Сенсорные системы, 2021, T. 35, № 2, стр. 103-134

Реакция нейронов коры на отрезки чистого тона и широкополосного шума

Поскольку результаты последних работ убедительно свидетельствуют о существенных различиях реакции нейронов интактной слуховой коры по сравнению с их ответами под наркозом, мы позволим себе анализировать данные, зарегистрированные в этих условиях, раздельно. Остановимся вначале на материалах, полученных в слуховой коре наркотизированной кошки, которые по своему объему более чем на порядок превышают материалы, полученные в условиях бодрствования. В подавляющем большинстве случаев исследователи применяли барбиталовый наркоз, либо комбинацию кетамина и уретана. В общем виде можно сказать, что барбитураты больше влияют на быстрые AMDA рецепторы, а кетамин на NMDA рецепторы. Ряд исследователей пытались найти иные анестезирующие вещества, при использовании которых корковые нейроны вели бы себя более близко к состоянию бодрствования (Zurita et al., 1994; Cheung et al., 2001; Osanai, Tateno, 2016). Однако эти усилия не привели к вдохновляющим результатам. Применение изофурана (Cheung et al., 2001), альфа хлоралозы (Brugge at al., 1969) или иных средств для наркоза (Osanai, Tateno, 2016) приводило к еще более резкому подавлению реакции. Хотя очевидно, что все эти препараты могут по-разному влиять на свойства корковых нейронов. В последующем мы не во всех случаях будем указывать на тип используемого наркоза, поскольку до сих пор их механизм действия обычно остается недостаточно изученным. Надо отметить, что даже в условиях наркоза ответы клеток коры могут время от времени сильно изменяться. В частности, при кетаминовом наркозе появление веретен в электроэнцефалограмме ведет к резкому усилению ответа на звуковые раздражители (Britvina, Eggermont, 2008).

В состоянии наркоза ответы нейронов первичной слуховой зоны коры на звуковые сигналы почти всегда ограничиваются генерацией одного или нескольких спайков в начале предъявляемого звука. Такая реакция до сих пор остается наиболее изученной. Этому способствовала и общепринятая повсеместно методика изучения нейронов слуховой зоны коры, состоящая в том, что для поиска реагирующих клеток при проходе электрода через кору, животному обычно предъявляли тональные отрезки с разными значениями частоты и интенсивности. Параметры предъявляемых отрезков обычно варьировали для ослабления эффекта привыкания. После обнаружения одиночного нейрона чаще всего получали так называемую двумерную функцию частотной избирательности – (настроечную кривую), у которой по оси абсцисс отложена частота звука, по оси ординат – его уровень, а цвет или размер точки соответствовали числу импульсов в ответе на отрезок. В условиях как барбиталового, так и кетаминового наркозов у большинства изученных таким образом нейронов имелось одно значение частоты, при которой ответ возникал при минимальном уровне сигнала. Наличие такой оптимальной для клетки (характеристической) частоты позволило выявить наличие тонотопической организации первичной зоны коры, а также передней и постериорной слуховых зон – т.е. тех участков, которые получают прямые таламические входы из вентрального ядра медиального коленчатого тела. Тонотопическая организация первичной слуховой коры кошек, соответствующая упорядоченному расположению нейронов с различными характеристическими частотами, была выявлена уже довольно давно и число работ, посвященных этому вопросу, весьма велико (Hind, 1953; Katsuki et al., 1959; Merzenich at al., 1975; Imig, Brugge,1978; Imig, Reale, 1980; Reale, Imig, 1980; Phillips, Irvine, 1981; Rajan at al., 1993; Eggermont, Komiya, 2000; Pienkowski, Eggermont, 2011). Наиболее твердо установленный факт заключается в постепенном повышении характеристической частоты нейронов этой области коры в каудоростральном направлении. Этот результат был получен не только путем изучения ответов на тональные отрезки разных частот, но и в экспериментах, с непосредственной электрической стимуляцией различных волокон слухового нерва (Волков, Дембноветский, 1982).

Однако детали пространственной организации нейронов с различными характеристическими частотами, полученные в разных работах и даже в одной работе, но на разных животных (Real, Imig, 1980; Imig, Real, 1980; Seki, Eggermont, 2002), могли существенно различаться. В некоторых публикациях указывалось на линейную зависимость логарифма характеристической частоты от расположения клетки в каудоростральном направлении (Reale, Imig, 1980; Bonham et al., 2004; Pienkowski, Eggermont, 2011), в других эта зависимость оказывалась гораздо более сложной. Необходимо также заметить, что тонотопическая организация первичной слуховой коры развивается в процессе онтогенеза. У кошек, улитка которых вскоре после рождения была повреждена антибиотиками, во взрослом состоянии эта организация отсутствовала вовсе (Fallon et al., 2013).

С целью максимально подробного описания тонотопической организации первичной слуховой коры нормальных кошек в работе (Kim et al., 2006) использовали мультиэлектродные матрицы, осуществляющие одновременную регистрацию активности почти в ста точках, расположенных внутри квадрата размером 4 × 4 мм с расстоянием между электродами 0.4 мм. Результаты этого исследования качественно подтвердили хорошо известный факт последовательного возрастания характеристических частот в каудо-ростральном направлении. Однако вновь обращает на себя внимание, что у трех исследованных в этой работе кошек относительное расположение нейронов с разными характеристическими частотами оказалось существенно различающимся. При этом у одного из животных значительную часть первичной коры занимала низкочастотная зона, в то время как у двух других явное предпочтение отдавалось высокочастотным стимулам.

Тонотопическая организация первичной слуховой коры была изучена и иными методиками, кроме непосредственной регистрации активности одиночных нейронов. В частности, она была подтверждена методом магнитно-резонансной томографии (Hall, Lomber, 2015) на людях, а также путем анализа оптического изображения коры головного мозга крысы до и после длительной звуковой стимуляции (Dinse et al., 1997).

Несмотря на многократные свидетельства корреляции характеристической частоты клетки с местом ее расположения, оказывается, что даже на одной координате вдоль каудоростральной оси нейроны иногда могут иметь совершенно разные частоты настройки. Так, при барбиталовом наркозе в одной и той же точке поверхности коры у разных животных значения характеристических частот могли варьировать от 1.5 до 22 кГц (Seki, Eggermont, 2002, fig. 8 ). В настоящее время принято считать, что в первичной слуховой коре, как и в других пространственно организованных зонах, реально существует только макротопичекая организация характеристических частот. В то же время отдельные клетки, даже расположенные в непосредственной близости друг от друга, иногда могут существенно отличаться друг от друга по своей частотной настройке.

Определенное пристрастие исследователей к созданию схем пространственной организации корковых зон обусловило их внимание к поиску пространственной организации коры не только по значениям характеристической частоты, но и по иным нейрональным параметрам. Если упорядочение расположения нейронов по их характеристическим частотам естественным образом определяется тонотопикой улитки, то пространственная организация по иным спектральным и временным параметрам может формироваться только непосредственно в мозге. Несомненно, это затрагивает весьма важный и еще не решенный вопрос об общих принципах сенсорного кодирования.

Одной из первых характеристик корковых нейронов коры, которая исследовалась наиболее подробно и для которой пытались обнаружить пространственную организацию, являлась острота их частотной избирательности (Phillips et al., 1981; Schreiner, Mendelson, 1990; Schreiner, Sutter, 1992; Sutter, Schreiner, 1995; Schreiner, 1998; Schreiner et al., 2000). В некоторых ранних работах весь слуховой путь рассматривали, прежде всего, как тонкий частотный анализатор, по ходу которого, по крайней мере, до медиального коленчатого тела степень частотной избирательности должна расти (Katsuki et al., 1959). Хорошо известна высокая частотная избирательность нейронов специализированной зоны коры некоторых летучих мышей (Suga, Tsuzuki, 1985).

