PS1 и PS2), никастрин (NCT) и белки Aph-1 и Pen-2 (для обзора см. [41]). Компонент γ-секретазы PS1 также принимает участие в протеолитическом расщеплении сигнальных молекул Notch и VEGF, играющих важную роль в развитии ЦНС [42, 43].

При определенных патологических условиях АРР, помимо секретаз, может также подвергаться альтернативному протеолизу под действием каспазы-3 и каспазы-8 [44]. Расщепление под действием каспаз происходит внутри цитоплазматического домена молекулы АРР в районе аспартата 664 (в молекуле АРР695). Продукты протеолиза АРР каспазами являются очень токсичными [45]. В нормально функционирующих клетках фосфорилирование АРР по остатку треонина в положении 668 защищает его от действия каспаз [46]. При определенных условиях, в частности при гипоксии, каспазы также расщепляют AICD [28], который принимает участие в регуляции экспрессии ряда генов, в частности амилоид-деградирующей нейропептидазы неприлизина (НЕП) [47].

С момента открытия гена АРР в 1987 году [48] достигнут значительный прогресс в понимании его строения и регуляции в связи с патогенезом БА [49–50]. Строение локуса гена APP является сложным и содержит множество регуляторных областей, которые объясняют изменчивость спектра его изоформ, а также мутаций, приводящих к усиленному амилоидогенезу [51].

Регуляция системы синтеза и расщепления АРР включает в себя также микро-РНК (для обзора см. [52]), список которых постоянно расширяется. Их спектр изменяется при развитии нейродегенеративных процессов и БА [53]. В частности, показана роль miR-29a/b и miR-298 в синтезе ВАСЕ1 и расщеплении АРР [54, 55].

РОЛЬ АРР В РАЗВИТИИ МОЗГА И НЕЙРОНАЛЬНОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ

Анализ последовательности белков суперсемейства APP предполагает, что нормальная функция APP связана с субстратной адгезией и межклеточными взаимодействиями [56, 57]. Отсутствие гена АРР, а также APLP1 или APLP2 у нокаутных мышей не влияет на их жизнеспособность, и только двойные (APP–/–APLP2–/– или APLP1–/–APLP2–/–) или тройные нокауты по этим генам приводят к летальности в раннем постнатальном периоде [58]. Тем не менее у APP-KO мышей наблюдается замедленное развитие и снижение веса мозга и тела, пониженная мышечная сила и изменение локомоторной активности, нарушенная долговременная потенциация (LTP), повышенная эпилептогенная готовность, а также нарушения гомеостаза меди и липидов [59]. С другой стороны, при трисомии 21, характерной для синдрома Дауна, наличие трех копий гена АРР приводит к нарушению развития, когнитивным изменениям и патогенезу БА [60].

Имеющиеся данные подтверждают, что в развивающемся мозге APP требуется для правильной миграции предшественников нейронов в зарождающейся кортикальной пластине [61]. Для осуществления этой функции АРР необходимо его связывание с белком DISC-1, и нарушение их взаимодействия приводит к развитию шизофрении [62]. Более того белки панкортины, экспрессируемые в развивающихся и зрелых нейронах головного мозга, снижают активность β-секретазы, взаимодействуют с APP и регулируют миграцию нейрональных клеток [63]. APP также играет важную роль в развитии стволовых клеток посредством их взаимодействия с АРР связывающим белком АРР-BP1. У крыс высокая экспрессия APP-BP1 наблюдается в эмбриональном мозге и в ранний постнатальный период (до P12) и существенно снижается с возрастом [64]. При этом во время эмбриогенеза изоформа APP695 является основной формой, участвующей в созревании мозга [65]. Во взрослом мозге APP также играет важную роль в росте аксонов и восстановлении функций нейронов после травм [66].

Поскольку APP взаимодействует с широким спектром белков его интерактом играет важную роль в обеспечении сигнальных эффектов различных лигандов. Повышение уровня APP во время синаптогенеза указывает на его роль в формировании нейрональных сетей мозга. Конфокальный микроскопический анализ в первичных нейронах показал ко-локализацию APP с синаптическими везикулами, где он связывается с резидентным белком синаптотагмином-1, и возможно, участвует в регуляции их экзоцитоза [67].

Кроме того, APP имеет общие лиганды с белками, опосредующими активацию липопротеиновых рецепторов (LRP), в частности, с риелином, регулирующим миграцию нейронов во время эмбрионального развития и модулирующим синаптическую передачу во взрослом мозге [68]. Помимо развития мозга, APP также необходим для образования нервно-мышечных соединений, где он ко-локализован с ацетилхолиновыми рецепторами [69]. Более того, АРР также взаимодействует с сигнальным белком агрином, который необходим для формирования и поддержания функционально активных нервно-мышечных соединений [70].

