Нейрохимия, 2022, T. 39, № 4, стр. 322-332

ЛЕОН АБГАРОВИЧ ОРБЕЛИ

Академик Леон Абгарович Орбели (1882–1958), создатель Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук (ИЭФБ РАН), с полным правом считается основателем в нем нейрохимического направления (рис. 1). В 1945 году, еще задолго до основания в 1956 году Института, носящего тогда название Институт эволюционной физиологии им. И.М. Сеченова АН СССР, Леон Абгарович был удостоен высокого звания Героя Социалистического Труда с вручением Ордена Ленина и золотой медали “Серп и Молот” за выдающиеся научные достижения в области эволюционной физиологии нервной системы и высшей нервной деятельности, за многолетнюю работу по подготовке высококвалифицированных кадров, в том числе нейрофизиологов и нейрохимиков. Это было признанием его выдающихся заслуг по созданию и плодотворному развитию первой в СССР физиологической школы, в то время наиболее влиятельной и авторитетной в нашей стране. Ее идейной основой была разработанная Леоном Абгаровичем и его учениками фундаментальная концепция, которая состояла в творческом понимании проблем физиологической науки и всего процесса фундаментального образования в области биологических наук, как единого целого, базирующегося на принципах тесной интеграции передовой науки и классического образования, фундаментальной и прикладной науки, преемственности научных и образовательных традиций. Леон Абгарович постулировал, что узкая специализация не позволяет сформировать научную школу, вследствие чего необходимо фундаментальное знание, и в этом отношении нейрохимическое и нейрофизиологическое направление должно было и, в конечном итоге, стало одной из составляющих общего биологического и, в широком смысле этого слова, естественнонаучного знания.

Рис. 1.

Академик АН СССР Леон Абгарович Орбели (1882–1958).

Л.А. Орбели стал основоположником и идейным вдохновителем новой области физиологической науки – эволюционной физиологии [1–3], которая вот уже на протяжении более века плодотворно развивается усилиями его учеников и последователей. Научная общественность высоко оценила заслуги Леона Абгаровича в развитии эволюционной физиологии и предпринятые им прорывные исследования в области изучения механизмов различных физиологических функций, их становления, развития и взаимодействия, за что в 1946 году ему была присуждена первая золотая медаль им. И.И. Мечникова, выдающегося российского врача и иммунолога. Важнейшей задачей эволюционной физиологии Леон Абгарович считал выяснение приспособительной роли эволюции функций, раскрытие приспособительных механизмов их изменения и трансформации в процессе эволюции, осознание и понимание того, какие принципы и механизмы лежат в основе постоянной перестройки живого существа под влиянием различных, порой весьма агрессивных, факторов внутренней и внешней среды [1, 4].

При изучении эволюции функций Леон Абгарович и его последователи самое пристальное внимание уделяли тонким химическим и клеточным механизмам деятельности ЦНС, поскольку именно эти механизмы являются “стержнем” реализации многих из этих функций [4, 5]. И потому Леона Абгаровича с полным основанием можно считать идейным вдохновителем таких бурно развивающихся в последние десятилетия областей науки, как эволюционная нейрохимия и эволюционная нейроэндокринология, находящихся на стыке биохимии, физиологии и фундаментальной медицины. Теоретическим базисом этих наук стала сформулированная Леоном Абгаровичем теория функциональной эволюции нервной системы [6, 7]. В ее основе было представление о том, что любая функция в своем развитии проходит три последовательных и тесно взаимосвязанных между собой этапа. Первый из них – этап автономной деятельности, когда орган или ткань в своей деятельности целиком зависят от каких-то конкретных, “местных” условий, будь то химические, температурные или какие-либо другие факторы. Второй этап включает сосуществование и взаимодействие двух форм деятельности – автономной и центральной, в ходе которого начинается подавление местного автоматизма со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Третий этап включает полное подавление автоматизма и перераспределение механизмов координации нервной системы от ее низших отделов к высшим. При этом, Леон Абгарович постулировал, что в процессе развития и совершенствования функций старые функциональные отношения, формы и механизмы их реализации не исчезают бесследно. Они сохраняются и сосуществуют с формами и механизмами, возникающими позднее, но в скрытом виде, будучи заторможенными, подавленными, спрятанными до тех пор, пока какие-либо нарушения физиологического состояния организма не сделают возможным их проявление, своего рода функциональную “реинкарнацию”. Важной особенностью эволюции функций является то, что по мере их развития и совершенствования функционирование органов и ткани в своей деятельности все более и более подчиняется влиянию нервной системы, в связи с чем устанавливается многоуровневая и вместе с тем высоко интегрированная система контроля и регуляции физиологических процессов в целом организме.