В то же время данные, касающиеся степени частотной избирательности нейронов первичной слуховой коры кошек, в значительной степени противоречивы. Некоторые авторы действительно находили в слуховой коре кошек нейроны с очень высокой частотной избирательностью. Так, в одной из работ общая ширина пороговой кривой во всем диапазоне уровней составила 0.2 октавы (Sutter, Schreiner, 1991, fig. 7 ). Хотя подробное описание поведения нейронов с подобной частотной селективностью пока отсутствует, можно полагать, что такие нейроны действительно существуют, но составляют весьма малый процент от общего числа клеток, и обнаружить их весьма сложно.

В настоящее время складывается впечатление, что, несмотря на присутствие в коре небольшого числа клеток с высокой частотной избирательностью, по ходу слухового пути в среднем происходит постепенное расширение диапазона воспринимаемых клеткой частот. Экспериментальные данные, даже полученные в наркотизированном состоянии, обычно демонстрируют довольно слабую частотную избирательность нейронов первичной слуховой коры кошек. Добротность, оцениваемая как отношение характеристической частоты к ширине частотно-пороговой кривой при уровне сигнала, на 10 дБ превышающая минимальный порог, обычно оказывается меньше десяти (Schreiner et al., 2000). При вполне умеренном уровне тональных отрезков (65 УЗД) среднее значение диапазона частот, вызывающих ответы, превышающие половину максимальной реакции, составило 2.7 октавы (Pienkowski, Eggermont, 2011, tabl. 1).

Некоторое исключение составляют результаты, полученные при регистрации мультимодальных пороговых кривых (Sutter, Schreiner, 1991). Добротность отдельных участков этих кривых, настроенных на одну из мод, оказалась существенно выше и даже была близка к рекордным оценкам, полученным ранее. Данные, полученные в этой работе при анализе мультипороговых кривых нейронов дорсальной зоны первичной слуховой коры, отличаются от данных иных авторов именно высокой добротностью участков, соответствующих настройке клетки на один из минимумов кривой. При этом эксперименты с использованием парных сигналов продемонстрировали, что во многих случаях узко настроенные пороговые кривые формируются действительно за счет механизма латерального торможения, локализованного непосредственно в слуховой коре (Sutter, et al., 1999).

Косвенно о том, что в среднем добротность корковых нейронов ниже, чем в нижележащих отделах слухового пути, говорят интересные данные, полученные при изучении тонопики первичной слуховой коры в течение первых постнатальных месяцев развития котят (Bonham et al., 2004). Сам факт возрастания характеристических частот нейронов в каудоростральном направлении выявляется уже через две недели после рождения. При этом пространственный градиент частот в этом возрасте выражен даже сильнее, чем к концу наблюдаемого периода. Кроме того, в этот период острота частотной настройки большинства клеток превышает значения, наблюдаемые во взрослом состоянии. На протяжении первых постнатальных месяцев частотная избирательность постепенно падает. Этот эффект наиболее четко выражен в дорсальной и вентральной частях первичной слуховой коры. В центральной ее части добротность остается высокой, что, по-видимому, сохраняется и у взрослых кошек. Таким образом, можно сделать вывод, что спектральная интеграция в коре головного мозга развивается в процессе онтогенеза. Причиной типичных для коры широких частотно-пороговых кривых естественно считать конвергенцию на одном нейроне большого числа разных входов. Если наблюдается конвергенция двух–трех очень узкополосных входов, тогда результирующая кривая может оказаться мультипиковой, при большем числе входов произойдет расширение полосы реакции. Создается мнение, что в коре анализ поступающих сигналов осуществляется набором как узкополосных, так и широкополосных приемников, которые и выявляют разнообразные признаки сложных звуковых сигналов (Schreiner et al., 2000).

Что касается пространственной организации нейронов с разной частотной избирательностью, то согласно этим данным нейроны с высокой добротностью локализуются примерно в середине полоски коры, расположенной в дорсо-вентральном направлении и содержащей нейроны с близкими оптимальными частотами (Yuan et al., 2011). Другая зона остро настроенных клеток может быть локализована на дорсальном краю первичной слуховой зоны. Морфологические данные свидетельствуют о прямых связях между собой именно узко настроенных нейронов дорсальной и центральной областей первичной слуховой коры, разделенных областью с нейронами, имеющими более широкие пороговые кривые. Такие наблюдения, однако, следует рассматривать скорее как тенденцию, чем как четко выраженную закономерность. Вновь заметим, что в дорсальной части этих так называемых изочастотных полосок описаны клетки, имеющие не одну, а несколько сравнительно близко расположенных (обычно разность частот составляла менее одной октавы) минимумов порога, разделенных областью частот, где пороги были резко повышены (Sutter, Schreiner, 1991). Рассматривать ли эти клетки как узкополосные или широкополосные приемники, не вполне ясно.

Предпринимались попытки выявить и другие параметры стимула, которые соответствовали бы пространственной организации зоны А1. Вопрос о временных параметрах будет рассмотрен позже. Что касается порогов реакции нейронов при действии тона характеристической частоты, то даже в одной точке регистрации при прохождении электрода через разные слои коры они изменяются совершенно хаотически от –10 дБ УЗД до +50 дБ УЗД (Phillips at al., 1981a, fig. 6 ). Понятно, что сколь-нибудь четкой пороготопической организации коры выявить не удается.

Были также осуществлены попытки выявить пространственную организацию первичной слуховой зоны коры по значению оптимального уровня интенсивности тона характеристической частоты. По некоторым данным (Schreiner et al., 1992; Heil et al., 1994; Schreiner et al., 2000) такая организация действительно существует. При дорсо-вентральном движении электрода вдоль первичной слуховой зоны оптимальные значения интенсивности изменялись, но это изменение было немонотонным. Оно характеризовалось периодичностью с периодом, составляющим около 2 мм, причем начальная фаза была разной у разных кошек. До настоящего времени новых прямых подтверждений этому наблюдению получено не было.

Еще один аспект реакции на тональные отрезки, привлекавший внимание исследователей, стремящихся выявить пространственную организациию на поверхности первичной слуховой коры, касался зависимости реакции от уровня стимула. Среди нейронов коры встречались два основных типа такой зависимости. В большинстве случаев число импульсов в реакции монотонно росло при увеличении уровня, однако, ряд клеток даже в наркотизированном состоянии демонстрировал максимум ответа при средних значениях интенсивности, сопровождающийся резким уменьшением реакции при дальнейшем росте уровня (Phillips, Irvine, 1981a; Phillips et al., 1985).

В работе (Tan et al., 2007) была осуществлена попытка выяснить механизм, определяющий немонотонность ответа нейронов при повышении уровня сигнала. Использовалась внутриклеточная регистрация синаптических токов и потенциалов при действии тональных отрезков характеристической частоты. Продемонстрировано наличие чисто тормозных входов на нейрон, либо входов, усиливающих немонотонность ответа, либо полностью ее определяющих. Таким образом, в этом случае даже при барбиталовом наркозе именно корковые входы важны для формирования реакции исследуемой клетки. Отметим, что клетки с немонотонной зависимостью ответа от уровня тональной посылки обычно слабо отвечают на широкополосные шумовые стимулы (Phillips et al., 1985). Авторам вновь не удалось обнаружить выраженной пространственной организации нейронов с разным типом зависимости ответа от уровня звука.

В настоящее время большинство авторов признают, что в таламо-кортикальных нейронных ансамблях существуют значительная дивергенция и конвергенция возбудительных и тормозных синаптических связей. Указанная организация связей может лежать в основе наблюдавшихся отклонений свойств нейронов поля Al слуховой коры от принципа тонотопической организации.