Еще одной важной нейрональной функцией АРР является поддержание уровня кальция и его осцилляций, необходимых для синаптической передачи в нейрональных цепях [71]. Однако, чрезмерная экспрессия APP ингибирует спонтанные осцилляции кальция в культуре кортикальных нейронов крыс и для стабилизации этого процесса важную роль играет фосфорилирование T668 во внутриклеточном домене APP [72].

Как было показано в исследованиях на трансгенных животных, APP и APLP2 необходимы в синапсах периферической и центральной нервной системы для пространственного обучения и LTP [73]. Нокаут генов АРР и/или APLP2 не приводил к снижению числа нервных клеток и возбуждающих нейронах в переднем мозге, а также к апоптозу или глиозу в течение всего постнатального периода, однако у таких мышей наблюдались существенные нарушения синаптической пластичности в гиппокампе, а также дефицит обучения и памяти. При этом повышенная возбудимость снижалась при блокаде Kv7 каналов, что предполагает участие АРР в регуляции возбудимости нейронов через этот тип калиевых каналов [74].

Среди многочисленных физиологических функций, приписываемых APP, еще одна связана с его ферроксидазной активностью и регуляцией гомеостаза железа [75]. Поскольку ионы железа регулируют экспрессию мРНК APP [76] это предполагает наличие механизма обратной связи в регуляции синтеза АРР. Более того, показано, что ионы меди и цинка принимают участие в димеризации APP и APLP, которое играет важную роль в регуляции синаптической активности [77].

Имеются также данные о том, что АРР может действовать как рецептор, сопряженный с G-белками, в частности Gαo [78], и посредством этих взаимодействий АРР регулирует направленную миграцию нейронов [79].

В нервных клетках APP локализуется не только в плазматической мембране, но также и в митохондриях в результате дерегуляции его внутриклеточного транспорта [80]. Накопление APP и Aβ, наблюдаемое в митохондриях клеток у трансгенных мышей и пациентов с БА, объясняет нарушение энергетического обмена и гибель нервных клеток, приводящее к БА [81].

В дополнение к перечисленным выше функциям АРР также принимает участие в регуляции экспрессии генов как при участии его цитоплазматического домена AICD (НЕП, транстиретин и многие другие [82]), так и целой молекулы (АХЭ [83], EGF [84], инсулин-деградирующий фермент и деацетилазы гистонов [85]).

Анализ содержания мРНК изоформ АРР в развивающемся мозге крыс свидетельствует, что они имеют весьма специфический временной и топографический паттерн экспрессии. В первую очередь начинает экспрессироваться изоформа APP695 в клетках, активно участвующих в морфогенетических событиях, в частности, в мезодермальных клетках, дающих начало нервной трубке [86]. Самая длинная изоформа APP770 появляется позже и ограничена мезодермальными и эндодермальными производными. Еще позже наблюдается экспрессия APP751, которая встречается в различных участка развивающего мозга, но с преобладанием в нервной трубке [86]. В постнатальном онтогенезе экспрессия АРР на уровне белка в ткани мозга постепенно увеличивается с P3 до P10, снижаясь затем к P30 и сохраняясь на этом уровне до P400. При этом мРНК APP695 максимально экспрессируется в структурах мозга, содержащих дифференцированные нервные клетки [65]. Повышение уровня АРР в период активного синаптогенеза свидетельствует о функциональной роли АРР в процессах роста нейритов и поддержании функциональной целостности синапсов в зрелом мозге. Более того, AICD, образующийся только из этой изоформы при ее амилоидогенном процессинге, является транскрипционно активным [87]. Также важно отметить, что повышенное содержание более длинных изоформ АРР, включающих KPI-домен, наблюдается в обонятельных луковицах, где имеет место интенсивный синаптогенез в ходе всего постнатального периода, что подтверждает их роль в установлении новых синаптических контактов [88].

ВЛИЯНИЕ ГИПОКСИИ НА МЕТАБОЛИЗМ АРР

Метаболизм АРР при гипоксии изменяется довольно существенным образом, как на уровне его мРНК, так и белкового продукта. Это подтверждено исследованиями на уровне культур нервных клеток, и на целом мозге экспериментальных животных [89, 90]. При этом большинство исследований свидетельствует о повышении экспрессии АРР на уровне мРНК и АРР, а также снижении его расщепления α-секретазой [91]. Последнее коррелирует с изменением паттерна экспрессии металлопротеазы ADAM15 и существенным снижением содержания мРНК ADAM17, расщепляющей АРР по α-секретазному пути [92]. На модели ишемии также показано, что нарушение снабжения тканей мозга кислородом ведет к повышению уровней мРНК АРР, а также амилоидогенной β-секретазы в коре головного мозга крыс [93]. Гипоксия также приводит к активации γ-секретазного комплекса в клетках и тканях мозга [45]. В активация ВАСЕ-1 и γ-секретазы при гипоксии принимает участие гипоксия-индуцибельного фактор HIF-1α [95]. Все эти изменения неизбежно ведут к накоплению в ткани мозга амилоидного Аβ пептида, развитию нейродегенеративных процессов и патогенезу БА [96]. В связи с важной ролью АРР в формировании клеточных контактов и синаптических связей, а также регуляции важных нейрональных генов, изменение содержания и процессинга АРР, вызванное гипоксией, имеет весьма серьезные последствия для развивающегося мозга. Тем не менее, данные по исследованию влияния пренатальной гипоксии, которая является одним из наиболее часто встречающихся осложнений беременности, на метаболизм АРР довольно единичны и не всегда когерентны (рис. 3).