Наряду с изучением основополагающих эволюционных механизмов, лежащих в основе формирования нервной системы, Леон Абгарович исследовал и конкретные аспекты ее функционирования [6, 7]. Им были установлены механизмы координационной деятельности ЦНС, что явилось важным вкладом в мировую нейрофизиологию и создало предпосылки для изучения в будущем нейрохимических основ интегративной и координирующей деятельности мозга. Большое значение Леон Абгарович уделял исследованиям по физиологии мозжечка, что позволило ему продемонстрировать исключительно важную роль этого отдела мозга, как высшего модуляторного и регуляторного центра, осуществляющего свое влияние в тесном функциональном взаимодействии с симпатической нервной системой [8]. Им впервые было изучено участие мозжечка в поддержании согласованного состояния различных компонентов соматических и вегетативных рефлекторных дуг. При этом он концентрировал внимание на тех химических субстанциях, которые могут быть вовлечены в реализацию функциональных взаимодействий между компонентами нервной системы и отдельными нейронами, что указывает на нейрохимическую природу этих взаимодействий. Круг научных интересов Леона Абгаровича включал изучение проблемы боли [4, 5, 7]. Так на примере изучения различных эффекторов болевого раздражения он предложил концепцию, в соответствии с которой в сложной картине болевого синдрома участвуют как симпатическая нервная система, так и компоненты эндокринной системы – надпочечники и гипофиз. Это явилось еще одним свидетельством тесного взаимодействия нервной и эндокринной систем, причем не только на уровне регуляции эндокринных функций. Роль химических факторов центрального и периферического происхождения в этом случае сложно было переоценить. Многие из этих открытий и наблюдений были изложены Леоном Абгаровичем в монографии “Лекции по физиологии нервной системы”, опубликованной накануне Великой Отечественной войны [6], за что он был удостоен Сталинской премии первой степени.

Одной из важнейших задач функциональной эволюции Леон Абгарович считал умение с использованием строгого научного аппарата предвидеть то, как функции различных систем, взаимосвязи и взаимодействия между ними будут меняться и развиваться в будущем, в условиях все усиливающегося влияния антропогенных факторов [4, 5]. “Огромные успехи науки и техники сами по себе уже создают новые условия существования, настолько отличающиеся от нормальных природных условий, что они могут оказаться определяющими для дальнейшего хода развития жизни на Земле”. Эти пророческие слова с каждым годом становятся все более актуальными. Сказанные Леоном Абгаровичем много десятилетий назад, они в полной мере относятся к происходящим сейчас эволюционным изменениям функций нервной системы и определяют лежащие в основе этого нейрохимические механизмы, в том числе у человека XXI века, подверженного множеству трудно контролируемых техногенных и психосоциальных воздействий, а также влиянию на мозг различных лекарственных препаратов и терапевтических подходов.

Безусловно, важнейшим, если не главным достижением Леона Абгаровича стало создание научной школы. Эта школа объединила всех тех, кто с горячим сердцем и светлой головой преданно последовал за своим Учителем в удивительный и непредсказуемый мир эволюционной физиологии и биохимии. Среди учеников Леона Абгаровича были уже состоявшиеся титулованные ученые, научные работы которых получили широкое признание в мире, и еще совсем юные студенты и аспиранты, только начинающие свой путь в науке. Под своим крылом он собрал не только физиологов и биохимиков, но и ученых, работающих в областях, на первый взгляд достаточно далеких от биологии и медицины. И это делалось осознанно, поскольку основатель эволюционной физиологии со всей присущей ему интуицией понимал, что только на стыке наук, с использованием междисциплинарного подхода и разных взглядов на одни и те же явления биологического мира можно проникнуть в тайны эволюции живого, эволюции не механической, но функциональной. И немалую роль в научной школе Л.А. Орбели играли те его верные ученики и горячие последователи, кто составлял ее нейрохимическую когорту. Их было много, но мы подробно остановимся на удивительном научном пути двух из них – Евгения Михайловича Крепса и Андрея Львовича Поленова, которые многие годы плодотворно работали в ИЭФБ РАН и вклад которых в развитие нейрохимии в ИЭФБ РАН, как и в судьбе самого Института трудно переоценить.