Один из наиболее радикальных результатов, касающихся принципов пространственной организации первичной слуховой коры кошки, был получен в работе (Phillips et al., 1994). Авторы оценивали распределение нейронов по поверхности коры в зависимости от частоты, вызывающей наиболее сильный ответ, при четырех стандартных значениях уровня звукового давления в диапазоне от 10 до 80 дБ. Если при малых уровнях сигнала выявлялась стандартная тонотопическая организация, то при наиболее интенсивном сигнале, соответствующем уровню громкой речи, тонотопическая организация практически была полностью разрушена. Зависимость частоты тона, вызывающего наиболее сильный ответ клетки от ее пространственной координаты, была фактически непредсказуема. Авторы заключают, что “в первичной слуховой коре кошки тонотопические и изочастотные контуры являются абстракциями, которые не отражают реального пространственного представления тональных сигналов”. Кроме того, не следует забывать, что пространственная тонотопическая организация даже первичной слуховой коры может существенно изменяться в результате пластических перестроек, определяемых предшествующим слуховым опытом (Силькис, Рапопорт, 1994).

Таким образом, несмотря на важность всей серии работ, касающихся тонотопической организации слуховой коры наркотизированных кошек, складывается мнение, что эти данные отражают влияние только незначительного числа входов. Вновь заметим, что стандартная методика поиска нейронов способствовала выделению именно тех клеток, которые реагируют на краткие тональные отрезки, обычно используемые как поисковые стимулы. При учете всех этих результатов функциональная роль тонотопической и иных топических организаций первичной слуховой коры представляется довольно ограниченной.

Изучению ответов нейронов коры на отрезки широкополосного шума было посвящено сравнительно небольшое число работ. В первом приближении оказалось, что эти ответы довольно близки к реакциям на тональные отрезки, характеризуясь выраженной начальной пачкой импульсов (on-ответ) при торможении импульсации в течение дальнейшего действия стимула.

В нескольких работах реакция нейронов коры на тональные отрезки исследовалась в условиях маскировки шумовыми сигналами. При одновременном предъявлении тона и широкополосного шума ответ на тон обычно невозможно выявить, поскольку в реакции на суммарный сигнал присутствует только начальный ответ, который мало изменяется при добавлении к шуму тона. Однако если шум глубоко модулирован по амплитуде, то реакция на эти изменения амплитуды присутствует и в течение действия шумового отрезка (Nelken et al., 1999). В этом случае обнаружение тонального сигнала парадоксальным образом возможно за счет того, что его присутствие приводит к торможению активности, вызванной следующими за первым периодами модуляциями шумового сигнала. Этот эффект вполне ясно проявляется именно при частотах тона, приближающихся к характеристической частоте исследуемой клетки. Порог такой реакции может быть близок к порогу возникновения ответа на тон при полном отсутствии маскировки, хотя остается не вполне ясным, может ли подобная информация реально использоваться для обнаружения наличия тонального сигнала.

Вновь подчеркнем, что почти все клетки, регистрируемые в состоянии барбиталового наркоза, отвечают на звуковые отрезки только на начальном участке его действия. Латентный период этого ответа и его среднеквадратичное отклонение могут сильно зависеть от параметров стимула, будучи обычно очень велики при уровнях сигнала, близких к порогу, и резко уменьшаясь при возрастании интенсивности. На больших уровнях сигнала значения минимальных латентных периодов почти всех клеток были распределены в сравнительно узком диапазоне от 8 до 20 мс (Brugge et al., 1969; Heil, 1997; Phillips, 1998). Рассматривая всю слуховую зону коры, можно наблюдать общую тенденцию возрастания среднего значения латентных периодов от антериодорсального к каудовентральному краю (Carrasco, Lomber, 2011). При этом нейроны в первичной слуховой зоне отвечают обычно позже, чем в передней слуховой зоне, но раньше, чем в остальных слуховых областях коры.

Специальное рассмотрение связи латентного периода с формой начального участка тональных отрезков было проведено с целью выяснения, на какой именно параметр сигнала возникает ответ (Heil, 1997). Автор пришел к выводу о том, что наиболее точно предложенная им модель воспроизводит зависимость латентного периода от уровня тона, если допустить, что стимулом служит значение скорости изменения амплитуды в случае линейного нарастания и ускорения амплитуды сигнала в случае косинусодального начального участка отрезка оптимальной частоты. Этот подход в дальнейшем послужил основой для развития математической модели (Fishbach et al., 2001), позволившей удовлетворительно воспроизвести экспериментально получаемые кривые зависимости латентного периода от уровня. При этом, однако, не были воспроизведены экспериментально получаемые значения стандартного уклонения латентных периодов при малых уровнях сигнала, что не позволяет рассматривать эту модель как адекватную.

В настоящее время многие авторы полагают, что короткий ответ нейронов на звуковое воздействие не приводит к осознанной поведенческой реакции целого животного. В свете современных взглядов на работу корковых зон, сводящихся к тому, что отдельные клетки реагируют длящимся разрядом только на небольшое число достаточно сложных сигналов, ценность всех выявленных закономерностей может оказаться довольно ограниченной. Однако отметим, что при предъявлении сигналов с более сложной частотно-временной структурой, чем короткие отрезки тона или широкополосного шума, ответы нейронов коры даже в состоянии наркоза могут быть более сложными.

Временное кодирование и реакции на естественные сигналы

Уже давно было отмечено, что нейроны слуховой коры отличаются весьма слабой способностью к воспроизведению быстрых изменений звука. Верхняя граница способности следовать за изменениями сигнала обычно варьирует вблизи значения 20 Гц, оставаясь приблизительно одинаковой для низкочастотных тонов, последовательности щелчков (Eggermont, 1991; 1992; Lu, Wang, 2000) и тональных сигналов, модулированных по амплитуде (Schreiner, Urbas, 1988; Eggermont, 1994; 1998; 2002).

При стандартном изучении ответов корковых нейронов сигналы обычно предъявляются с периодом более одной секунды, поскольку при более частом предъявлении весьма возможно ослабление ответа вследствие эффектов привыкания. Можно специально отметить, что весьма слабая способность к временному воспроизведению стимула наблюдалась даже у тех нейронов коры, у которых латентный период реакции на звуковые сигналы достаточной интенсивности оставался почти неизменным при последовательных предъявлениях одного и того же сигнала (Phillips, Hall, 1990).

При исследовании реакции на последовательность щелчков (Lu, Wang, 2000) авторы выделяли три участка, соответствующие разным интервалам между отдельными щелчками. В диапазоне интервалов, превышающих 40мс, обычно можно было отметить синхронизацию ответа со стимулом. При дальнейшем уменьшении интервала ответ оказывался весьма слабым и не синхронизированным со стимулом. Интересно, однако, что при еще более частой последовательности щелчков ответы нейронов частично восстанавливаются и характеризуются периодичностью, не связанной с сигналом и имеющей период около 100 мс. Такое поведение отчасти напоминает реакцию нейронов кохлеарного ядра и верхних олив с так называемым чередующимся разрядом, хотя интервалы между последовательными максимумами постстимульной гистограммы отличаются почти на два порядка, составляя 2–3 мс в кохлеарном ядре и более 100 мс в коре. Если в периферических нейронах этот внутренний “характеристический” временной интервал, видимо, определяется выраженной рефрактерностью (Бибиков и др., 2003), то его происхождение в нейронах коры пока не ясно.