Рис. 3.

Схематическое обобщение эффектов пренатальной гипоксии на метаболизм АРР и его последствия для развивающегося организма.

Согласно нашим данным, однократная пренатальная гипоксия (Е13.5–14, 3 ч, 7% О2), приводит к повышению уровня АРР в мозге потомства, а также снижению содержания его растворимых эктодоменов [97, 98]. Это коррелирует с нарушением миграции нервных клеток в эмбриональный период [99], замедлением развития моторных и когнитивных функций, снижением пластичности нервной системы и развитием когнитивного дефицита у животных, перенесших пренатальную гипоксию [100]. У таких животных также наблюдается нарушение архитектоники нервной ткани в обонятельном анализаторе и снижение обонятельной функции [101]. С другой стороны, другая группа авторов показала, что более мягкая повторяющаяся гипоксия в течение нескольких дней (Е15–Е21, 4 ч, 10% О2) не приводила к изменению содержания АРР в ткани мозга потомства и у таких животных наблюдался менее выраженный когнитивный дефицит [102]. Объяснением этому явлению может быть тот факт, что мягкая повторяющаяся гипоксия обладает эффектом прекондиционирования и повышает толерантность мозга к повторному действию гипоксии, что может препятствовать повышению уровня экспрессии АРР и снижению активности α-секретазы потомства в результате действия повторяющейся материнской гипоксии [92, 98]. У новорожденных детей, перенесших перинатальную гипоксию и погибших в течение первых трех суток после рождения, также имеет место существенное повышение содержания АРР особенно в тех участках мозга, в которых отмечались гистологические повреждения [103].

Интересные данные по анализу АРР в гиппокампе мозга эмбрионов мышей через 2 часа после мягкой гипоксии матери на Е17 (2 ч, 9% О2) свидетельствуют о снижении содержания белкового продукта АРР и ВАСЕ-1, при неизменном уровне мРНК АРР [104], что может быть следствием как довольно мягкого действия гипоксии, так и относительно короткого промежутка времени между ее окончанием и взятием ткани для биохимического анализа, недостаточного для изменения экспрессии гена АРР в ткани мозга эмбриона. Более того, авторы также обнаружили снижение содержания белков риелин и Disabled 1, в комплексе с которыми АРР регулирует миграцию нервных клеток. Дефицит этих трех белков в период активной миграции нейронов в эмбриональном мозге будет, несомненно, приводить к нарушению их встраивания в формирующийся гиппокамп и нарушению его нормального созревания и функционирования, что нередко наблюдается у потомства, перенесшего пренатальную гипоксию [105].

Сравнительный анализ влияния хронической гипобарической пренатальной гипоксии (Е7–Е20, 6 ч, 11.1% О2) на содержание АРР в коре и гиппокампе трансгенных мышей линии APPSwe/ PS1A246E и мышей дикого типа вывил повышении его белкового продукта после гипоксии в обеих исследованных линиях, при этом у мышей, моделирующих патогенез БА, это сопровождалось существенным повышением образования амилоидного пептида и усилением когнитивного дефицита [106]. Более того, было выявлено, что пренатальная гипоксия приводит к повышению экспрессии β- и γ-секретаз, как у мышей дикого типа, так и у трансгенных животных вследствие деметилирования генов, кодирующих их последовательности, вызванного снижением экспрессии ДНК-метилтрансферазы 3b (DNMT3b) [107]. Это объясняет повышение продукции Аβ у трансгенных мышей после пренатальной гипоксии. Повышение экспрессии β-секретазы, HIF-1α и когнитивный дефицит были также обнаружены у крыс, перенесших пренатальную гипоксию (Е20, 3 ч, 7% O2) в возрасте одного месяца [108]. Повышение активности γ-секретазы, вызванное гипоксией, также приводит к усилению образования С-концевого фрагмента NICD, регулирующего экспрессию многих генов в период развития [33, 109].