ЕВГЕНИЙ МИХАЙЛОВИЧ КРЕПС

Академик Евгений Михайлович Крепс (1899–1985) возглавлял ИЭФБ РАН в течение 15 лет – с 1960 по 1975 годы, и ему Институт во многом обязан интенсивным развитием биохимического направления, которое, слившись с физиологией нервной системы, дало мощный толчок развитию нейрохимии (рис. 2). Его научная и научно-организационная деятельность была высоко оценена как Правительством СССР, так и членами Академии наук СССР. В 1969 году Евгению Михайловичу присвоено высокое звание Героя Социалистического Труда, он был награжден тремя орденами Ленина, орденом Трудового Красного Знамени. Евгений Михайлович также был удостоен премии Л.А. Орбели и золотой медали им. И.П. Павлова, которых он по праву считал своими учителями и идейными вдохновителями. Жизненный путь Евгения Михайловича и многие его научные достижения описаны как в автобиографических трудах [9–12], так и его сподвижниками и последователями [13–16].

Рис. 2.

Академик АН СССР Евгений Михайлович Крепс (1899–1985).

Еще в юном возрасте Евгений Михайлович мечтал о путешествиях по бескрайним просторам морей и океанов, и эта любовь к морским просторам не покидала его всю жизнь, во многом предопределив путь в науке. Через очарование морских глубин он пришел в биохимию и физиологию морских организмов, а в дальнейшем стал постигать тайны нейрохимической организации работы их нервной системы. Весь научный путь Евгения Михайловича в той или иной степени связан с морем. В 1923 году он организует Лабораторию сравнительной физиологии морских организмов на Мурманской морской биологической станции. Затем, в 1933 году, будучи приглашен Л.А. Орбели во Всесоюзный Институт экспериментальной медицины, создает там Лабораторию сравнительной физиологии, где продолжает исследования биохимических и нейрохимических основ жизнедеятельности рыб. Впоследствии, став заместителем директора Института физиологии им. И.П. Павлова, который тогда возглавлял Л.А. Орбели, Евгений Михайлович исследует морские организмы уже в Лаборатории сравнительной физиологии и биохимии, одновременно с этим уделяя немало времени и сил научно-исследовательской работе на Севастопольской биологической станции.

В 1950-е годы, являясь руководителем Лаборатории сравнительной физиологии в Институте физиологии им. И.П. Павлова, Евгений Михайлович концентрирует все свое внимание на изучении обмена фосфолипидов и нуклеиновых кислот в тканях мозга, используя для этого тогда революционный метод, основанный на применении радиоактивных изотопов фосфора – [³²Р], который был им разработан и усовершенствован [17, 18]. В этом ему помог богатый опыт экспериментальной работы, полученный на кафедре физической и коллоидной химии химического факультета Ленинградского Государственного университета. Уникальность радиоизотопных методов состоит в том, что они характеризуются высокой точностью и возможностью измерений биохимических и нейрохимических показателей в процессе жизнедеятельности организма. В то время эти методы не имели альтернативы для подобного рода исследований. Сравнительный подход в исследованиях Евгения Михайловича сочетался с изучением зависимости интенсивности обмена фосфолипидов и нуклеиновых кислот в тканях мозга от функционального состояния ЦНС, включая состояние сна и бодрствования, воздействия на мозг различных активирующих его работу стимулов, в том числе фармакологических. В рамках этих исследований изучалась интенсивность метаболических превращений фосфорсодержащих соединений, меченых изотопом ³²Р, на разных стадиях выработки условных рефлексов. При этом уже в те годы Евгений Михайлович проявлял значительный интерес к проведению систематических исследований липидов мозга у животных различного филогенетического уровня, в первую очередь у различных видов рыб [19, 20], что легло в основу его дальнейшей плодотворной работы в области сравнительного изучения опосредуемых липидами нейрохимических механизмов функционирования мозга.

Новый мощный импульс к исследованиям липидов мозга, основных структурных и функциональных составляющих всех клеток, в том числе, нейронов, был дан двумя событиями. Это длительные морские экспедиции на судне “Витязь” к южным островам Тихого океана и вдоль берегов Индийского океана, в которых Евгений Михайлович был руководителем радиометрического отряда, и прервавшее его вторую экспедицию неожиданное предложение возглавить Институт эволюционной физиологии им. И.М. Сеченова. Став в 1960 году директором Института, Евгений Михайлович возглавил Лабораторию биохимии нервной системы, которая затем была преобразована в Лабораторию сравнительной нейрохимии, официально положив начало нейрохимическому направлению в ИЭФБ РАН.