Указанное поведение нейронов коры может иметь непосредственную связь с реакцией, возникающей после предъявления нескольких щелчков (Eggermont, 1992). Примерно у половины исследованных нейронов после окончания этого стимула наступала пауза, за которой следовала вторичная волна возбуждения. Интервал между прямым ответом на последний щелчок и максимумом вторичного возбуждения составлял 80−160 мс. Этот диапазон интервалов примерно соответствовал задержке первого локального максимума автокорреляционной функции спонтанной активности регистрируемого нейрона (лишний раз подчеркнем, что речь идет о данных, полученных у наркотизированных животных). Кроме того, было отмечено, что наивысшая частота воспроизведения амплитудной модуляции коррелирует с максимумом автокорреляционной функции регистрируемого в данной точке локального потенциала (Kenmochi, Eggermont, 1997).

Примерно на такую же величину был задержан и максимум функций взаимной корреляции импульсной активности нейрона и пуассоновской последовательности предъявляемых на ухо животному звуковых щелчков (Pienkwoski et al., 2009). Разнообразие этих функций в разных нейронах слуховой коры наркотизированной кошки оказалось далеко не столь выраженным, как например, в слуховом центре среднего мозга обездвиженной лягушки (Бибиков, 1981).

Поскольку большая часть клеток первичной слуховой коры реагирует только на начало тональных отрезков, исследование зависимости ответов от длительности сигналов не привлекало специального внимания исследователей. Исключение представляет работа (He et al., 1997), выполненная в дорсальной зоне, которая авторами выделяется как область, тесно примыкающая, но отличная от первичной слуховой коры. В этой зоне нейроны характеризовались очень большими латентными периодами реакции, и некоторые из них отличались выраженной немотонностью зависимости ответа от длительности. Однако в некоторых случаях данное свойство могло быть обусловлено слишком частым предъявлением последовательных отрезков, реакция на каждый из которых обладала тормозным последействием, длительность которого могла расти с длительностью сигнала. Можно заметить, что, если специализированная дорсальная зона действительно существует, то данные авторов, наблюдавших очень большие латентные периоды реакции нейронов первичной коры, могли быть получены именно в этой зоне.

Частота следования спайков у нейронов коры редко превышает 100 импульсов в секунду и в редких случаях на протяжении малого временного участка ответ клетки еще может следовать за изменениями амплитуды или частоты стимула вплоть до этой частоты. В большинстве работ, посвященных изучению реакции корковых нейронов на тоны, модулированные синусоидой, указываются существенно более низкие значения воспроизводимой частоты модуляции сигнала. Так, Эггермонт (Eggermont, 1994) определил, что среднее значение наивысшей частоты модуляции, воспроизводимой клетками первичной слуховой коры, составляет менее 20 Гц, а частоты, при которой воспроизведение оптимально, варьируют в диапазоне 7–10 Гц. В этой работе также было обращено внимание на тот факт, что при несимметричном характере огибающей лучше воспроизводятся сигналы с более резким фронтом нарастания.

По данным работы (Schreiner, Urbas, 1988), среднее значение оптимальной частоты амплитудной модуляции у нейронов первичной слуховой зоны составляет 14.2 Гц. Это значение ниже, чем в передней слуховой зоне (Imaizumi et al., 2010), но существенно превышает возможности нейронов остальных слуховых зон. Ясно, что такие значения никак не позволяют анализировать сколь-нибудь быстрые изменения огибающей стимула, не говоря уже о временном кодировании несущей частоты.

Приблизительно такие же свойства воспроизведения периодических сигналов были отмечены и при исследовании ответов нейронов коры глухих кошек, вызываемых электрической стимуляцией волокон слухового нерва через протез кохлеарного импланта (Fallon at al., 2014). В этой работе также отмечалась положительная корреляция ширины пороговой кривой нейрона с наивысшей частотой воспроизведения амплитудной модуляции.

Факт невозможности кодирования быстрых изменений сигнала корковыми нейронами стимулировал некоторые гипотезы общего характера, касающиеся связи нейрональной активности с поведенческими реакциями. Заметим, что у набора волокон слухового нерва верхний предел импульсации, синхронизированной со стимулом, существенно превышает 1 кГц. Примерно таким он остается и у нейронов переднего вентрального кохлеарного ядра, где точность временного воспроизведения частоты несущей даже улучшается за счет конвергенции входов от нескольких хорошо синхронизированных со стимулом и независимых друг от друга волокон. Однако в дальнейшем по ходу слухового пути эффективность воспроизведения быстрых изменений частоты и амплитуды постепенно снижается и у корковых нейронов оказывается весьма низкой. Поскольку быстрые временные изменения сигнала легко воспринимаются человеком и животными, слабая способность к временному кодированию у корковых нейронов породила спекуляции относительно реальной роли слуховой коры в восприятии звуков.

Однако существуют данные, свидетельствующие о возможности альтернативных способов кодирования в первичной слуховой коре кошек достаточно быстрых временных изменений амплитуды акустических сигналов (Langner et al., 2009). Эти авторы использовали чистые и амплитудно-модулированные тоны, а также сигналы, включающие несколько гармоник и характеризуемые основной частотой, которая, отсутствуя в спектре, для человеческого слуха определяла высоту воздействующего сигнала. Ответы нейронов слуховой зоны коры оценивали методом оптического картирования участков коры после длительного воздействия исследуемых звуков. Ясно, что такая методика ничего не позволяет сказать о способности конкретных клеток воспроизводить временные изменения стимула, но может дать информации о суммарной степени выраженности ответа. Согласно этим данным, можно было выявить периодо- или высототопичекую организацию нейронов, идущую приблизительно ортогонально тонотопической. При этом в дорсальной зоне первичной слуховой коры оптимум возбуждения соответствовал сигналам с низкой частотой модуляции (около 25 Гц), а при движении в вентральном направлении оптимальная периодичность сигнала росла вплоть до 400 Гц. Приведенный пример был получен в области, где локализовались нейроны с оптимальными несущими частотами порядка 2–5 кГц.

Следует, однако, учитывать существование и иных градиентов свойств нейронов коры в указанном направлении (например, порогов реакции и ширины частотно-пороговой кривой), которые могут отчасти определять и настройку на высоту. В частности, за счет расширения области реакции в вентральной части первичной слуховой зоны коры оптимум ответа на амплитудную модуляцию может смещаться в сторону более высоких модулирующих частот (Schreiner et al., 2000). Кроме того, при исследовании зависимости способности воспроизводить временные изменения сигнала от глубины погружения электрода по нормали к поверхности выяснились большие хаотические колебания этого параметра даже в одной точке коры (Eggermont, 1991).

В первичной слуховой коре кошки не удалось обнаружить специфики ответов, определяемой наличием у человека ощущения высоты (Butler et al., 2015). В этой работе сравнивались ответы на два сигнала с идентичным гребенчатым спектром, один из которых (с фиксированными значениями разности фаз частотных компонент) вызывал у человека ощущение высоты звука, а другой (со случайными фазами) не вызывал такого ощущения. Выявить существенные различия ответов на эти сигналы в первичной слуховой коре кошки не удалось, хотя в постериорной зоне, примыкающей к низкочастотной границе А1, ответ на сигнал с выраженной высотой был несколько сильнее, чем на чисто шумовой стимул.

Проблема кодирования в коре быстрых временных изменений звука остается нерешенной и к настоящему времени. По мнению одной группы исследователей, решение вопроса заключается в том, что на самом деле, начиная с первичной слуховой коры, временное кодирование не связано непосредственно с восприятием (Wang et al., 2008). Эти авторы утверждают, что авторы предыдущих работ либо не замечали, либо не придавали значения другой группе клеток коры, у которых временное воспроизведение сигнала отсутствует, но при этом информация о быстрых временных изменениях сигнала неплохо сохраняется в частоте следования спайков. Такие нейроны на самом деле были обнаружены ими в слуховой коре интактных обезьян мармозеток. В обсуждении авторы подчеркивают, что большинство предыдущих работ было выполнено на наркотизированных объектах, а эта группа клеток может быть особенно восприимчива к влиянию наркоза. Однако отметим, что и у обезьян добротность обнаруженных клеток в отношении частоты модуляции оказывается весьма низкой. Практически все проиллюстрированные нейроны просто плавно изменяли число импульсов в ответе при изменении частоты модуляции сигнала в весьма широком диапазоне (например, от 10 до 300 Гц) и оптимальная реакция наблюдалась вблизи краев этого диапазона. При этом константность кодирования по отношению, например, к интенсивности стимула не была продемонстрирована. Представляет интерес задача более подробного изучения возможности периодо-топической организации и в слуховой коре животных, не относящихся к приматам, поскольку значение высоты является одним из важнейших признаков множества звуков, включая коммуникационные сигналы животных.

Кроме исследования реакции на сигналы с периодически изменяемой амплитудой рассматривался и вопрос о реакции нейронов коры на однонаправленное изменение уровня. В работе (Phillips, Hall, 1987) стимулом служил тон, уровень которого спустя 250 мс после включения звука возрастал на 6 дБ. Длительность изменения амплитуды, определяющая его скорость, а также начальный уровень сигнала являлись варьируемыми параметрами. Реакция на приращение обычно присутствовала уже при начальном уровне, соответствующем абсолютному порогу реакции клетки. Чаще всего ответ был максимален в том диапазоне уровней, в котором наблюдался наиболее резкий рост частоты импульсации при изменении уровня отдельных тональных отрезков. Однако наблюдались и клетки, прекрасно реагировавшие на возрастание уровня в том диапазоне, где ответ на отдельные отрезки достигал насыщения и был постоянен. Увеличение скорости изменения амплитуды чаще всего приводило к усилению реакции. Ответы на уменьшение амплитуды авторы не отмечали. Все эти особенности весьма характерны для нейронов слухового пути и проявляются даже на периферии, и даже у амфибий (Бибиков, 2020).

Еще одна работа, описывающая ответ на изменения амплитуды, была выполнена в контексте изучения пространственных параметров звука. Исследовались ответы на сравнительно медленное возрастание или уменьшение уровня бинаурального сигнала, моделирующие соответственно приближение или удаление источника звука (Stumpf et al., 1992). Как и следовало ожидать, реакции большинства клеток были максимальны в ответ на возрастание уровня, хотя наблюдались и единичные нейроны, ответ которых был максимален в случае постепенного уменьшения интенсивности.

Наряду с изучением реакции нейронов на сигналы, изменяемые по амплитуде, проводились и исследования их реакции на частотно-модулированные тоны с фиксированным направлением изменения частоты (Mendelson, Cynader, 1985; Heil et al., 1992). Ответ нейронов коры кошки при действии сигналов с изменяющейся частотой даже у наркотизированных животных сильно зависит от направления изменения частоты. По данным этих работ, число клеток, эффективно реагирующих на сигнал с быстро уменьшающейся частотой, было в 2 раза больше числа тех, которые предпочитали сигналы с нарастающей частотой стимула. Как правило, ответ возникает в момент вхождения частоты предъявляемого сигнала в зону реакции исследуемой клетки. Наиболее сильная реакция возникает при очень больших скоростях изменения частоты (обычно более 1 кГц/мс). В некоторых случаях узор разряда полностью меняется при смене направления сдвига частоты (Heil et al., 1992).

Кроме того, ответы на частотно-модулированные звуки могли существенно изменяться в зависимости от бинауральных параметров (Mendelson, Grasse, 1992). Нейрон, предпочитающий одно из направлений изменения частоты при предъявлении сигнала на контралатеральное ухо, может полностью инвертировать свое предпочтение при стимуляции ипсилатерального уха.

Реакции нейронов коры на сигналы с синусоидально изменяемой частотой также оказались довольно близки к реакциям на АМ сигналы, причем оптимальная частота модуляции редко превышала 10/с (Eggermont, 1994). Эти данные позволяют предположить, что при действии частотно-модулированных звуков многие нейроны реагируют просто на изменяющийся уровень входа от периферических клеток, обладающих выраженной частотной избирательностью.

При одновременной маскировке тона характеристической частоты широкополосным шумом маскер практически всегда оказывал тормозное влияние, эффективность которого монотонно возрастала с усилением шума (Phillips, Cinader, 1985).

Предпринимались попытки исследовать взаимовлияние неодновременно предъявляемых сигналов на ответы нейронов первичной слуховой коры. Известно, что в периферических ядрах слухового пути наиболее распространенным явлением при следовании сигналов друг за другом является прямая последовательная маскировка. Этот эффект может определяться либо непосредственно тормозным влиянием первого отрезка и, соответственно, гиперполяризацией клетки в момент предъявления тестового сигнала, либо снижением возбудимости нейрона вследствие генерации им спайков в ответ на предшествующий стимул. Попытка выбрать одну из этих альтернатив для нейронов коры была предпринята в работе (Calford, Semple, 1995). Обнаружилось, что наиболее мощное тормозное воздействие на пробный отрезок характеристической частоты оказывали тоны, сами вызывающие импульсную активность клетки. Однако частотная зона торможения, как правило, была несколько шире возбуждающей, захватывая и те области, которые соответствовали латеральным тормозным зонам периферических нейронов. Обычно (но не всегда) нейроны с немонотонной зависимостью импульсации от уровня характеризовались также немонотонной зависимостью тормозного эффекта этого сигнала на пробный отрезок.

Прямая последовательная маскировка сравнительно слабого тона характеристической частоты была исследована и в работе (Brosch, Schreiner, 1997). Вновь было показано, что эффект постстимульного торможения обычно оказывают именно такие сигналы, которые сами возбуждают импульсный ответ клетки. При малых интервалах между маскером и тестовым тоном (30–50 мс) тормозная область включает зоны, примыкающие к частотно-пороговой кривой, и соответствующие, по-видимому, зонам латерального торможения. Если частота маскера и тестового сигнала были идентичны, то ответ на тон характеристической частоты восстанавливался быстрее, чем ответы на тоны иных частот, в результате чего острота частотной настройки на маскируемый сигнал возрастала (Nakamoto et al., 2006).

Взаимодействие двух следующих друг за другом тональных посылок может быть и более сложным, не ограничиваясь только прямой последовательной маскировкой (Brosch, Schreiner, 1997). Некоторые тональные отрезки с частотами, удаленными от характеристической частоты, могут оказывать не тормозное, а облегчающее воздействие на следующий за ними отрезок характеристической частоты. Наиболее часто эти явления облегчения наблюдались при интервалах между первым и вторым отрезками порядка 100 мс.

Анализируя эти результаты, естественно сделать вывод, что зависимость реакции нейрона от интенсивности и уровня тонального отрезка может полностью измениться, если ее регистрировать не изолированно, а после воздействия другого тонального отрезка даже сравнительно небольшой длительности и интенсивности. Если в качестве маскера подавать сигнал характеристической частоты, то возможно как отсутствие ответа на некоторые тестовые сигналы, вызывавшие ответ при изолированном предъявлении, так и ситуация, при которой оптимальный ответ будет возникать при действии частот, не соответствующих характеристической частоте исследуемой клетки. При этом вид частотно пороговой кривой может зависеть от частоты и уровня маскера, а также от временного интервала между маскером и тестовым стимулом. Таким образом, само понятие частотно-пороговой кривой даже в наркотизированном состоянии оказывается вариабельным и зависящим от фоновых звуков.

По сравнению с реакциями корковых клеток на тональные отрезки значительно меньшее внимание исследователи уделяли изучению реакции нейронов коры на широкополосные сигналы с равномерным спектром. Сам ответ на такие стимулы у наркотизированных кошек мало отличался по всему временному течению от ответа на тональные отрезки, ограничиваясь обычно разрядом на включение стимула.

Если шумовой сигнал на время прерывался, то в большинстве случаев возникала и реакция на окончание паузы (Eggermont, 2000). Такой сигнал можно трактовать и как вариант прямой последовательной маскировки, поскольку реакция соответствовала моменту нарастания амплитуды после окончания паузы и росла с увеличением длительности паузы. Однако поведение одного из нейронов, иллюстрированных в работе (Eggermont, 2000), было необычно. Ответ возникал только в ответ на начало паузы, так что его можно было трактовать как off-реакцию. При этом ответ на восстановление шума после паузы не наблюдали.

Интересно, однако, что возникающий при этом ответ сильно зависел и от временной задержки начала паузы относительно начала стимуляции (Eggermont, 1999; 2000). Если эта задержка была относительно мала (5 мс), ответ отсутствовал или был слабым. При увеличении задержки между началом сигнала и началом паузы до 500 мс реакция на паузу возникала или существенно усиливалась. Этот эффект, свидетельствующий о возрастании чувствительности нейронов к изменениям сигнала в процессе адаптации и проявляющийся в психофизических экспериментах (Phillips et al., 1997), наблюдали у нейронов слухового пути, начиная со среднего мозга. Задолго до этого исследования аналогичный эффект был описан при исследовании полукружного торуса амфибий (Бахтин, Бибиков, 1974).

В ряде работ, выполненных на наркотизированных кошках, осуществлялись попытки исследования ответов на сложные, жизненно важные для животного стимулы. В частности, был описан ответ одного нейрона слуховой коры (конкретная зона регистрации не была указана), который не реагировал ни на какие тональные отрезки, но генерировал четкий ответ на один из видоспецифичных сигналов (Watanabe, Katsuki, 1974). Однако в последующих работах столь убедительных результатов получено не было, хотя, видимо, работы в этом направлении проводились. Так, регистрацию ответов нейронов первичной коры кошки на коммуникационные сигналы приматов осуществляли при барбитуратовом наркозе (Wang, Kadia, 2001). Временной паттерн ответов на этот сигнал приведен не был, но судя по числу импульсов в ответе он, видимо, носил фазный характер. Было отмечено отсутствие различий в реакциях на естественный сигнал и сигнал, инвертированный во времени. В слуховой коре вида, для которого эти сигналы были специфичны (обезьяна – мармозетка), такие отличия наблюдались.

Изучали реакции нейронов коры наркотизированных животных и непосредственно на конспецифический видовой сигнал “мяу” (Gehr et al., 2000; Gourevitch, Eggermont, 2007). Авторы фактически использовали только один звук длительностью 0.87 с, в котором присутствовало несколько гармоник основной частоты 570 Гц с максимумом спектра в районе второй и третьей гармоник и наивысшей частотой около 5 кГц. Уровень сигнала составлял 65 дБ. Сравнивались ответы на естественный звук, на его инвертированную во времени копию, а также на модификации сигнала, полученные за счет полуторного удлинения и соответствующего укорочения, а также при удвоении и уменьшении вдвое всех несущих частот. Регистрация осуществлялась при использовании минимальных доз кетамина (6–13 мг/кг/ч). В этих условиях предъявление указанного сигнала в среднем вызывало усиление активности нейронов первичной слуховой зоны коры, захватывающее, однако, только первый участок ответа (около 250 мс). Около половины нейронов первичной зоны A1 отвечали только начальным фазным разрядом. Отмечалась активность клеток и при дальнейшем воздействии звука, но степень синхронности ответа нейронов с огибающей стимула не являлась предметом количественного анализа. В антериорной и постериорных слуховых зонах коры активность в течение действия звука была существенно выше. Преобразование натурального сигнала в частотной и временной области вызывало соответствующие изменения ответа, однако, ощутимого преимущества естественного сигнала над его модификациями выявлено не было. То же касалось и сравнения реального сигнала с его инвертированной копией. В данном случае парадоксальным образом наблюдалось небольшое, но вполне достоверное предпочтение сигнала, полученного после реверсии исходного звука. Это наблюдение было подтверждено и в другой работе (Carrasco, Lomber, 2011).

Среди других сложных стимулов, для которых были изучены реакции нейронов первичной слуховой коры, следует указать на два слога английского языка “be” и “pe”, отличающиеся почти исключительно длительностью паузы перед гласным звуком (Schreiner, 1998). Обычно на первый из этих слогов наблюдали только начальный разряд, а на второй возникало два ответа, соответственно на начало сигнала и на включение голоса. Такое поведение довольно ясно следовало из физических особенностей предъявляемых стимулов. Автор отметил, что различия ответов были наиболее четко выражены только в определенных локальных зонах коры.

В целом это направление исследований не получило своего развития в условиях экспериментов, проводимых под общим наркозом. В дальнейшем сигналы такого типа предъявляли главным образом в опытах, при которых животное находилось без наркоза, при очень легком галатановом наркозе или при фармакологическом обездвижении и искусственном дыхании.

Специальные методики для выявления признаков сигнала, вызывающих возбуждение слуховых нейронов

Задача нахождения сигналов, оптимальным образом возбуждающих нейроны первичной слуховой коры, ставилась во многих работах. Интересный подход в этом направлении был использован в работе (Nelken et al., 1994). Предъявляли сигнал, состоящий из двух тональных отрезков, один из которых имел характеристическую частоту исследуемой клетки, а частота второго изменялась в широких пределах. Затем к паре, вызывающей наиболее интенсивный ответ, превышающий ответ на тон характеристической частоты, добавляли еще один тон также с варьируемыми частотами и вновь отыскивали оптимум для новой комбинации стимулов. Этот процесс продолжался и в дальнейшем. Таким методом удавалось достичь оптимальной реакции, причем результирующие сигналы могли включать в себя от трех до девяти одновременно звучащих тонов. Отметим, однако, что реакции практически во всех случаях оставались фазными и ответ, достигаемый даже при оптимальном наборе частот, обычно не сильно отличался от ответа, возникающего при действии пары частот.

В последние годы для изучения особенностей реакции нейронных элементов сенсорных систем весьма широко используются методики, основанные на предъявлении животному длительных широкополосных стимулов и выявлению того, на какие именно особенности этих сигналов отвечает исследуемая клетка. Метод, получивший название обратная триггерная корреляция, вначале был использован для изучения ответов волокон слухового нерва кошки (DeBoer, 1978), но в последующем нашел широкое применение при изучении различных отделов слуховой системы, включая кору. Обычно при изучении корковых нейронов используют сигналы со сравнительно медленно изменяющимися во времени частотой и амплитудой или же сигналы, состоящие из последовательности сравнительно коротких тональных отрезков, следующих со случайно выбранными интервалами и нередко перекрывающимися во времени. При этом фиксируется то, какая именно особенность сигнала предшествовала появлению спайка изучаемого нейрона.

В работе (Gourevitch et al., 2008) использованный сигнал представлял собой последовательность иногда даже перекрывающихся отрезков тона со случайно выбранными частотами. В одном наборе общий диапазон этих частот составлял семь октав, что охватывало почти всю область слышимости кошки. В другом наборе соответствующий диапазон был гораздо уже (две октавы), хотя и мог время от времени изменяться в процессе длительной стимуляции. Результаты, полученные при действии этих двух наборов, могли существенно отличаться. В частности, в широкополосном наборе некоторые частоты, весьма далекие от характеристической частоты нейрона, могли приводить к появлению реакции нейрона. Авторы связывают этот эффект с явлением возможной посттормозной отдачи, но возможно связать его и с существованием подпороговых возбуждающих воздействий. В любом случае эти факты, как и множество других данных, свидетельствуют, что каждый нейрон коры получает большое число разнообразных входных воздействий, из которых далеко не все проявляют себя при исследовании реакции на единичные предъявления тональных отрезков

В работе (Pienkowski, Eggermont, 2011) при стимуляции набором случайно следующих друг за другом тональных отрезков авторы установили хорошее совпадение характеристических частот, полученных при использовании этого метода стимуляции и при стандартной методике предъявления отдельных тональных отрезков. Более того, они отмечали, что в то время, как при подаче отдельных отрезков диапазон частот, на которые отвечает клетка, существенно растет с ростом уровня, в реакции на непрерывную смесь частот этот диапазон оказывается гораздо более устойчивым к изменению амплитуды.

Несколько иной результат был получен в работе (Norena et al., 2008), где авторы выявили существенную зависимость функции обратной триггерной корреляции от частоты следования коротких тональных отрезков. Согласно результатам этого исследования, характер функции драматически зависит от этого параметра. Если при достаточно редко следующих сигналах функция обратной триггерной корреляции имеет один максимум, соответствующий характеристической частоте клетки, то при частом повторении отрезков ситуация изменяется. В ряде клеток при этих условиях наблюдались максимумы при значениях частоты, разделенных октавными интервалами. Заметим, однако, что авторы регистрировали мультиклеточную активность, так что остается возможность того, что октавные максимумы возникали вследствие суммации реакции от разных клеток.

В качестве непрерывно звучащего стимула с медленно меняющимися частотами и уровнями можно также использовать сигналы с гребенчатым спектром. Они представляют собой сумму множества тонов с фиксированной разницей частот в линейной или логарифмической шкале при том, что огибающая этой спектральной композиции изменяется по синусоидальному закону. Если фиксировать значения одного из максимумов спектра такого сигнала на характеристической частоте нейрона и изменять частотный интервал между максимумами, ответ клетки немонотонно зависит от данного параметра. Наибольшая реакция наблюдается тогда, когда значения соседних с этим максимумом минимумов попадут в зону, соответствующую областям латерального торможения нейрона (Schreiner, Calhoun, 1994).

При длительном предъявлении сигнала с гребенчатым спектром можно постепенно изменять значения максимумов огибающей спектра и интервалы между этими максимумами. Это позволяет, используя метод обратной триггерной корреляции и усредняя значения частоты и уровня сигнала, предшествующего возникновению спайка, сравнительно быстро оценить, на какие частоты, и с какими задержками эта клетка реагирует. Результирующая картина представляется в частотно-временных координатах. Как правило, максимум ответа соответствует определенной частотной зоне, нередко окаймленной зонами, соответствующими тормозной реакции (латеральное торможение). Интервал между частотными зонами возбуждения и торможения может быть использован для ориентировочной оценки оптимального частотного состава сигнала, приводящего к импульсному ответу нейрона.

Максимум двумерной функции обратной триггерной корреляции (интенсивность ответа при этом отображается цветом) обычно возникает на характеристической частоте и при задержке, примерно соответствующей латентному периоду ответа на сигнал этой частоты. При больших задержках наблюдался участок функции, на котором уровень характеристической частоты был ниже среднего. Этот эффект можно было интерпретировать либо как задержанное торможение, либо как следствие того, что реакции нейрона возникают не в моменты максимальной амплитуды сигнала, а на участке нарастания амплитуды характеристической частоты от минимума к максимуму (Бибиков, 2020). Исходя из временного интервала между фазами возбуждения и торможения, можно было ориентировочно оценить способность клетки к воспроизведению временных изменений сигнала.

Результаты этих исследований (Atencio, Schreiner, 2010a, b, 2012; Atencio et al., 2009) в целом демонстрируют сравнительную однородность свойств популяции исследованных одиночных элементов. Даже при погружении электрода в разные корковые слои (Atencio, Schreiner, 2010a) подавляющее большинство клеток выделяли только одну частотную зону стимула и, соответственно, характеризовались единственной характеристической частотой. Более того, в 70% проходок электрода оптимальная частота модуляции, оцененная из функции обратной триггерной корреляции, была идентичной во всех слоях коры. В остальных 30% случаев наивысшая способность к воспроизведению временных изменений наблюдалась, как и следовало ожидать, в четвертом слое коры, получающем таламические входы. Наименьшая задержка между ответом и сигналом также имела место в гранулярном (скорее всего четвертом) слое коры (Atencio et al., 2009).

Хотя само значение характеристической частоты нейрона внутри колонки, перпендикулярной поверхности коры, изменялось сравнительно слабо, частотный диапазон, вызывающий возбуждение клетки, мог быть либо весьма узким, либо широким, что позволило авторам работы (Atencio, Schreiner, 2012) разделить исследованную популяцию на две соответствующие группы. Как и должно следовать из известного соотношения между эффективностью частотного и временного анализа, нейроны с узкой частотной настройкой в среднем отличались несколько более низкой способностью воспроизводить временные изменения сигнала, и наоборот. Однако неожиданным оказалось то, что точность временного воспроизведения была несколько выше у нейронов с высокой частотной избирательностью. У этих же клеток длительность возбуждающего участка функции обратной триггерной корреляции вблизи характеристической частоты обычно была существенно меньше последующего тормозного участка. В последующей работе (Atencio, Schreiner, 2016) авторы показали, что если характеристические частоты нейронов одной колонки обычно близки друг к другу, то их временные характеристики могут быть совершенно различными.

В одной из работ этой группы (Atencio, Sharpee, 2017) функции обратной триггерной корреляции, полученные при стимуляции шумом с чередующимися спектральными максимумами, подвергались дальнейшей обработке с целью выявления оптимальной частоты изменений во временной и спектральной областях. Результаты в основном соответствовали тем, которые были получены при исследованиях, выполняемых с целью обнаружения оптимумов раздельно в спектральной и временной областях. Оптимальные частоты амплитудной модуляции обычно локализовались в районе 8–12 Гц, а частотной модуляции в диапазоне 0.5–1 цикл на октаву.

В работе (Eggermont, 2011) был специально использован целый набор разных акустических стимулов для получения функции обратной триггерной корреляции у одного и того же нейрона. Среди них были длительные серии коротких тональных отрезков со случайно выбранными значениями частоты и уровня в разных частотных диапазонах и сигналы с гребенчатым спектром. Полученные при этом результаты вновь продемонстрировали, что использование разных стимулов при получении функции обратной триггерной корреляции может приводить к существенным различиям в результирующей функции.

Были осуществлены попытки дифференцировать типичные формы функций обратной триггерной корреляции у разных типов клеток (Atencio, Schreiner, 2008). При этом опирались на форму потенциалов действия, которые обычно имели меньшую длительность у интернейронов (предположительно тормозных), чем у пирамидальных клеток. Кроме того, последние отличались более регулярной импульсацией. Четкой классификации клеток по особенностям регистрируемых функций получить не удалось, однако основные тенденции прослеживались достаточно ясно. Предполагаемые интернейроны характеризовались лучшей способностью следовать за временными изменениями сигнала, более коротким латентным периодом реакции и меньшей добротностью частотно-пороговой кривой.