Как было показано нами в многочисленных исследованиях, пренатальная гипоксия приводит к снижению экспрессии нейропептидазы НЕП в коре и гиппокампе крыс, особенно выраженному в первые три месяца постнатального онтогенеза, что коррелирует со снижением уровня связывания С-концевого фрагмента АРР AICD с промотером гена НЕП [110, 111]. Эти изменения обусловлены как повышением уровня каспаз, которые расщепляют AICD [28, 112], так и повышением уровня деацетилаз гистонов HDAC1, которые предотвращают связывание AICD с промотером гена НЕП [113, 114]. У трансгенных мышей, экспрессирующих APP(Swe)/PS1(A246E) человека, повышение экспрессии HDAC1 сохранялось в ткани мозга после хронической пренатальной гипоксии (Е7–Е20, 2 ч в день, 11.1% О2) вплоть до 9 мес., в то время как у мышей дикого типа оно сохранялось в течение 3 мес. [114]. Снижение экспрессии основного амилоид-деградирующего фермента НЕП вследствие пренатальной гипоксии на фоне повышенной экспрессии АРР и секретаз, расщепляющих его по амилоидогенному пути, а также снижение неамилоидогенной α-секретазы будет приводить к повышенной продукции и накоплению Аβ, что особенно ярко проявляется при использовании трансгенных животных, экспрессирующих АРР и пресинилины человека, в частности линии 5хFAD [115]. Использование таких животных особенно важно для изучения патогенного влияния гипоксии на метаболизм амилоидного пептида, поскольку у грызунов эндогенный Аβ, из-за отличия его аминокислотной последовательности от такового человека, не обладает способностью агрегировать и образовывать токсичные комплексы [116], хотя основные биохимические изменения системы экспрессии, синтеза и катаболизма АРР и Аβ при гипоксии имеют универсальный характер.

Важно отметить, что обнаруженные изменения экспрессии ДНК-метилтрансфераз и деацетилаз гистонов в ткани мозга животных, перенесших пренатальную гипоксию, свидетельствуют о том, что она приводит к серьезным изменениям на генетическом уровне, которые, несомненно, будут влиять на характер экспрессии нейрональных генов в ходе всего постнатального развития животных и приводить к нарушению формирования мозга и развитию нейродегенеративных заболеваний, включая БА [117].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследований действия пренатальной гипоксии на метаболизм АРР и состояние нервной системы экспериментальных животных в постнатальном онтогенезе поддерживают гипотезу о том, что перенесенные в пренатальном и раннем постнатальном периодах заболевания и стрессы изменяют программу генетического развития и запускают каскады реакций, в том числе на генетическом уровне, предрасполагающие к развитию спорадической формы БА [118]. Данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что гипоксия, а также ишемия мозга ведут к сдвигу процессов амилоидного метаболизма в сторону накопления амилоидного пептида, и в связи с этим любые нарушения снабжения мозга кислородом являются факторами риска развития БА. В настоящее время ведется активный поиск средств профилактики патогенного действия гипоксии, в том числе в пренатальный период, а также его компенсации [110, 111, 117]. Одним их таких подходов является гипоксическое прекондиционирование, которое, как показывают наши исследования, способно предотвращать изменение уровня экспрессии АРР, ферментов, катаболизирующих АРР по неамилоидогенному пути, а также амилоид-деградирующих ферментов [92, 98]. Дальнейшие исследования как нормальной физиологии и функций АРР и Аβ, так и молекулярных механизмов патогенеза БА, в частности, эффектов пренатальных стрессоров, поможет расширить сложившиеся на сегодняшний день представления о причинах возникновения этого и других нейродегенеративных заболеваний, и разработать персонализированную систему их профилактики и лечения.

Список литературы

  1. Nalivaeva N.N., Turner A.J. // FEBS Lett. 2013. V. 587. P. 2046–2054.

  2. Cho Y., Bae H.-G., Okun E., Arumugam T.V., Jo D.-G. // Pharmacol. Ther. 2022. V. 235. P. 108122.

  3. Goate A., Hardy J. // J. Neurochem. 2012. V. 120. Suppl. 1. P. 3–8.

  4. Ludewig S., Korte M. // Front. Mol. Neurosci. 2017. V. 9. P. 161.

  5. Sandbrink R., Banati R., Masters C.L., Beyreuther K., König G. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. V. 695. P. 183–189.

  6. Habekost M., Qvist P., Denham M., Holm I.E., Jørgensen A.L. // Mol. Neurobiol. 2021. V. 58. P. 2075–2087.

  7. Chua L.M., Lim M.L., Wong B.S. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. V. 437. P. 642–647.

  8. Tanaka S., Shiojiri S., Takahashi Y., Kitaguchi N., Ito H., Kameyama M., Kimura J., Nakamura S., Ueda K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V. 165. P. 1406–1414.

  9. Preece P., Virley D.J., Costandi M., Coombes R., Moss S.J., Mudge A.W., Jazin E., Cairns N.J. // Brain Res. Mol. Brain Res. 2004. V. 122. P. 1–9.