С самого начала создания новой Лаборатории сравнительной нейрохимии ее основным направлением стало сравнительное изучение липидов нервных клеток мозга позвоночных и беспозвоночных животных, причем ключевым вопросом было изучение эволюционных аспектов структуры и функций липидов. Необходимо подчеркнуть, что до начала 1960-х годов липидами в мозге занимались крайне мало, рассматривая их в основном как структурные компоненты мембран. Евгений Михайлович, с присущим ему научным предвидением, сначала предположил, а затем получил неопровержимые доказательства того, что липиды наделены в мозге и другими функциями, являясь важнейшими компонентами сигнальных путей гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ, участвуя в процессах адаптации животных к меняющимся условиям окружающей среды, в этиологии и патогенеза заболеваний нервной системы, в контроле синаптической передачи, в обеспечении и регуляции интегративных и координирующих взаимодействий между нервными клетками [21]. При этом исследования не ограничивались раскрытием фундаментальных основ роли липидов в функционировании мозга, но и были ориентированы на разработку новых лекарственных препаратов на основе соединений липидной природы. Это стало настоящим прорывом в понимании роли различных классов липидов в функционировании мозга и приоткрыло завесу тайны над участием липидов в регуляции активности нейронов и синаптической передачи. За исследования липидов клеточных мембран в 1985 году Евгений Михайлович и руководимый им коллектив стали лауреатами Государственной премии СССР.

Исследуя липиды мембран клеток мозга позвоночных и беспозвоночных животных, Евгений Михайлович обратил внимание на необыкновенное многообразие форм липидов, среди которых были различные формы глицерофосфолипидов, сфинголипидов, холестерин и его эфиры [21–23]. Одновременно с этим, он и его ученики показали удивительное сходство в структуре и распределении этих липидов в нервной системе как у беспозвоночных (черви, моллюски, членистоногие), так и у позвоночных животных, несмотря на то, что они сильно различаются по уровню организации нервной системы и механизмам ее регуляции. Неожиданным оказалось и то, что у животных, имеющих принципиально разные архетипы структурно-функциональной организации нервной системы, паттерн фосфолипидов в нервной ткани имеет черты сходства и представлен фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, монофосфоинозитидами и кардиолипином, причем это сходство проявлялось не только на качественном уровне, но и в количественных соотношениях между ними (Kreps, 1965). Сходство в составе фосфолипидов нервной ткани прослеживается и на онтогенетическом уровне, от эмбрионального периода развития организма до позднего онтогенеза [21, 23, 24]. Основываясь на этом, Евгений Михайлович со свойственной ему прозорливостью выдвинул гипотезу о том, что основной набор фосфолипидов сформировался на самых ранних этапах эволюции, еще до дивергенции животных на ветви вторичноротых и первичноротых, и это является важнейшим, фундаментальным проявлением биохимического единства жизни. Во многом опираясь на изучение фосфолипидов в мозге различных таксономических групп животных, он сформулировал один из основополагающих принципов функциональной и биохимической эволюции: “…если природа нашла какой-то удачный химический способ решения биологической задачи, то она сохраняет его в дальнейшей эволюции, видоизменяя его в соответствии с бесконечным разнообразием условий существования, особенностей и специализации функций” [21].

Дальнейшие исследования Евгения Михайловича и его учеников показали, что, наряду с устойчивостью паттерна “ключевых” липидов в нервной системе различных организмов, как нейрохимической основы для обеспечения реализации их фундаментальных функций по интеграции и взаимодействию нервных клеток, в процессе усложнения организации ЦНС и формирования более сложноорганизованной сети нейронных взаимодействий, обеспечивающих высшую нервную деятельность, происходит постепенное изменение липидного состава нервных клеток [21, 23, 25, 26]. Это изменение осуществляется в первую очередь за счет отдельных, более специализированных в функциональном отношении классов липидов – сфингомиелина, цереброзидов, сульфатидов, ганглиозидов. Эти липиды составляют сравнительно небольшую часть всей липидной фракции, но играют исключительно важную роль в тонкой регуляции нейрохимических процессов.

Исследуя липиды в мозге различных рыб и оставаясь преданным учеником Л.А. Орбели и идейным последователем созданной им школы эволюционной физиологии, Евгений Михайлович смог на основе анализа липидов в мозге различных классов рыб выделить ганоидных рыб в отдельный таксон, более высокого порядка, чем один из надотрядов, относящихся к классу костистых рыб. Для этого был проведен сравнительный количественный анализ углеводных компонентов в составе ганглиозидов в мозге костистых, хрящевых и ганоидных рыб [21]. В результате было показано, что содержание полисиалоганглиозидов с четырьмя и более остатками сиаловой кислоты у костистых рыб составляет более 40% от общего количества ганглиозидов, что соответственно в 2 и 4 раза больше, чем у хрящевых и ганоидных рыб. При этом содержание ганглиозидов с короткой углеводной цепью максимально у хрящевых рыб, у которых оно составляет от 40 до 60%, в то время как у костистых и ганоидных рыб оно находится в диапазоне от 10 до 20%. В соответствии с этим, ганоидные рыбы существенно отличаются по содержанию полисиалированных ганглиозидов от костистых рыб, а по слабогликозилированным формам ганглиозидов – от хрящевых рыб, и тем самым по химическому составу ганглиозидов отличаются от обоих этих классов. В дальнейшем предположения Евгения Михайловича, сделанные им в отношении таксономии ганоидных рыб, были подтверждены с помощью других, в том числе генетических, методов исследования.