В работе (Miller et al., 2001) авторам удавалось одновременно регистрировать активность одной таламической и одной корковой клетки. В 29 случаях из 741 такой пары корреляция активности свидетельствовала о прямой таламокортикальной (скорее всего моносинаптической) связи. Однако свойства даже таких тесно связанных пар в большинстве случаев оказались далеко не одинаковыми. Наряду с парами, имеющими весьма близкие формы функций обратной триггерной корреляции, наблюдались и пары, у которых параметры активации различались довольно сильно. Эти авторы не отметили систематического и существенного расширения частотно-временной области ответа коркового нейрона по сравнению с иннервирующим его нейроном медиального коленчатого тела.

В целом применение разнообразных методик, объединенных подходом обратной триггерной корреляции, подтвердило значительное разнообразие реакций нейронов коры на длительные сигналы с изменяющимися во времени параметрами.

Следует обратить внимание на ограничения методики обратной триггерной корреляции, определяемые разнообразными нелинейными свойствами корковых нейронов. Очевидно, что получаемая в результате применения этого метода функция отражает среднее значение уровней сигнала определенной частоты, предшествующих моменту появления импульса (Aertsen, Johannesma, 1980). Она является линейной оценкой среднего предпочтения исследуемого нейрона в предположении о том, что свойства нейрона остаются стационарными во время стимуляции, а реакция на сигналы слабо зависит от взаимного расположения частот предъявляемых стимулов. Как уже отмечалось, совершенно очевидно, что оба эти предположения далеко не всегда выполняются.

Более того, есть основания полагать, что свойства нейронов коры даже в наркотизированном состоянии могут существенно изменяться просто с течением времени. Так, в работах (Gourévitch, Eggermont, 2008; Gourevitch et al., 2009) указывалось, что различия функций обратной триггерной корреляции, при использовании широкополосного и узкополосного случайного набора тональных отрезков, нередко начинают проявляться не с первых секунд после начала воздействия, а только после завершения процесса долговременной адаптации, обычно через 10–15 с действия звука.

Бинауральные особенности реакции нейронов коры

В подавляющем большинстве рассмотренных экспериментальных работ акустические сигналы предъявлялись животному монаурально на ухо, контралатеральное исследуемому полушарию мозга. Такой подход представляется естественным, поскольку хорошо известно, что, начиная с ядер среднего мозга, большинство нейронов слухового пути возбуждаются именно контралатеральными сигналами. При изучении зависимости реакции нейронов коры от бинауральных параметров тональных отрезков (Brugge et al., 1969) или коротких щелчков (Mickey, Middlebrooks, 2001) это также было неоднократно продемонстрировано.

Подробное изучение реакций нейронов первичной слуховой зоны наркотизированной кошки на сигналы, предъявляемые раздельно на ипсилатеральное и контралатеральное ухо кошки, было осуществлено в работе (Brugge et al., 1969). В условиях хлоралозной анестезии контралатеральный сигнал приводил к возбуждению клетки, а ипсилатеральный не вызывал ответа и приводил к подавлению реакции на одновременно звучащий контралатеральный стимул. Это подавление проявлялось в уменьшении числа импульсов в ответе, но не приводило к возрастанию латентного периода. В соответствии с этим при подаче бинауральных стимулов относительное повышение уровня контралатерального сигнала обычно ведет к усилению реакции (Phillips, Irvine, 1981).

Однако уже в этих работах были описаны и клетки первичной слуховой коры с “нетипичными” бинауральными характеристиками. Для некоторых из них оптимальным оказывалась стимуляция со стороны ипсилатерального уха. Очень редко, но отмечались и тонические ответы на отрезки тона.

Нейроны коры хорошо воспроизводили так называемый психофизический эффект предшествования. Этот эффект состоит в том, что неодновременное предъявление на разные уши пары сигналов, один из которых на 1–4 мс предшествует другому, вызывает ответ, соответствующий ответу только на лидирующий (обычно контралатеральный) стимул. При дальнейшем уменьшении интерауральной задержки (именно в диапазоне реальных задержек в открытом пространстве) ответ начинает уменьшаться и при опережении ипсилатерального сигнала обычно исчезает (Mickey, Middlebrooks, 2001).

Наиболее подробное изучение бинауральных характеристик нейронов первичной слуховой коры анестезированных кошек было осуществлено, когда на два уха подавались сигналы, хорошо имитирующие условия свободного звукового пространства. Были подробно воспроизведены все спектральные и временные преобразования, осуществляемые наружным ухом кошек. При этом удавалось получить пространственные рецептивные поля исследуемых нейронов по всей сферической поверхности вокруг головы животного (Brugge et al.,1994; 1996). Это поле было довольно широким и центрированным вокруг акустической оси, т.е. направления, соответствующего оптимальному усилению данного сигнала ушной раковиной контралатерального уха. Резких специфических изменений в частотной настройке и (или) временных характеристик клетки в зависимости от виртуального пространственного положения источника обычно не наблюдали.

Прямая последовательная маскировка тональных сигналов в виртуальном пространстве была исследована в работе (Reale, Brugge, 2000). Практически все сигналы, вызывающие ответ нейрона при изолированном предъявлении, маскировали ответ на тестовый стимул. При этом довольно легко можно было создать такой маскирующий сигнал, при котором пространственная область, возбуждающая ответ на тестовый стимул, сужалась, приводя к повышению пространственной избирательности нейрона.

В работе (Zhang et al., 2009) изучали прямую последовательную маскировку бинауральных стимулов. Наиболее выраженное торможение ответа на контралатеральный звук оказывал сигнал, также поступающий на контралатеральное ухо. Ипсилатеральный стимул, даже полностью тормозящий ответ при совместном предъявлении с контралатеральным, оказывался совершенно не эффективным в режиме прямой последовательной маскировки. Более того, если маскер являлся бинауральным, то усиление ипсилатеральной составляющей ослабляло его маскирующее действие.

Влияние маскировки на чувствительность нейрона к бинауральным параметрам предъявляемых тональных отрезков характеристической частоты исследовалось в работах (Nakamoto et al., 2006; Zhang et al., 2005). Эффективная длительность прямой последовательной маскировки при одинаковой длительности маскера и тестового сигнала (50 мс) обычно превышала 500 мс. В условиях маскировки ответы нейрона на тестовый стимул не только были подавлены, но могли и существенно измениться. При этом можно было подобрать такой маскер, после которого чувствительность нейрона к бинауральным параметрам тестового звука оказывалась повышенной, так что нейрон отвечал только на сигнал с четко подобранными значениями интерауральной разности интенсивностей.

В нескольких работах изучали реакцию нейронов на движущиеся стимулы, моделируя их либо за счет изменения временной задержки между короткими щелчками (Альтман, 1972; Альтман, Никитин, 1985; Никитин и др. 2003), либо путем динамического изменения уровня на двух ушах (Toronchuk et al., 1992; Stumpf et al., 1992). Были отмечены нейроны, реакция которых существенно усиливалась при действии сигналов, имитирующих движение звука. Как правило, это были клетки, ответ которых на стационарные сигналы также зависел от бинауральных параметров. При реципрокном изменении уровня на двух ушах значительно больше нейронов реагировали на имитацию движения в контралатеральном направлении, т.е. при усилении входного воздействия (Stumpf et al., 1992).

Проводились попытки выявить и описать топографическую организацию нейронов с различными бинауральными особенностями по поверхности коры. Есть некоторые основания полагать, что нейроны, получающие возбуждение от обоих ушей, и нейроны, получающие реципрокные входы, сосредоточены в отдельных кластерах, причем эти кластеры располагаются упорядочено вдоль оси, перпендикулярной к тонотопической оси (Middlebrooks et al., 1980; Imig et al., 1990; Rajan, 1990; Schreiner, 1998). Однако данные разных публикаций существенно расходятся, и поэтому установить принцип, в соответствии с которым нейроны с различными бинауральными особенностями расположены по поверхности коры, пока не удается.