  10. Johnson S.A., McNeill T., Cordell B., Finch C.E. // Science. 1990. V. 248. P. 854–857.

  11. Copenhaver P.F., Kögel D. // Front. Mol. Neurosci. 2017. V. 10. P. 3.

  12. Barrett P.J., Song Y., Van Horn W.D., Hustedt E.J., Schafer J.M., Hadziselimovic A., Beel A.J., Sanders C.R. // Science. 2012. V. 336. P. 1168–1171.

  13. Song X.-J., Zhou H.-Y., Sun Y.-Y., Huang H.-C. // J. Alzheimers Dis. 2021. V. 84. P. 937–957.

  14. Eggert S., Paliga K., Soba P., Evin G., Masters C.L., Weidemann A., Beyreuther K. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 18146–18156.

  15. Small D.H., Nurcombe V., Reed G., Clarris H., Moir R., Beyreuther K., Masters C.L. // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 2117–2127.

  16. August A., Schmidt N., Klingler J., Baumkötter F., Lechner M., Klement J., Eggert S., Vargas C., Wild K., Keller S., Kins S. // J. Neurochem. 2019. V. 151. P. 626–641.

  17. Wang X., Zhou X., Li G., Zhang Y., Wu Y., Song W. // Front. Mol. Neurosci. 2017. V. 10. P. 294.

  18. Guénette S., Strecker P., Kins S. // Front. Mol. Neurosci. 2017. V. 10. P. 87.

  19. Walter J., Haass C. // Methods Mol. Med. 2000. V. 32. P. 149–168.

  20. Haass C., Kaether C., Thinakaran G., Sisodia S. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. V. 2. P. a006270.

  21. Nowakowska-Gołacka J., Czapiewska J., Sominka H., Sowa-Rogozińska N., Słomińska-Wojewódzka M. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 117.

  22. Tsatsanis A., Dickens S., Kwok J.C.F., Wong B.X., Duce J.A. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. P. 1367–1374.

  23. Lichtenthaler S.F., Tschirner S.K., Steiner H. // Curr. Opin. Neurobiol. 2022. V. 72. P. 101–110.

  24. Chasseigneaux S., Allinquant B. // J. Neurochem. 2012. V. 120. Suppl. 1. P. 99–108.

  25. Coronel R., Bernabeu-Zornoza A., Palmer C., Muñiz-Moreno M., Zambrano A., Cano E., Liste I. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. P. 7107–7117.

  26. Beckett C., Nalivaeva N.N., Belyaev N.D., Turner A.J. // Cell. Signal. 2012. V. 24. P. 402–409.

  27. Cha H.J., Shen J., Kang J. // Sci. Rep. 2022. V. 12. P. 66.

  28. Kerridge C., Kozlova D.I., Nalivaeva N.N., Turner A.J. // Front. Neurosci. 2015. V. 9. P. 426.

  29. Buoso E., Biundo F., Lanni C., Schettini G., Govoni S., Racchi M. // J. Alzheimers Dis. 2012. V. 30. P. 393–405.

  30. Willem M., Tahirovic S., Busche M., Ovsepian S.V., Chafai M., Kootar S., Hornburg D., Evans L.D., Moore S., Daria A., Hampel H., Müller V., Giudici C., Nuscher B., Wenninger-Weinzierl A., Kremmer E., Heneka M.T., Thal D.R., Giedraitis V., Lannfelt L., Müller U., Livesey F.J., Meissner F., Herms J., Konnerth A., Marie H., Haass C. // Nature. 2015. V. 526. P. 443–447.

  31. Zhang Z., Tian Y., Ye K. // Transl. Neurodegener. 2020. V. 9. https://doi.org/10.1186/s40035-019-0179-3

  32. Weidemann A., Eggert S., Reinhard F.B., Vogel M., Paliga K., Baier G., Masters C.L., Beyreuther K., Evin G. // Biochemistry. 2002. V. 41. P. 2825–2835.

  33. Shen W., Huang J., Wang Y. // Front. Cell. Dev. Biol. 2021. V. 9. P. 652273.

  34. Lefranc-Jullien S., Sunyach C., Checler F. // J. Neurochem. 2006. V. 97. P. 807–817.

  35. Hooper N.M., Turner A.J. // Curr. Med. Chem. 2002. V. 9. P. 1107–1119.

  36. Maloney B., Ge Y.W., Greig N., Lahiri D.K. // FASEB J. 2004. V. 18. P. 1288–1290.

  37. Lichtenthaler S.F., Tschirner S.K., Steiner H. // Curr. Opin. Neurobiol. 2022. V. 72. P. 101–110.

  38. Parvathy S., Hussain I., Karran E.H., Turner A.J., Hooper N.M. // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 9728–9734.