В конце 1970-х годов под руководством Евгения Михайловича был проведен комплекс уникальных работ по определению жирнокислотного состава мозга полугодовалого мамонта, который пролежал в вечной мерзлоте более 40 тысяч лет [27]. При изучении содержания сфингомиелина в мозге мамонта с помощью газожидкостной хроматографии было показано, что по жирнокислотному составу он близок таковому в мозге других млекопитающих. Наряду с этим были изучены хорошо сохранившиеся в ископаемых останках сфинголипиды и холестерин, которые также показали высокий уровень сходства по отношению к живущим ныне млекопитающим. Это исследование было первым в мире по изучению жирнокислотного состава в мозге ископаемых животных.

Евгений Михайлович уделял большое внимание исследованию роли липидов в жизнедеятельности мозга, в том числе при адаптации к меняющимся условиям окружающей среды и при различной функциональной активности организма [28–32]. При изучении холодноводных и тепловодных видов рыб им были установлены различия в жирнокислотном составе ряда фосфолипидов и ганглиозидов в мозге животных, которые достигались в основном посредством изменения соотношения насыщенные и ненасыщенных жирных кислот, таких как 18:0, 22:1, 24:1, 22:6ω3. В липидах мозга холодноводных рыб преобладали ненасыщенные жирные кислоты, в то время как у тепловодных преобладали насыщенные жирные кислоты. Это обусловлено тем, что введение двойных связей в жирнокислотную цепь приводит к изменению ассоциации между молекулами липидов, существенно снижая температуру их плавления, и это играет исключительно важную роль в адаптации к температуре воды, в которой обитает данный вид рыб, поскольку обеспечивает оптимальную для конкретных условий обитания жидкокристаллическую структуру мембран клеток, в том числе нервных. Основываясь на открытии адаптивной роли различных по жирнокислотному составу липидов в мозге рыб, Евгений Михайлович стал называть жирные кислоты одними из важнейших инструментов адаптации [21]. Он вместе со своими учениками показал, что перекисное окисление липидов является одним из ключевых механизмов при адаптации животных к меняющимся условиям окружающей среды, и это во многом объясняет компенсаторные изменения жирнокислотного состава липидов мембран, наблюдаемые при воздействии различных факторов [33].

Если до работ Евгения Михайловича липидам отводили в основном структурную функцию в составе клеток мозга, то после его исследований открылись новые горизонты роли липидов в функционировании ЦНС. В полном соответствии с выдвинутыми им положениями о разнообразии и многофункциональности липидов, как ключевых компонентов нервных клеток, были получены убедительные свидетельства того, что липиды играют ключевую роль в контроле биохимических процессов в нейронах и глиальных клетках, вовлечены в сигнальную трансдукцию, в том числе выступая в качестве важнейших вторичных посредников, а также участвуют в регуляции генной транскрипции и посттрансляционной модификации белков. Сформулированные Евгением Михайловичем еще в 1960–1970-е годы концептуальные идеи, в дальнейшем обрели свое творческое развитие в работах его учеников и последователей, продолживших дело своего учителя и наставника в десятках нейрохимических лабораторий в престижных научных центрах как в нашей стране, так и за рубежом. Среди них профессор Н.Ф. Аврова, профессор Э.Я. Костецкий, Р.Г. Парнова, Н.Н. Наливаева, В.Н. Акулин и многие другие.

Особое место среди научных коллективов, взращенных Евгением Михайловичем, занимает созданная им в ИЭФБ РАН Лаборатория сравнительной нейрохимии, которую уже на протяжении 40 лет возглавляет профессор Наталия Федоровна Аврова (с 2014 года лаборатория интегрирована в Лабораторию молекулярной эндокринологии и нейрохимии). Будучи привержены высоким научным традициям и принципам, заложенным Евгением Михайловичем, Н.Ф. Аврова и руководимый ею коллектив продолжают и творчески расширяют исследования роли липидов в функционировании ЦНС, привлекая для этого современные подходы нейрохимии, биохимии и молекулярной биологии. И многие сделанные ими открытия являются ярким свидетельством того, как научная интуиция и предвидения Евгения Михайловича позволили ему во многом опередить свое время. Проиллюстрируем это лишь несколькими примерами.

Развивая концепцию Евгения Михайловича об адаптогенной и функциональной роли ганглиозидов в тканях мозга, сотрудниками созданной им Лаборатории было установлено, что ганглиозиды обладают выраженным нейропротекторным действием. В экспериментах in vivo установлено, что ганглиозиды GM1 и GD1a повышают выживаемость клеток нейрональной линии PC12, подвергнутых токсическому воздействию бактериального липополисахарида, вызывающего менингоэнцефалиты при бактериальных инфекциях у человека. В основе этого лежит способность ганглиозидов, как важнейших компонентов плазматической мембраны, препятствовать транслокации Toll-подобного рецептора 4-го типа (TLR4), опознающего бактериальный липополисахарид, в липидные рафты нейронов, что отменяет негативный эффект этого токсина на их жизнеспособность [34]. В экспериментах in vivo продемонстрирован улучшающий эффект интраназально вводимого ганглиозида GM1 на когнитивные функции у крыс, нарушенные при экспериментальном диабете [35]. Основываясь на сформулированных Евгением Михайловичем представлениях о важной роли природных липидов в контроле выживаемости нейронов, были получены приоритетные данные о том, что α-токоферол, биоактивный компонент жирорастворимого витамина Е, подобно ганглиозидам, действует на нейроны как гормоноподобное вещество и оказывает на них нейропротекторный эффект. При введении крысам с ишемией головного мозга и последующей реперфузией он ослабляет окислительный стресс и апоптотические процессы в коре головного мозга [36, 37]. Тем самым, благодаря изучению молекулярных механизмов нейропротекторного действия на клетки мозга липидов различного происхождения открываются новые возможности для разработки регуляторов ЦНС липидной природы. Наряду с этим, полученные результаты важны для расшифровки молекулярных причин патологии мозга, обусловленных изменением липидного состава нервных и глиальных клеток и нарушениями опосредованной липидами внутриклеточной сигнализации в них.

АНДРЕЙ ЛЬВОВИЧ ПОЛЕНОВ

Член-корреспондент АН СССР (РАН), профессор Андрей Львович Поленов (1925–1996), основоположник отечественной школы эволюционной нейроэндокринологии, создатель и руководитель Лаборатории нейроэндокринологии в ИЭФБ РАН (рис. 3). Будучи учеником профессора Л.Н. Гербильского, он уже в студенческие годы увлекся тогда еще только зарождавшейся наукой – нейроэндокринологией, в основе которой было учение о нейросекреции, и это во многом предопределило весь его дальнейший научный путь. После защиты докторской диссертации в 1965 году, в которой Андрей Львович впервые выдвинул гипотезу о возможности физиологической регенерации нейросекреторных клеток, он был приглашен Е.М. Крепсом в ИЭФБ РАН, где сразу же приступил к созданию нового подразделения – Лаборатории нейроэндокринологии. Возглавив ее, вместе со своими коллегами-единомышленниками, он с присущей ему неуемной энергией развернул широкий фронт исследований в области изучения структурно-функциональной организации нейросекреторной системы у беспозвоночных и позвоночных животных, и вскоре Лаборатория нейроэндокринологии ИЭФБ РАН заняла лидирующие позиции среди нейроэндокринологических лабораторий не только в СССР, но и в мире.

Рис. 3.

Член-корреспондент АН СССР Андрей Львович Поленов (1925–1996).

В 1968 году Андрей Львович опубликовал фундаментальную монографию “Гипоталамическая нейросекреция”, в которой не только обобщил результаты собственных исследований и подробно обсудил результаты своих коллег, но и сформулировал на многие десятилетия основные направления развития нейроэндокринологии [38]. Эта монография, несмотря на прошедшие со времени ее издания полвека, до сих пор не потеряла своей актуальности и остается настольной книгой для многих поколений нейроэндокринологов и нейрохимиков, вдохновляя их на новые научные открытия. Основываясь на обобщенных и проанализированных в монографии данных по морфологии, цитохимии и функциональной роли нейросекреторных клеток, являющихся компонентами гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, их изменениям в онтогенезе и филогенезе, Андрей Львович сформулировал ряд концептуальных выводов. Он отмечал, что локализованные в различных гипоталамических ядрах нейросекреторные клетки имеют железистую природу и характеризуются ярко выраженной секреторной активностью. Эти клетки в процессе функционирования способны дегенерировать, и их пополнение осуществляется из пула клеток эпендимы и малодифференцированных клеток центрального серого вещества, причем в процессе эволюции позвоночных животных способность к регенерации нейросекреторных клеток ослабляется. Андрей Львович подчеркивал, что, несмотря на некоторое сходство, нейросекреторные клетки по ряду признаков отличаются от нейронов и имеют свой, отличный от нейронов, путь развития в фило- и онтогенезе, будучи генетически ближе расположены к нейроэпителиальным элементам эпендимы, в частности к железистым клеткам субкомиссурального органа.

Несомненной заслугой Андрея Львовича является определение понятия нейросекреции, которое до сих пор звучит современно: “Под нейросекрецией мы понимаем способность особых высокоспециализированных элементов нервной ткани – нейросекреторных (нейрожелезистых) клеток – продуцировать биологически активные вещества – нейрогормоны, которые, в отличие от медиаторов, выделяемых нейронами в области синапсов и оказывающих кратковременное и локальное действие, поступают в гуморальные среды организма (кровь, спинномозговую жидкость) и осуществляют дистантное с широким диапазоном и длительным временем действия регулирующее влияние” [38].

Еще в 1960-е годы, описывая структуру гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы у различных представителей позвоночных, Андрей Львович указывал на прогрессивное ее усложнение в процессе эволюции, что выражается в повышении количества самостоятельных нейросекреторных центров, формировании нейрогипофиза, прогрессивном развитии портальных сосудов аденогипофиза, повышении доли многополярных нейросекреторных клеток и увеличении количества более совершенных, аксо-аденарных, нейросекреторных контактов. Значительно опередив свое время, он выдвинул концепцию о том, что нейрогормоны, секретируемые гипоталамическими нейросекреторными клетками и поступающие в кровоток, способны влиять на вегетативные функции как через эндокринный аппарат, так и посредством прямого воздействия на различные органы и ткани. Расширяя эту концепцию, Андрей Львович пришел к заключению, что образующиеся в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе нейрогормоны обладают более широким диапазоном и спектром действия в сравнении с гормонами эндокринных желез и оказывают генерализованное действие на обширный комплекс органов, регулируя важнейшие физиологические и биохимические процессы в организме, в том числе имеющие приспособительный характер [38]. Предложенная им концепция и сделанные на ее основе предположения в значительной степени подтвердились более поздними исследованиями о множественности мишеней и механизмов действия гипоталамических нейрогормонов и рилизинг-факторов. Изучая опосредуемые нейрогормонами регуляторные взаимосвязи между различными компонентами гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системой, Андрей Львович одним из первых оценил исключительную важность применения и развития нейрохимического подхода для понимания тонких механизмов интеграции нервной и эндокринной систем, став одним из родоначальников молекулярной нейроэндокринологии, которая не только тесно связана с нейрохимией, но и в определенной степени с ней пересекается.

В 1970–1990-е годы Андрей Львович опубликовал большое число фундаментальных трудов по структурно-функциональной организации, функционированию и физиологической роли гипоталамо-гипофизарной системы у различных представителей позвоночных животных, среди которых хрящевые рыбы (осетр Acipenser güldenstädti) [39, 40], костистые рыбы (карп Cyprinus carpio) [41, 42], круглоротые (минога Lampetra fluviatilis) [43], амфибии (лягушка Rana temporaria) [44, 45], млекопитающие (лемминг Dicrostonyx torquatus, суслик Citellus erythrogenys) [46, 47]. При этом формирование и функциональная активность гипоталамо-гипофизарной системы исследовались не только в филогенетическом, но и в онтогенетическом аспекте, включая ранние стадии развития организма [48]. Значительное внимание уделялось сезонным изменениям активности гипоталамо-гипофизарной системы и влиянию на нейросекреторную активность популяционных и миграционных циклов, в значительной степени определяющих интенсивность обменных процессов и репродуктивные функции, что было рассмотрено Андреем Львовичем и его сотрудниками при изучении популяций лемминга [47, 49, 50] и осетра [39]. Наряду с этим, проводился комплекс исследований по изучению влияния гипофизэктомии на ультраструктуру и нейронные связи в различных отделах мозга позвоночных. Так были получены приоритетные данные о влиянии гипофизэктомии на морфологию срединного возвышения у крыс [51] и на морфологию и функциональное состояние пептидергических нейронов у стерляди Acipenser ruthenus [52]. Было показано, что хроническое обезвоживание крыс приводит к дегенерации пептидергических нейросекреторных элементов в задней доле гипофиза, одной из причин чего является гиперфункция гипоталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы [53]. Совместно с канадскими и японскими учеными Андрей Львович проводил исследования по установлению первичной структуры уротензина-II, пролактина и гормона роста у осетра и изучал роль этих гормональных агентов в функционировании нейроэндокринной системы [54–57]. С его активным участием в мозге и гипофизе осетра была установлена локализация ключевых гормональных регуляторов надпочечниковой оси – кортиколиберина и кортикотропина [58, 59].

Исследования нейросекреторных систем у различных представителей позвоночных позволили Андрею Львовичу выдвинуть и подтвердить концепцию о филогенетически древних механизмах нейрогормональной регуляции ЦНС и висцеральных органов, в основе которых лежит несколько регуляторных путей, опосредующих влияние нейросекреторных клеток на органы-мишени. Были также сформулированы концепция о двойном нейрогормональном, пептидергическом и моноаминергическом контроле функций висцеральных органов и концепция об адаптивном значении нонапептидных нейрогормонов и регулируемых ими систем в ЦНС у животных различного филогенетического уровня. Эти и другие фундаментальные идеи, которые до настоящего времени являются основой современной нейроэндокринологии, включая эволюционную нейроэндокринологии, изложены в многочисленных трудах Андрея Львовича, включая подготовленную под его редакцией трехатомную монографию “Нейроэндокринология” [60, 61] и главу по эволюции гипоталамо-гипофизарного нейроэндокринного комплекса в коллективной монографии “Эволюционная физиология” [62].

Многие идеи Андрея Львовича легли в основу современных взглядов как в отношении структурно-функциональной организации и основополагающих механизмов функционирования нейроэндокринной системы, так и в отношении ее эволюции и формирования в онтогенезе. И это во многом было предопределено работами его учеников и последователей, среди которых академик М.В. Угрюмов, профессор О.А. Данилова, М.А. Беленький, М.С. Константинова, Ю.В. Алтуфьев, И.В. Романова, И.А. Красновская, В.В. Кузик, Г.Г. Корниенко, Н.А. Ефимова, П.Е. Гарлов, В.К. Четверухин и многие другие. В качестве иллюстрации преемственности идей Андрея Львовича можно привести результаты исследований по изучению взаимодействий между пептидергическими и моноаминергическими системами в различных отделах мозга в норме и при патологии, проводимых в настоящее время в основанной им в ИЭФБ РАН лаборатории (ныне – Лаборатория интегративной нейроэндокринологии). Были показаны функциональные взаимосвязи между меланокортиновой и моноаминергическими системами в гипоталамусе и других отделах мозга, а также выявлены их изменения и нарушения при метаболических расстройствах [63–65]. Теоретическим базисом для этих работ стала концептуальная идея Андрея Львовича об интегративных взаимодействиях между пептидергическими и моноаминергическими системами в ЦНС и о согласованном участии нейропептидов и моноаминов в регуляции функций висцеральных органов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Творческим наследием Леона Абгаровича Орбели, Евгения Михайловича Крепса и Андрея Львовича Поленова стали как разработка фундаментальных положений, лежащих в основе современной нейрохимии и нейроэндокринологии, так и создание ими содружества нейрохимических, нейроэндокринологических и нейрофизиологических лабораторий в ИЭФБ РАН и многих научных школ и коллективов в других городах РФ и за рубежом, которые достойно продолжают их дело. Развивая идеи Леона Абгаровича, Евгения Михайловича и Андрея Львовича, их ученики и последователи рассматривают нейрохимию и нейроэндокринологию как науки, тесно интегрированные с другими областями биологии и медицины. В основе их научного подхода лежит не статичный анализ биохимических и регуляторных процессов в нейронах и глиальных клетках, а изучение постоянно меняющихся в онтогенезе, филогенезе, под влиянием различных внешних и эндогенных факторов и в условиях патологии химических взаимодействий между нервными клетками, между отделами мозга и между мозгом и висцеральными органами. И только такой подход способен объяснить тонкие механизмы функционирования отдельных нейронов, мозга и всего организма в целом, а также выявить те молекулярные и клеточные причины, которые лежат в основе развития заболеваний нервной, эндокринной и других систем организма. И завершить хочется словами выдающегося физиолога Ивана Петровича Павлова, учителя Леона Абгаровича, которые далеко не в последнюю очередь относятся к современной нейрохимии: “После главных побед науки над мертвым миром пришел черед разработки и живого мира, а в нем и венца земной природы – деятельности мозга. Задача на этом последнем пункте так невыразимо велика и сложна, что требуются все ресурсы мысли: абсолютная свобода, полное отрешенность от шаблона, какое только возможно разнообразие точек зрения и способов действия и т.д., чтобы обеспечить успех. Все работники мысли, с какой бы стороны они ни подходили к предмету, все увидят нечто на свою долю, а доли всех рано или поздно сложатся в разрешение величайшей задачи человеческой мысли” [66].