  39. Corbett N.J., Hooper N.M. // Adv. Exp. Med. Biol. 2018. V. 1112. P. 177–183.

  40. Vassar R. J. // Mol. Neurosci. 2004. V. 23. P. 105–114.

  41. Checler F., Afram E., Pardossi-Piquard R., Lauritzen I. // J. Biol. Chem. 2021. V. 296. P. 100489.

  42. Lathia J.D., Mattson M.P., Cheng A.J. // Neurochem. 2008. V. 107. P. 1471–1481.

  43. Papadopoulou A.A., Fluhrer R. // Front. Cardiovasc. Med. 2020. V. 7. P. 591787.

  44. Gunyuzlu P.L., White W.H., Davis G.L., Hollis G.F., Toyn J.H. // Mol. Biotechnol. 2000. V. 15. P. 29–37.

  45. Park G., Nhan H.S., Tyan S.H., Kawakatsu Y., Zhang C., Navarro M., Koo E.H. // Cell Rep. 2020. V. 31. P. 107839.

  46. Taru H., Yoshikawa K., Suzuki T. // FEBS Lett. 2004. V. 567. P. 248–252.

  47. Belyaev N.D., Nalivaeva N.N., Makova N.Z., Turner A.J. // EMBO J. 2009. V. 10. P. 94–100.

  48. Kang J., Lemaire H.G., Unterbeck A., Salbaum J.M., Masters C.L., Grzeschik K.H., Multhaup G., Beyreuther K., Müller-Hill B. // Nature. 1987. V. 325. P. 733–736.

  49. Hardy J. // FEBS J. 2017. V. 284. P. 1040–1044.

  50. Sambamurti K., Greig N.H., Lahiri D.K. // Neuromolecular Med. 2002. V. 1. P. 1–31.

  51. Wang R., Lahiri D.K. // Sci. Rep. 2022. V. 12. P. 3074.

  52. Lahiri D.K. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1030. P. 282–288.

  53. Schonrock N., Matamales M., Ittner L.M., Götz J. // Exp. Neurol . 2012. V. 235. P. 447–454.

  54. Lau P., Bossers K., Janky R., Salta E., Frigerio C.S., Barbash S., Rothman R., Sierksma A.S., Thathiah A., Greenberg D., Papadopoulou A.S., Achsel T., Ayoubi T., Soreq H., Verhaagen J., Swaab D.F., Aerts S., De Strooper B. // EMBO Mol. Med. 2013. V. 5. P. 1613–1634.

  55. Hébert S.S., Horré K., Nicolaï L., Papadopoulou A.S., Mandemakers W., Silahtaroglu A.N., Kauppinen S., Delacourte A., De Strooper B. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. V. 105. P. 6415–6420.

  56. Coulson E.J., Paliga K., Beyreuther K., Masters C.L. // Neurochem. Int. 2000. V. 36. P. 175–184.

  57. Soba P., Eggert S., Wagner K., Zentgraf H., Siehl K., Kreger S., Löwer A., Langer A., Merdes G., Paro R., Masters C.L., Müller U., Kins S., Beyreuther K. // EMBO J. 2005. V. 24. P. 3624–3634.

  58. Heber S., Herms J., Gajic V., Hainfellner J., Aguzzi A., Rülicke T., von Kretzschmar H., von Koch C., Sisodia S., Tremml P., Lipp H.P., Wolfer D.P., Müller U. // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 7951–7963.

  59. Ring S., Weyer S.W., Kilian S.B., Waldron E., Pietrzik C.U., Filippov M.A., Herms J., Buchholz C., Eckman C.B., Korte M., Wolfer D.P., Müller U.C. // J. Neurosci. 2007. V. 27. P. 7817–7826.

  60. Sawa M., Overk C., Becker A., Derse D., Albay R., Weldy K., Salehi A., Beach T.G., Doran E., Head E., Yu Y.E., Mobley W.C. // Alzheimers Dement. 2021. P. 1–32.

  61. Young-Pearse T.L., Bai J., Chang R., Zheng J.B., LoTurco J.J., Selkoe D.J. // J. Neurosci. V. 27. P. 14459–14469.

  62. Young-Pearse T.L., Suth S., Luth E.S., Sawa A., Selkoe D.J. // J. Neurosci. V. 30. P. 10431–10440.

  63. Rice H.C., Townsend M., Bai J., Suth S., Cavanaugh W., Selkoe D.J., Young-Pearse T.L. // Development. 2012. V. 139. P. 3986–3996.

  64. Joo Y., Ha S., Hong B.H., Kim Ja., Chang K.A., Liew H., Kim S., Sun W., Kim J.H., Chong Y.H., Suh Y.H., Kim H.S. // PLoS One. 2010. V. 5. P. e14203.

  65. Kirazov E., Kirazov L., Bigl V., Schliebs R. // Int. J. Dev. Neurosci. 2001. V. 19. P. 287–296.

  66. Plummer S., Van den Heuvel C., Thornton E., Corrigan F., Cappai R. // Aging Dis. 2016. V. 7. P. 163–179.

  67. Kohli B.M., Pflieger D., Mueller L.N., Carbonetti G., Aebersold R., Nitsch R.M., Konietzko U. // J. Proteome Res. 2012. V. 11. P. 4075–4090.

  68. Pohlkamp T., Wasser C.R., Herz J. // Front. Mol. Neurosci. 2017. V. 10. P. 54.

  69. Akaaboune M., Allinquant B., Farza H., Roy K., Magoul R., Fiszman M., Festoff B.W., Hantaï D. // Mol. Cell. Neurosci. 2000. V. 15. P. 355–367.

  70. Choi H.Y., Liu Y., Tennert C., Sugiura Y., Karakatsani A., Kröger S., Johnson E.B., Hammer R.E., Lin W., Herz J. Elife. 2013. V. 2. P. e00220.

  71. Octave J.N., Pierrot N., Ferao Santos S., Nalivaeva N.N., Turner A.J.J. // Neurochem. 2013. V. 126. P. 183–190.

  72. Santos S.F., Pierrot N., Morel N., Gailly P., Sindic C., Octave J.N. // J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 4708–4718.

  73. Weyer S.W., Klevanski M., Delekate A., Voikar V., Aydin D., Hick M., Filippov M., Drost N., Schaller K.L., Saar M., Vogt M.A., Gass P., Samanta A., Jäschke A., Korte M., Wolfer D.P., Caldwell J.H., Müller U.C. // EMBO J. V. 30. P. 2266–2280.

  74. Lee S.H., Kang J., Ho A., Watanabe H., Bolshakov V.Y., Shen J. // Neuron. 2020. V. 108. P. 676–690. e8.

  75. Duce J.A., Tsatsanis A., Cater M.A., James S.A., Robb E., Wikhe K., Leong S.L., Perez K., Johanssen T., Greenough M.A., Cho H.H., Galatis D., Moir R.D., Masters C.L., McLean C., Tanzi R.E., Cappai R., Barnham K.J., Ciccotosto G.D., Rogers J.T., Bush A.I. // Cell. 2010. V. 142. P. 857–867.

  76. Rogers J.T., Randall J.D., Cahill C.M., Eder P.S., Huang X., Gunshin H., Leiter L., McPhee J., Sarang S.S., Utsuki T., Greig N.H., Lahiri D.K., Tanzi R.E., Bush A.I., Giordano T., Gullans S.R. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 45518–45528.

  77. August A., Schmidt N., Klingler J., Baumkötter F., Lechner M., Klement J., Eggert S., Vargas C., Wild K., Keller S., Kins S. // J. Neurochem. 2019. V. 151. P. 626–641.

  78. Ramaker J.M., Copenhaver P.F. // Neurogenesis (Austin). 2017. V. 4. P. e1288510.

  79. Ramaker J.M., Swanson T.L., Copenhaver P.F. // J. Neurosci. 2013. V. 33. P. 10165–10181.

  80. Devi L., Anandatheerthavarada H.K. // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1802. P. 11–19.

  81. Pająk B., Kania E., Orzechowski A. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. V. 2016. P. 1805304.

  82. Kerridge C., Belyaev N.D., Nalivaeva N.N., Turner A.J. // J. Neurochem. 2014. V. 130. P. 419–431.

  83. Hicks D.A., Makova N.Z., Gough M., Parkin E.T., Nalivaeva N.N., Turner A.J. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P 26039–26051.

  84. Nalivaeva N.N., Turner A.J. // Chem. Biol. Interact. 2016.V. 259. P. 301–306.

  85. Nalivaeva N.N., Belyaev N.D., Turner A.J. // Neurochem. Res. 2016. V. 41. P. 620–630.

  86. Sarasa M., Sorribas V., Terradoa J., Climent S., Palacios J.M., Mengod G. // Mech. Dev. 2000. V. 94. P. 233–236.

  87. Belyaev N.D., Kellett K.A., Beckett C., Makova N.Z., Revett T.J., Nalivaeva N.N., Hooper N.M., Turner A.J. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 41443–41454.

  88. Löffler J. Huber G.J. // Neurochem. 1992. V. 59. P. 1316–1324.

  89. Fisk L., Nalivaeva N.N., Boyle J.P., Peers C.S., Turner A.J. // Neurochem. Res. 2007. V. 32. P. 1741–1748.

  90. von Arnim C.A.F., Hellweg R., Büchner M., Huber R., Riepe M.W. // J. Neural. Transm. (Vienna). 2005. V. 112. P. 491–498.

  91. Webster N.J., Green K.N., Settle V.J., Peers C., Vaughan P.F.T. // Brain Res. Mol. Brain Res. 2004. V. 130. P. 161–169.

  92. Rybnikova E., Gluschenko T., Galeeva A., Tulkova E., Nalivaeva N.N., Makova N.Z., Turner A.J., Samoilov M. // Neurosci. Res. 2012. V. 72. P. 364–373.

  93. Babusikova E., Dobrota D., Turner A.J., Nalivaeva N.N. // Biochemistry (Mosc). 2021. V. 86. P. 680–692.

  94. Salminen A., Kauppinen A., Kaarniranta K. // J. Neurochem. 2017. V. 140. P. 536–549.

  95. Gertsik N., Chiu D., Li Y.M. // Front. Aging Neurosci. 2015. V. 6. P. 342.

  96. Shiota S., Takekawa H., Matsumoto S.E., Takeda K., Nurwidya F., Yoshioka Y., Takahashi F., Hattori N., Tabira T., Mochizuki H., Takahashi K. // J. Alzheimers Dis. 2013. V. 37. P. 325–333.

  97. Nalivaeva N.N., Fisk L., Canet Aviles R.M., Plesneva S.A., Zhuravin I.A., Turner A.J. // Lett. Peptide Sci. 2003. V. 10. P. 455–462.

  98. Nalivaeva N.N., Fisk L., Kochkina E.G., Plesneva S.A., Zhuravin I.A., Babusikova E., Dobrota D., Turner A.J. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1035. P. 21–33.

  99. Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Tumanova N.L., Zhuravin I.A. // Front. Neurosci. 2016. V. 10. P. 126.

  100. Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S., Postnikova T.Y., Zaitsev A.V. // Neurobiol. Learn. Mem. 2019. V. 164. P. 107066.

  101. Tumanova N.L., Vasilev D.S., Dubrovskaya N.M., Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A. // Cell Tiss. Biol. V. 15. P. 482–492.

  102. Mao M., Yang L., Jin Z., Li L.X., Wang Y.R., Li T.T., Zhao Y.J., Ai J. // Acta Pharmacol. Sin. 2021. V. 42. P. 361–369.

  103. Baiden-Amissah K., Joashi U., Blumberg R., Mehmet H., Edwards A.D., Cox P.M. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1998. V. 24. P. 346–352.

  104. Golan M.H., Mane R., Molczadzki G., Zuckerman M., Kaplan-Louson V., Huleihel M., Perez-Polo J.R. // Neuropharmacology. 2009. V. 57. P. 511–522.

  105. Vetrovoy O., Stratilov V., Nimiritsky P., Makarevich P., Tyulkova E. // Neurochem. Res. 2021. V. 46. P. 550–563.

  106. Zhang X., Li L., Zhang X., Xie W., Li L., Yang D., Heng X., Du Y., Doody R.S. Le W. // Neurobiol. Aging. 2013. V. 34. P. 663–678.

  107. Liu H., Qiu H., Yang J., Ni J., Le W. // Alzheimers Dement. 2016. V. 12. P. 130–143.

  108. Ghotbeddin Z., Tabandeh M.R., Pourmahdi Borujeni M., Fahimi Truski F., Zalaki Ghorbani Pour M.R., Tabrizian L. // Brain Behav. 2021. V. 11. P. e02078.

  109. Wang R., Zhang Y.W., Zhang X., Liu R., Zhang X., Hong S., Xia K., Xia J., Zhang Z., Xu H. // FASEB J. 2006. V. 20. P. 1275–1277.

  110. Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S., Kozlova D.I., Kochkina E.G., Tumanova N.L., Nalivaeva N.N. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. P. 1387–1398.

  111. Nalivaeva N.N., Belyaev N.D., Lewis D.I., Pickles A.R., Makova N.Z., Bagrova D.I., Dubrovskaya N.M., Plesneva S.A., Zhuravin I.A., Turner A.J. // J. Mol. Neurosci. 2012. V. 46. P. 569–77.

  112. Kozlova D.I., Vasylev D.S., Dubrovskaya N.M., Nalivaeva N.N., Tumanova N.L., Zhuravin I.A. // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. 2015. V. 51. P. 427–430. [Article in Russian]

  113. Belyaev N.D., Nalivaeva N.N., Makova N.Z., Turner A.J. // EMBO Rep. 2009. V. 10. P. 94–100.

  114. Wang Z, Zhang X.J., Li T., Li J., Tang Y., Le W. // CNS Neurosci. Ther. 2014. V. 20. 209–217.

  115. Shen G., Hu S., Zhao Z., Zhang L., Ma Q. // Front Aging Neurosci. 2020. V. 12. P. 251.

  116. Fraser P.E., Nguyen J.T., Inouye H., Surewicz W.K., Selkoe D.J., Podlisny M.B., Kirschner D.A. // Biochemistry. 1992. V. 31. P. 10716–10723.

  117. Nalivaeva N.N., Turner A.J., Zhuravin I.A. // Front. Neurosci. 2018. V. 19. P. 825.

  118. Lahiri D.K., Zawia N.H., Greig N.H., Sambamurti K., Maloney B. // Biogerontology. 2008. V. 9. P. 375–379.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска содержание выпуска

Нейрохимия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал