Сенсорные системы, 2023, T. 37, № 2, стр. 93-118

ВВЕДЕНИЕ

Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) нередко характеризуются глазными симптомами, предшествующими клиническим проявлениям нейродегенеративных состояний. Связанные с возрастом дегенеративные заболевания сетчатки, являющиеся ведущими причинами слепоты, такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), глаукома и диабетическая ретинопатия (ДР), характеризуются признаками вовлечения в патологический процесс головного мозга и разделяют с мозгом некоторые общие механизмы нейродегенерации. Отсутствие эффективной лекарственной терапии этих заболеваний делает особенно актуальным совершенствование методов зрительной реабилитации (и нейрореабилитации) для улучшения зрительных функций, от которых зависит повышение качества жизни, физической самостоятельности и социализации слабовидящих пациентов.

При нейродегенеративных заболеваниях сетчатки и мозга для зрительной реабилитации широко используют не только лекарственные, но также немедикаментозные способы нейропротекции и нейрореабилитации. Разрабатываются методы терапии, основанные на внутренне присущем мозгу свойстве пластичности – его способности меняться при изменении входных сигналов от внутренней или внешней среды. Эти методы направлены на максимизацию пластичности и стимулирование репаративных способностей головного мозга и сетчатки с целью восстановления поврежденных нейронных сетей или построения новых путей для компенсации функционального и когнитивного дефицита. Среди них отдельный интерес представляют технологии зрительной сенсорной стимуляционной терапии, основные аспекты которых обсуждаются в данном обзоре.

РИТМИЧЕСКАЯ ЭКЗОГЕННАЯ СТИМУЛЯЦИЯ И УВЛЕЧЕНИЕ МОЗГОВЫХ ВОЛН

Известна высокая чувствительность головного мозга к ритмическим воздействиям. Мозг улавливает экзогенные ритмы окружающей среды и искусственные ритмы, используемые в стимулирующей терапии, получая представления об окружающей среде и адаптируясь к ней. После первого описания Хансом Бергером электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в 1929 г. (Berger, 1929), последующие многочисленные исследования документировали синхронизацию доминирующего ритма электрической активности головного мозга с ритмом внешнего воздействия (Barlow, 1957; 1960; Lazarev et al., 2001; Huang, Charyton, 2008; Tang et al., 2014; Zhang et al., 2016; Хараузов и др., 2021). Влияние внешнего ритма на ЭЭГ связывают с феноменом “увлечения мозговых волн” (Tang et al., 2014; Zhang et al., 2016; Srinivasan et al., 2020). Воздействие светового ритма на ЭЭГ может быть опосредовано первичным воздействием света на фоторецепторы с последующим влиянием на временную структуру и паттерн активности нейронов на всем зрительном пути.

Ритмы активности мозга, нарушенные в определенных диапазонах, могут служить селективной мишенью стимуляционной терапии. Известно, например, что клинические симптомы болезни Паркинсона (БП) и поведенческие нарушения связаны с изменением активности мозга в бета-диапазоне (Heinrichs-Graham et al., 2014; Herz et al., 2014). Изменения активности в альфа-диапазоне отмечают после инсульта и черепно-мозговой травмы (Westlake et al., 2012; Laaksonen et al., 2013). При шизофрении ослабление рабочей памяти и других когнитивных функций связано с аномальным ритмом осцилляций в гамма-диапазоне (Shin et al., 2011; Uhlhaas et al., 2008). Гамма-ритм в диапазоне 25–100 Гц имеет ключевое значение для здоровой активности головного мозга и когнитивных функций, включая память (Babiloni et al., 2004; Roux et al., 2012), зрительное восприятие (Rodriguez et al. 1999), контроль зрительного внимания (Baldauf, Desimone, 2014) и многое другое. У пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) мощность и частота гамма-ритма снижены по сравнению с когнитивно здоровыми пожилыми людьми (Koenig et al., 2005; Basar et al., 2016).

В технологиях неинвазивной стимуляции мозга ритмические режимы разделяют на две группы (“прямой” и “косвенный” режимы), в зависимости от эффекта, оказываемого ими на ЭЭГ (Siebner et al., 2010). “Прямым” называют частотный режим, соответствующий диапазону нарушенного ритма ЭЭГ, который связан с прямой интерференцией частоты стимуляции и частоты генератора (Zaehle et al., 2010; Thut et al., 2011; Pogosyan et al., 2009). Примером “косвенного” режима является непрерывная стимуляция тета-всплеска, которая в ЭЭГ покоя усиливает активность в тэта-диапазоне и снижает в бета-диапазоне (Thut et al., 2011). Однако различные режимы магнитной и электрической транскраниальной стимуляции мозга не относятся к полностью безопасным методам стимулирующей терапии, что ограничивает их применение определенными клиническими состояниями. В то же время зрительные, слуховые, комбинированные аудиовизуальные ритмы и сенсорные стимулы других модальностей являются адекватными раздражителями для сенсорных систем и при низких безопасных интенсивностях легко увлекают колебательную активность головного мозга. Прерывистую сенсорную стимуляцию применяют при заболеваниях и травматических повреждениях головного мозга, в терапии нарушений сна, депрессии, для улучшения настроения и когнитивных функций (Siever, Collura, 2017; Srinivasan et al., 2020; Pino, 2022).

Показано, что у пациентов с БА и у животных моделей БА захват гамма-ритма при помощи экзогенной ритмической сенсорной стимуляции может эффективно ослаблять проявления БА (Iaccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019; Adaikkan et al., 2019). Фотостимуляция трансгенных мышей с БА мелькающим светом с частотой 40 Гц снижала уровень бета-амилоида (Aβ) и фосфорилированного тау-белка в мозге и улучшала когнитивные функции. Недавние клинические испытания у пациентов с БА также показали, что фотостимуляция в гамма-диапазоне частот может уменьшить потерю функциональной связности и атрофию головного мозга, улучшить когнитивные функции и некоторые патологические маркеры БА, и этот эффект зависим от параметров стимуляции (McDermott et al., 2018; Traikapi, Konstantinou, 2021; Lee et al., 2021; Park et al., 2022).

Известно, что низкочастотная сенсорная стимуляция оказывает физиологические эффекты в диапазоне 3–30 Гц, причем низкоинтенсивные прерывистые (организованные во времени) сенсорные стимулы способны усиливать терапевтические эффекты по сравнению с непрерывными стимулами (цит. по Salansky et al., 1998). Низкоинтенсивная световая стимуляция может изменять корковую активность и улучшать эпизодическую память, как у молодых, так и пожилых взрослых при использовании определенных частот стимуляции. Мелькающие зрительные стимулы с частотой 9.5–11.0 Гц модулировали корковую активность и улучшали эпизодическую память и у молодых, и у пожилых лиц (Williams, 2001; Williams et al., 2006). Этот эффект чувствителен к частоте стимуляции: у когнитивно здоровых пожилых людей достоверно улучшалось припоминание слов в отдаленные сроки после их запоминания только после предъявления вспышек с частотой, близкой к 10.2 Гц, но эффект исчезал при частоте ниже 9.0 и выше 11.0 Гц (Williams et al., 2006).

В работах А.И. Федотчева, А.Т. Бондаря и соавторов отмечается, что низкоинтенсивные прерывистые стимулы могут вызывать значительные физиологические реакции, которые авторы связывают с неспецифическими механизмам адаптации ЦНС и резонансным взаимодействием параметров прерывистой стимуляции с собственными ритмами мозга (цит. по Федотчев, 2001; Федотчев, Бондарь, Акоев, 2001). Показано, что при низкой интенсивности ритмичные сенсорные стимулы при определенных параметрах вызывают резонансную активацию доминирующих в состоянии покоя спектральных компонент ЭЭГ, собственного генератора альфа-ритма (Федотчев, Бондарь, 1993; 1996; Федотчев, 2001; Федотчев, Бондарь, Акоев, 2001), а при высокой интенсивности стимулов – выраженную резонансную реакцию для многих ритмов ЭЭГ. В обзорах (Федотчев, Бондарь, 1996; Salansky et al., 1998) резонансные явления в системах организма и взаимодействие внешней стимуляции с эндогенными ритмическими процессами рассматриваются как факторы, имеющие решающее значение для опосредования терапевтических эффектов. Авторы отмечают, что синхронизация параметров сенсорной стимуляции частотами, соответствующими ритмам собственных генераторов ЭЭГ, может лежать в основе терапевтических эффектов при сенсорной стимуляционной терапии. Описываются методы использования резонансной терапии, основанные на биологической обратной связи: сенсорной стимуляции, параметры которой модулируются по внутренним частотам ЭЭГ и эндогенным ритмам организма (Salansky et al., 1998).

Следует также отметить, что в критическом обзоре (Guevara Erra et al., 2017), посвященном нейральной синхронизации и нелинейной динамике, обращается специальное внимание на условность применяемых в нейробиологии терминов. Например, понятие увлечения (уноса, захвата) колебаний обычно ограничивают фазовой синхронизацией, но не блокировкой частоты, хотя синхронизация проявляется и в фазовой, и в частотной синхронизации (Pikovsky et al., 2003). Рамон Гевара Эрра и соавт. (Guevara Erra et al., 2017) также подчеркивают, что увлечение можно легко спутать с резонансом – откликом пассивной системы на внешнее ритмическое воздействие и рекомендуют осторожнее использовать этот термин нелинейной динамики в нейробиологии.

Несмотря на то что экзогенные ритмичные сигналы любой модальности эффективно захватывают определенные биоритмы организма, свет относится к ключевым синхронизирующим сигналам среды. Ритмичность функций организма и регуляция эндогенных биологических ритмов играют важную роль в адаптации к окружающей среде, влияют на заболеваемость, продолжительность жизни и когнитивные функции (обзор von Gall, 2022). Клетки мозга и периферические клетки демонстрируют циркадное колебательное поведение, регулируемое молекулярным часовым механизмом. Нарушения циркадной регуляции ритмической активности головного мозга могут быть одним из сопутствующих факторов патогенеза некоторых заболеваний, связанных с нарушением циркадианных ритмов (Hastings et al., 2003). Многие молекулярные пути, участвующие в нейродегенерации, находятся под циркадной регуляцией, зависящей от супрахиазматического ядра гипоталамуса (СХЯ) – основного циркадного водителя ритма. Показано, что СХЯ претерпевает высокопластические изменения на клеточном и сетевом уровнях при различных условиях освещения (Porcu et al., 2018).

Нарушение передачи сигналов внутриклеточного часового механизма и центральной регуляции ритма сна и бодрствования (и других биоритмов) обнаружено при старении и связанных с возрастом нейродегенеративных заболеваниях мозга и сетчатки, включая БП и БА (Pantazopoulos et al., 2018), шизофрению (Bonaconsa et al., 2013), глаукому и другие состояния (Jean-Louis et al., 2008). Показана высокая чувствительность к световым стимулам циркадной системы человека, перезагрузка которой возможна даже при кратковременном воздействии (в течение 15 с) очень короткими, миллисекундными вспышками света (Najjar, Zeitzer, 2016; Rahman et al., 2017; Kaladchibachi, Fernandez, 2018). При повторном применении светостимуляции эффекты быстрых мельканий сохраняются (Najjar, Zeitzer, 2016), поэтому повторяющиеся световые воздействия увеличивают вероятность индуцированных светом изменений в головном мозге (Kaladchibachi, Fernandez, 2018).

Важно отметить, что безопасность ритмичной стимуляции периодическими импульсами для мозга и сетчатки еще недостаточно изучена. Слабый интерес к этой теме объясняется тем, что во всех исследованиях применяются заведомо низкие, безопасные для сетчатки мощности стимулов, которые намного ниже предельно допустимых для повреждения сетчатки уровней мощности. Исключением является широко изученная тема по опасности прерывистой световой стимуляции у фоточувствительных субъектов, у которых она вызывает пароксизмальную реакцию, выявляемую на ЭЭГ (Verotti et al., 2005). У некоторых пациентов судороги также возникают в ответ на высококонтрастные изображения и полоски (Wilkins et al., 2004). Мелькающие зрительные стимулы вызывают пароксизмы у людей со светочувствительной эпилепсией. Потенциальный риск представляет прерывистое изменение параметров зрительного стимула в диапазоне от 3 до 70 Гц при наибольшей вероятности судорог при частоте стимула в диапазоне от 15 до 20 Гц (Wilkins et al., 2010).

ФОТОТЕРАПИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Фототерапия имеет давние традиции в медицине. Во многих странах Древнего Мира использовали различные виды гелиотерапии (Ellinger, 1957; McDonagh, 2002; Ingold, 2015). Научно-технический проект по использованию электрических ламп в фотобиологических экспериментах и клинических испытаниях начался в 19 веке после новаторской работы Нильса Риберга Финсена, который разработал первый искусственный источник света и считается основателем современной фототерапии (Finsen, 1899; Ingold, 2015). В России светолечение в течение многих лет также широко использовалось в различных областях медицины (Gamaleya, 1977) и продолжает использоваться в настоящее время. Исторический экскурс в проблему фототерапии не входит в задачи нашего исследования. Отметим только, что в последнее десятилетие 20 века и первое десятилетие 21 века активно развивались новые устройства и технологии электростимуляции и фотостимуляции для лечения заболеваний органа зрения. Среди них отдельный интерес вызывают аппараты для так называемой “биоуправляемой хронофизиотерапии”, учитывающие индивидуальные особенности пациента. Терапевтическое воздействие таких приборов проводится стимулами (световыми или электрическими), синхронизированными по принципу обратной связи с фазами увеличения кровенаполнения ткани, ритмов вдоха и систолы сердца пациента (Комаров и др., 1994; Загускин, 2018). Предполагается, что методы биоуправляемой хронофизиотерапии исключают побочные эффекты и привыкание, и повышают эффективность профилактики и лечения. В своей работе (Загускин, 2010) автор полагает, что в механизмах наблюдаемых эффектов играют роль эндогенные ритмы золь-гель переходов в жизнедеятельности клетки, которые могут синхронизироваться и изменять фазу при внешних воздействиях, влияя на концентрацию кальция в цитозоле, агрегацию митохондрий и эндоплазматического ретикулюма, и таким образом регулировать уровни энергетического обмена и биосинтеза.

После изобретения лазера в клинической практике сразу начали применять низкоинтенсивную лазерную терапию (Mester et al., 1968; Москвин, 2008; Rojas, Gonzalez-Lima, 2011; Chung et al., 2012). В дальнейшем большое внимание стало привлекать лечение заболеваний сетчатки видимым светом в дальней красной и ближней инфракрасной области (БИК) спектра при помощи светодиодных (СД) ламп и других широкополосных источников света (Heiskanen, Hamblin, 2018). Фототерапию красным и БИК светом низкой интенсивности, формируемым любыми источниками света, называют фотобиомодуляцией (ФБМ). Фотобиомодуляцию определяют как “механизм, при помощи которого неионизирующее оптическое излучение в видимом или ближнем инфракрасном спектральном диапазоне поглощается эндогенными хромофорами, вызывая фотофизические и фотохимические процессы, не вызывая термического повреждения, что приводит к физиологическим изменениям и терапевтическим преимуществам” (Anders et al., 2019; Klausner et al., 2022). В многочисленных исследованиях показан терапевтический и нейропротекторный эффект ФМБ при самых различных видах офтальмопатологии: ВМД (Begum et al., 2013), ДР (Tang, Herda, Kern, 2014; Cheng et al., 2018), пигментном ретините (Ivandic, Ivandic, 2014; Eells et al., 2004; Albarracin, Valter, 2012), ретинопатии недоношенных (Natoli et al., 2013; Albarracin et al., 2013), оптических нейропатиях разного генеза (Eells et al., 2003; Giacci et al., 2014) и других заболеваниях (Quirk et al., 2012; Johnstone et al., 2016; Geneva, 2016).

Терапия низкоинтенсивным лазерным светом в длинноволновом диапазоне спектра (600–1000 нм) защищает от повреждения нейроны и другие клетки сетчатки (Rojas et al., 2008; Eells et al., 2004) и модулирует экспрессию генов, связанных с воспалением, окислительным метаболизмом и апоптозом (Natoli et al., 2010). ФБМ может останавливать или замедлять гибель нейронов при гипоксии, токсическом поражении нервной ткани, при генетических мутациях и митохондриальной дисфункции (Johnstone et al., 2016). Реализует свои эффекты ФБМ через фотохимическое преобразование красного и БИК света низкой интенсивности (Karu 1999; 2005). В многочисленных исследованиях обсуждаются механизмы ФБМ, которые могут лежать в основе защитных и терапевтических эффектов низкоинтенсивной лазерной и СД терапии (Кару, Афанасьева, 1995; Silveira et al., 2007; Москвин, 2008; Chung et al., 2012). Предполагается, что ФБМ перспективна как неинвазивный терапевтический подход к лечению заболеваний сетчатки, угрожающих зрению, таких как токсическая дегенерация сетчатки, вызванная метанолом, ретинопатия недоношенных, ДР, наследственная оптическая нейропатия Лебера, ВМД, амблиопия и другие (цит. по Bergandi et al., 2021).

Отметим также, что слабый красный свет наряду с кратковременной ишемией относится к самым известным пред-кондиционирующим стимулам (Das, Das, 2008; Agrawal et al., 2014; Gidday, 2018; Зуева и др., 2020). Кондиционирующим называют не повреждающее сетчатку, ограниченное по силе и продолжительности воздействие потенциально повреждающих факторов, которое защищает ее от тяжелого повреждения, вызванного последующим более длительным или мощным стрессорным воздействием (Gidday, 2018). Обнаружено, что повреждение сетчатки можно смягчить, если ее предварительно подвергнуть экспозиции к низким уровням яркого света или кратковременной ишемии, которое активирует адаптивную реакцию сетчатки (Agrawal et al., 2014; Gidday, 2018; Das, Das, 2008; Koch et al., 2014). Защита сетчатки обеспечивается адаптивными эпигенетическими реакциями на кондиционирующий стресс.

Сопоставить эффективность применяемых сегодня методов фототерапии для зрительной реабилитации, к сожалению, не представляется возможным в связи с отсутствием сравнительных исследований с объективными методами доказательной медицины. Обсуждаемые исследования резко различаются по дизайну и задачам, а также методам оценки (субъективным и объективным) результатов терапии. Отметим, однако, что для повышения качества жизни пациента может быть существенным даже незначительное с точки зрения исследователя (и статистики) улучшение зрительных функций. Поэтому все подходы к зрительной реабилитации при помощи разнообразных методов ритмической фотостимуляции достойны внимания и дальнейших исследований.

РОЛЬ ВРЕМЕННОЙ СТРУКТУРЫ СВЕТОВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ В ФОТОТЕРАПИИ

Физические и физиологические динамические системы по наличию случайных параметров разделяют на стохастические, детерминированные или детерминированно-хаотические, или фрактальные (Анищенко, 1997). Под “случайностью” понимают непредсказуемость изменений либо предсказуемость с определенной вероятностью. В детерминированных процессах состояние системы полностью определяется начальными значениями и может быть предсказано для любого момента времени. Для стохастических процессов знание их поведения в некотором интервале времени позволяет определить лишь вероятностные характеристики поведения системы вне изученного интервала. Состояние детерминированно-хаотических процессов определяет ограниченное количество факторов.

Цитируя работу В.С. Анищенко (Анищенко, 1997), под “динамической системой” (механической, физической, химической и биологической) мы понимаем “любой объект или процесс, для которого однозначно определено понятие состояния как совокупности некоторых величин в данный момент времени и задан закон, который описывает изменение (эволюцию) начального состояния с течением времени”. Физиологические процессы также относят к динамическим системам. Их можно рассматривать как процессы с детерминированными параметрами (например, колебания с неизменным периодом и амплитудой), стохастические (такие, как “белый шум”), и процессы, называемые детерминированно-хаотическими (“розовый”, фрактальный или фликкер-шум), что подчеркивает наличие некоторой повторяемости случайных величин. Для обозначения таких сложных процессов, математическим образом которых служит странный аттрактор, также используются термины “динамическая стохастичность” и “детерминированный хаос”” (Анищенко, 1997; Шустер, 1988; Неймарк, Ланда, 1987).

Поскольку в физиологии термин “система” традиционно используется в другом значении, а под “динамической системой” часто понимают ее математическую модель, мы будем говорить о флуктуации физиологических параметров – динамике физиологических процессов. Сложные флуктуации физиологических параметров, основываясь на определении Бенуа Мандельброта “Фракталом называется структура, состоящая из частей, которые в каком-то смысле подобны целому” (Mandelbrot, 1982; Федер, 1991), можно представлять, пользуясь математическим аппаратом теории фракталов. Установлено, что понятие фрактала может быть применено не только к неправильным геометрическим формам, но и к сложным процессам (Mandelbrot, 1982; Peng et al., 1993; Yamamoto, Hughson, 1994). Фрактальные процессы генерируют нерегулярные колебания в различных временных масштабах, т.е. являются инвариантными во времени аналогично геометрическим фракталам, обладающим пространственной инвариантностью. Качественное представление о самоподобной природе фрактальных процессов может быть получено путем построения графиков их флуктуаций при различном временном разрешении (Goldberger, 1996; 2002).

Спектральная плотность шумов (распределение мощности сигнала по частотам) описывается функцией 1/f ^β. Белым шумом называют абсолютно случайные, не коррелированные флуктуации со спектральной плотностью 1/f⁰, равномерной на всех частотах и с дисперсией, равной бесконечности. Коричневый (или броуновский) шум характеризуется слабо коррелированной нелинейной динамикой и спектральной плотностью, пропорциональной 1/f ². Фрактальным является только розовый шум с обратно пропорциональной зависимостью спектральной плотности мощности от частоты 1/f ¹ (Chen, 2012). Розовый шум 1/f доминирует в природе и описывает динамику разливов рек, флуктуации интенсивности дорожного движения, космических излучений и климатических данных, звуки человеческой речи, музыку и многие другие процессы (Lowen, Teich, 1993; Storch et al., 2002; Halley, Inchausti, 2004; Vasseur, Yodzis, 2004).

Значения физиологических параметров всегда флуктуируют во времени. В многочисленных исследованиях документированы свидетельства наличия самоподобной фрактальной структуры (масштабной инвариантности) природных объектов, а также анатомических структур и физиологических ритмов в теле здорового человека (Mandelbrot, 1982; Goldberger et al., 2002; Taylor et al., 2005, 2011; Zueva, 2015; Зуева, 2018б; Di Ieva et al., 2014; 2015). Отмечено, что фрактальные структуры часто проявляют фрактальную динамику. В силу своей избыточности и нерегулярности, фрактальные структуры прочны и устойчивы к повреждениям, и играют жизненно важную роль в здоровых физиологических функциях (Goldberger, Ridney, West, 1990; Goldberger, 1996; Goldberger, 2002).

Фрактальный анализ временных рядов показывает, что флуктуации параметров многих физиологических процессов здорового организма, такие как сердцебиение, дыхание, походка человека, ритмы ЭЭГ колеблются сложным образом даже в состоянии покоя, генерируют статистически самоподобные флуктуации в разных временных масштабах (Goldberger, Ridney, West, 1990; Goldberger et al., 2002; Lipsitz, 2006). При этом фрактальная сложность, самоподобная временная структура различных физиологических процессов, теряется при заболеваниях и старении, снижая адаптивные способности человека (Goldberger, 1997; 2002; Hausdorff et al., 2001).

Важно отметить, что многие нейроны в СХЯ, главных биологических часах млекопитающих, автономно производят сложные паттерны спайков. При этом около 90% нейронов СХЯ демонстрируют истинно фрактальные паттерны флуктуаций межимпульсных интервалов (Kim et al., 2005). Фрактальный анализ выявил наличие степенного закона типа 1/f в последовательностях (флуктуациях) межимпульсных интервалов. Эта фрактальная динамика сохранялась после применения бикукуллина, антагониста ГАМК-рецепторов, доказывая, что фрактальная детерминированно-хаотическая активность является неотъемлемым свойством популяции нейронов СХЯ.

С одной стороны, документированы фрактальные паттерны не только геометрии нейронных сетей, ветвления отростков, но и активности здорового мозга (Teich et al., 1997; Rabinovich, Abarbanel, 1998; Di Ieva et al., 2014, 2015). С другой стороны, упрощение структуры нейронных сетей (Geula, 1998) и ритмов активности головного мозга характеризуют дегенеративные заболевания (Li et al., 2008; Zhang et al., 2015; Liu et al., 2016; Yuvaraj, Murugappan, 2016). Описано нарушение динамки разрядов нейронов в зрительной системе при дегенерации сетчатки (Teich et al., 1997; Lowen et al., 2001; Zeck, 2016), упрощение сложности ветвления сосудов сетчатки при диабетической ретинопатии (Cheung et al., 2009) и дендритного ветвления в латеральном коленчатом теле при экспериментальной глаукоме (Ly et al., 2011). Сложность структуры любого объекта или системы количественно описывает ее фрактальная (или дробная) размерность (D) (Mandelbrot, 1983).

Поскольку в процессе эволюции зрительная система человека адаптировалась к обработке информации фракталов среднего диапазона D, которые преобладают в природе (Taylor, 2011; 2021), пространственная и временная структуры входящей сенсорной информации могут быть ключевым фактором, от которого зависит здоровье мозга (Zueva, 2015). Исследования показывают, что для наблюдателя эстетическая привлекательность естественных и искусственных геометрических фракталов зависит от визуальной сложности фракталов, и большинство наблюдателей предпочитают фрактальные изображения средней сложности 1.3–1.4 (Ask, Sprott, 1996; Taylor et al., 2005; Taylor, Sprott, 2008; Taylor et al., 2011; Пьянкова, 2016; 2019). Отмечено также, что наиболее приятная для слуха музыка имеет фрактальное измерение, близкое к 1.4 (Hazard et al., 1998–1999). Поэтому логично использовать фрактальные сигналы для синхронизации ритмов физиологических колебаний с экзогенными ритмами (естественными и искусственными) для сохранения, поддержания и восстановления сложной динамики, типичной для здорового организма. Предполагается, что при фотостимуляции использование оптических сигналов с фрактальной структурой изменения интенсивности во времени будет способствовать восстановлению зрительной системы и функции мозга посредством активации нейропластичности (Zueva, 2013; 2015; Зуева и др., 2018а,б). Динамические зрительные фракталы, такие как реализующие фрактальное изменение яркости во времени, могут использоваться в методах диагностики и лечения заболеваний головного мозга, и сетчатки, и зрительной реабилитации (Zueva, 2013; 2015; 2018а,б; Cheng et al., 2014). Учитывая данные литературы, сигналы со средними значениями D (от 1.3 до 1.5) наиболее перспективны для фрактальной фототерапии (Зуева и др., 2018б; 2019; Нероев и др., 2022в).

Несмотря на снижение потенциала нейропластичности по сравнению с периодом детства, зрелый головной мозг обладает достаточно высокой пластичностью, чтобы обеспечивать его адаптацию к изменяющимся условиям среды (Gilbert, Li, 2012). Однако при старении происходит дальнейшее снижение адаптивной пластичности, зависимое от индивидуальных генетических и эпигенетических факторов (Gilbert, Li, 2012), которое ограничивает у пожилых людей способность адаптироваться к новым вызовам среды и восстанавливать структуру нейрональных сетей и функцию зрительной системы и всего мозга после повреждений различной этиологии. Более того, потенциал нейропластичности существенно снижается при нейродегенеративных заболеваниях (Pascual-Leone et al., 2011), еще более сужая внутренне присущие ЦНС возможности нейровосстановления.

Поэтому сложно ожидать высоких клинических результатов для любых (медикаментозных и нефармакологических) подходов к нейрореабилитации, которые адресуются к сниженной нейропластичности. Кроме того, вызванное возрастными заболеваниями упрощение пространственной и временной структуры воспринимаемых сигналов окружающей среды (например, вследствие катаракты или снижения временной, или пространственной контрастной чувствительности) может усугублять уже имеющиеся нарушения структуры и активности головного мозга. Для усиления положительного результата любых стратегий восстановления структуры и функции сетчатки необходимо сначала максимизировать нейропластичность ЦНС. Мы полагаем, что комбинированное применение методов, направленных на усиление пластичности, и традиционных методов зрительной реабилитации должно существенно повысить ее результативность.

Особое внимание заслуживает факт параллельности нарушений при нейродегенеративных заболеваниях потенциала нейропластичности и динамики флуктуаций физиологических ритмов. Параллельность процессов сама по себе еще не доказывает их причинно-следственную связь, но она, несомненно, связывает эти процессы и позволяет ожидать их возможного взаимного влияния при стратегиях зрительной реабилитации и нейрореабилитации, направленных на максимизацию нейропластичности.

ФРАКТАЛЬНАЯ ФОТОТЕРАПИЯ

В первом СД фрактальном фотостимуляторе, воздействие которого на сетчатку изучалось в экспериментальных исследованиях, программа управляла флуктуациями интервалов между световыми вспышками (Зуева и др., 2015). Излучатель создавал самоподобный паттерн сигнала, в котором прогрессивно сокращался временной интервал между соседними импульсами, а каждый световой стимул в свою очередь представлял собой пачку импульсов с такой же схемой сокращения межимпульсных интервалов (излучатель реализовал четыре таких вложения) (рис. 1). Блок вспышек обеспечивал усредненную яркость излучения в ганцфельд сфере, равную 30 кд/м² ± ± 10%.

Рис. 1.

Осциллограммы, демонстрирующие временную структуру паттерна, состоящего из световых стимулов с вложенными импульсами, сформированными в соответствии с правилами (Зуева и др., 2015; Zueva et al., 2017), внизу – объяснение принципа изменения интервала между вспышками. В первом шаге имеется n вспышек, длительность каждой вспышки есть Tflash, интервал между вспышками последовательно сокращается по линейному закону y = (a – i)*x до минимального значения tmin, где y – величина интервала между вспышками, a – количество вспышек в первом шаге, i – номер интервала, х – минимальное значение интервала. Последующие шаги повторяют данную последовательность в других масштабах времени, вместо каждой вспышки размещается последовательность предыдущего шага. Значение минимального интервала T_min рассчитывалось исходя длительности вспышки T_flash, отношения m = T_flash/T_min, количества вкладок n и максимального времени T_min + 2∆t. За максимальное время принято t = 1/25 с = 40 мс, где ν = 25 Гц – частота киносъемки. Этой частоты достаточно, чтобы создать эффект движения без заметных глазу остановок.

После двухнедельного курса фотостимуляции кроликов при помощи этого устройства (один сеанс в день в течение 5 мин) электроретинографическое исследование показало возрастание амплитуды b-волны скотопической ЭРГ, измеренной от пика волны-а, и укорочение пиковой латентности b-волны, что авторы связывают с ускорением трансмиссии сигнала между нейронами первого и второго порядка (Zueva et al., 2017). В дальнейшем применяемая в аппаратуре фрактальной фототерапии программа, обеспечивающая изменение интенсивности излучения I(t) гомогенного экрана стимулятора, была усовершенствована – в настоящее время вместо последовательных включений засветки экрана интенсивность I(t) формируется в соответствии с фрактальной функцией, как указано в работах (Зуева, Каранкевич, 2018; Зуева и др., 2019; Нероев и др., 2022а,б) (рис. 2).

Рис. 2.

Зависимость яркости сигнала от времени (вверху) и гистограмма яркости сигнала в условных единицах прибора (внизу) в устройстве для фрактальной фототерапии по методу (Зуева, Каранкевич, 2018).

Поскольку самоподобие и дробная (топологическая) размерность являются определяющими свойствами фрактала, задать фрактальную структуру означает задать закон изменения формы. Многочисленная литература демонстрирует, что при помощи самоподобия можно сконструировать фрактальный объект и процесс наиболее простым образом (Смирнов, Спиридонов, 2013). Функция Вейерштрасса является одним из примеров аналитического задания фрактала. По мере изменения масштаба профиль фрактальной функции повторяет сам себя (Смирнов, Спиридонов, 2013). В идеализированной модели свойство самоподобия сохраняется на всех масштабах. Однако учитывая ограничения дискретной техники, в нашем устройстве сигнал, безусловно, представляет собой лишь приближение к строго определенному аналитическому фракталу. Известно, что и физиологические системы не являются инвариантными во всех масштабах, и имеются верхние и нижние границы флуктуаций параметров биологических систем, в пределах которых применимо масштабно-инвариантное поведение (Goldberger, Ridney, West, 1990; Goldberger, 1996).

В нашем устройстве для фрактальной фотостимуляции паттерн сигнала на следующем уровне самоподобия повторяет паттерн на предыдущем уровне самоподобия с более высокой частотой. Частота паттернов каждого следующего уровня самоподобия увеличивалась в 2.5 раза. Измеренная фактическая максимальная освещенность на уровне роговицы, на расстоянии 10–15 см от излучателей, составляла 8–12 люкс (собственно величина освещенности варьировалась в диапазоне от 0 до 8–12 люкс). В пилотном исследовании (Zueva et al., 2018; Зуева и др., 2019) было оценено влияние фрактальной фотостимуляции на светочувствительность по изменениям периметрических индексов MD (mean deviation) при проведении коротковолновой автоматизированной периметрии у 147 человек с подозрением на глаукому и различными стадиями первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Курс фотостимуляции состоял из десяти сеансов длительностью 10 мин каждый. Контрольная группа получала терапию, включающую просмотр лечебного видеоизображения, предназначенного для снятия зрительного напряжения. Фрактальная фотостимуляция в отличие от плацебо‑терапии оказала положительный эффект на периметрические индексы MD у лиц с подозрением на ПОУГ и у больных с ПОУГ начальной и продвинутых стадий. Важно отметить, что метод фрактальной фототерапии глаукомы может быть использован не только в качестве метода нейропротекции, но также как средство профилактики в группе риска или при подозрении на глаукому. В отличие от медикаментозной терапии этот метод не имеет этических ограничений к использованию у лиц с неподтвержденным диагнозом глаукомы, поскольку не является медикаментозным методом лечения и не способен принести вред зрительной системе. Однако имеется возможность остановить первичные события в развитии глаукомной нейрооптикопатии на ее пластической стадии и предотвратить потерю зрения.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭФФЕКТОВ РИТМИЧЕСКОЙ ФОТОТЕРАПИИ

За исключением механизмов ФБМ низкоинтенсивным красным и БИК светом, механизмы воздействия прерывистой фототерапии гораздо менее изучены. Однако к эффектам фотостимуляции могут быть применимы некоторые из хорошо описанных механизмов воздействия на ЦНС не сенсорных ритмических стимулов, например, при магнитостимуляции (МС) и стимуляции электрическим током (электростимуляция – ЭС).

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что неинвазивная ЭС (в режимах транскорнеальной, трансорбитальной и транспальпебральной стимуляций) вызывает повышенное производство нейротрофических факторов, улучшение хориоретинального кровообращения и ингибирование провоспалительных цитокинов (Sehic et al., 2016). Акцентируется важная роль нейропластичности в механизмах транскорнеальной ЭС, а также нейропротекторное, противовоспалительное и вазодилататорное действие ЭС и другие механизмы (Yu et al., 2021).

Повторяющаяся трансорбитальная стимуляция переменным током улучшает зрение у пациентов с хроническими нарушениями зрения, а в острых случаях, как показано у грызунов с моделью повреждения зрительного нерва, ЭС повышает выживаемость нейронов сетчатки (Henrich-Noack et al., 2017). Считается, что трансорбитальная ЭС низкой интенсивности активирует жизнеспособные, но плохо функционирующие ганглиозные клетки сетчатки (ГКС), улучшая структуру их связей и функциональную активность. Положительный эффект, наблюдаемый для сетчатки, зрительного нерва и зрительных структур мозга связывают с повышением синаптической эффективности клеток, у которых снижена функция, и синхронизацией активности нейронных ансамблей. При повторяющемся воздействии эндогенные осцилляции нейронных сетей постепенно синхронизируются в поврежденных ретинофугальных путях экзогенным ритмом. Недавний систематический обзор (Liu et al., 2021) подтверждает положительное влияние ЭС на сохранность нейронов сетчатки и зрительных функций при оптической нейропатии и массивной дегенерации сетчатки, но отмечает невысокий уровень доказательной базы и необходимость более широких клинических исследований.

Неинвазивная ЭС активирует нейроны сетчатки. Механизм активации нейронов определяется потенциал-зависимыми ионными каналами. Кратковременные электрические стимулы приводят к деполяризации мембраны нейронов, повышая трансмембранный поток ионов за счет увеличения вероятности открывания различных типов потенциал-зависимых каналов. Показано, что у спайковых нейронов происходит активация потенциал-зависимых натриевых каналов, приводящая к генерации потенциала действия, а неспайковые амакриновые клетки проявляют большое разнообразие ответов на стимуляцию, обусловленную различными подтипами калиевых каналов (Cameron et al., 2017).

В отличие от ЭС световые стимулы непосредственно возбуждают нейроны сетчатки и зрительной системы. Ритмическая стимуляция осуществляется в форме импульсных воздействий (коротких стимулов, повторяющихся через равные промежутки времени) или в форме непрерывных изменений параметров стимула, например, при синусоидальном изменении его интенсивности. У методов сенсорной стимуляции и транскраниальной МС и ЭС общим является то, что они взаимодействуют с мозгом в масштабе больших популяций нейронов и позволяют проводить неинвазивную стимуляцию человеческого мозга на соответствующих конкретным задачам частотах (Thut et al., 2011). Однако механизмы ритмической стимуляции сенсорными стимулами, включая фотостимуляцию, имеют механизмы, не полностью идентичные ЭС.

К наиболее вероятным механизмам, опосредующим эффекты фототерапии, по нашему мнению, следует отнести следующие взаимосвязанные механизмы:

• влияние фотостимуляции на нейропластичность сетчатки и мозга;

• восстановление нарушенной динамики нейрональной активности (спонтанной и вызванной) через механизмы вовлечения мозговых волн;

• воздействие на супрахиазматическое ядро и эпифиз – структуры, участвующие в управлении биологическими ритмами организма;

• воздействие на внутренний (темновой) шум в сетчатке и статистические свойства спонтанной активности в структурах головного мозга, важные для настройки чувствительности и надлежащего функционирования зрительной системы.

Синаптическая пластичность служит основным механизмом, посредством которого связанная с опытом нейронная активность изменяет функции мозга. Известно, что электрическая активность мозга изменяется при действии слабых световых мельканий в диапазоне от 1 до 20 Гц (Bell et al., 1992). Низкоинтенсивная прерывистая световая стимуляция возбуждает нейроны и индуцирует расширение диаметра сосудов сетчатки, вызывая усиление ретинального кровотока (Polak et al., 2002) и кровотока в диске зрительного нерва (Riva et al., 2001). Мелькающий свет провоцирует кратковременное возрастание клеточного метаболизма нейронов, увеличивающее их потребность в кровоснабжении, которое регулируется глиальными клетками Мюллера (Reichenbach and Bringmann, 2013). Известно, что изменение активности ретинальных нейронов всегда ассоциируется с изменениями кровотока в сосудистой сети сетчатки (Falsini et al., 2002; Riva et al., 2004; Noonan et al., 2015). Можно предположить, что этот механизм регуляции кровотока в сетчатке больных ДР, ВМД и глаукомы будет также способствовать замедлению прогрессирования сосудистых изменений и нейродегенеративного процесса.

При всех возрастных заболеваниях сетчатки, характеризующихся нейродегенеративными изменениями на уровне сетчатки (включая глаукому, ВМД и ДР), в развитых стадиях происходит вовлечение всех структур зрительной системы (Chan et al., 2021; Zhuang et al., 2021; Zafar et al., 2019). Важно, что на каждой стадии заболевания (даже в далекозашедших случаях) имеются нейроны, находящиеся на пластической стадии дисфункции, которая обратима (Porciatti, Ventura, 2012), и именно на нее направлены стратегии нейропротекции и нейрореабилитации. Поэтому, если остановить первичные события в развитии нейродегенеративных изменений на уровне сетчатки (для отдельных популяций нейронов, находящихся на стадии пластических изменений), это остановит и нейродегенеративный процесс в высших зрительных центрах, характеризующий развитые стадии. Основной целью сенсорной стимуляционной терапии является повышение жизнеспособности ГКС для поддержания их функции (Bergandi et al., 2021). Рост и паттерн разветвления дендритов, определяющие получаемые нейроном входы, чрезвычайно важны для обеспечения нормального функционирования ЦНС. Накоплены многочисленные свидетельства того, что рост и ветвление дендритов чрезвычайно чувствительны к сигналам окружающей среды, включая уровень возбуждения и паттерны активности нейронов (цит. по Mcallister, 2020). Мы связываем восстановительные эффекты фрактальной ритмической фотостимуляции с ее способностью активировать пластичность в сетчатке и зависящей от активности синаптической и дендритной пластичности на всех звеньях зрительного пути, включая высшие отделы мозга, индуцировать усложнение ветвления дендритов и другие пластические события в сетчатке. Изменение паттерна спонтанного возбуждения нейронов в сетчатке и структурах мозга, влияя на мембранный потенциал клеток, будет воздействовать также и на эндогенные ритмы головного мозга. Известно, что долговременные изменения уровня нейронной активности приводят к изменениям активности возбуждающих и тормозных синапсов – гомеостатической синаптической пластичности (Turrigiano, 2008; Балашова и др., 2013). Пластические изменения возникают в результате изменения количества рецепторов нейротрансмиттеров, расположенных в синапсе, изменения реакции клеток на эти нейротрансмиттеры, постсинаптического высвобождения кальция (Gaiarsa et al., 2002; Gerrow, Triller, 2010). Повторяющаяся активация нейронной пластичности модулирует множество сигнальных путей. Основными регуляторами процессов нейропротекции и нейропластичности являются нейротрофические факторы. Фрактальная фотостимуляция может воздействовать на нейротрофические факторы и усиливать экспрессию генов, контролирующих синтез белка и нейронную сигнализацию, так, например, как это было показано ранее для электростимуляции (Sehic et al., 2016).

Световая терапия сегодня может рассматриваться как эффективный инструмент для коррекции поведения и облегчения симптомов различных заболеваний головного мозга, включая депрессию (Kim et al., 2016). Документировано, что прерывистая фотостимуляция на альфа-частотах от 9 до 11 Гц может способствовать улучшению качества жизни пациентов с депрессией (Kim et al., 2016), облегчать нарушения сна, когнитивных функций и другие клинические симптомы при нейродегенеративных заболеваниях, однако, положительные результаты наблюдаются не у всех пациентов (Liu et al., 2021). Исследователи отмечают необходимость проведения масштабных клинических исследований для изучения истинной эффективности фототерапии и поиска новых, более эффективных подходов к нейрореабилитации.

По нашему мнению, различие в эффектах фотостимуляции с периодическим (детерминированным) и фрактальным (детерминированно-хаотическим) ритмами будет определяться именно различием в статистических свойствах световых стимулов. Говоря о механизме эффектов фотостимуляции, связанном с увлечением волн нейрональной активности головного мозга, важно отметить, что использование детерминированных колебаний световых сигналов, предъявляемых с постоянной частотой, хотя и может локально улучшить электрическую активность в выбранном диапазоне ЭЭГ, но не способно восстановить сложную фрактальную динамику активности мозга, свойственную здоровому человеку.

Поскольку низкоинтенсивные ритмичные сенсорные стимулы вызывают резонансную активацию доминирующих в состоянии покоя спектральных компонентов ЭЭГ, предполагается, что для лучшего терапевтического эффекта следует использовать частоты стимуляции, совпадающие с собственными ритмами организма, согласовывать параметры стимуляции и индивидуальные характеристики центральных регуляторных систем организма (Федотчев, Бондарь, 1993; Федотчев, 2001; Федотчев и др., 2001). Ожидается, что такая обратная связь обеспечит прямое стимулирование функциональных систем организма за счет автоматического согласования параметров стимуляции с резонансными свойствами ЦНС пациента. В других исследованиях в фотостимуляции (и ЭС) с биологической обратной связью (хронофизиотерапии) предлагается согласовывать ритмы стимуляции с ритмами дыхания и сердцебиения пациента (Загускин, 2010; 2018).

Действительно, согласование ритмов внешнего ритмического сенсорного воздействия с внутренними частотами ЭЭГ и других биоритмов, автоматическая модуляция параметров стимуляции по эндогенным ритмам может быть эффективной стратегией при расстройствах, сопровождающихся рассогласованием биологических ритмов организма, нарушением синхронизации нейронной активности. Однако кроме нарушения циркадной регуляции биоритмов и синхронизации активности нейронных ансамблей нейродегенеративные заболевания сетчатки и ЦНС могут сопровождаться изменением временной структуры биологических ритмов, т.е. динамики колебаний физиологических параметров. Это относится и к ритмам ЭЭГ, которые в норме, как указано выше, носят фрактальный характер, но теряют детерминированно-хаотическую динамику при патологии. Следует принимать во внимание тот факт, что биологическая обратная связь в случаях наличия патологии будет неизбежно замыкаться на патологические, а не на здоровые ритмы в плане их статистических свойств. Необходимы тщательные исследования безопасности и действительной эффективности автоматической модуляции параметров стимуляции по собственным эндогенным ритмам пациента.

Мы полагаем, что синхронизация волн мозговой активности внешним ритмом светового воздействия будет более эффективной, если применять сенсорные стимулы, адекватно раздражающие зрительную систему. Примечательно, что в исследованиях воздействия ритмической фотостимуляции на мозг замечено, что на всех уровнях зрительной системы имеется нелинейный характер ответных реакций (Bondar, Shubina, 2018).

Здесь также необходимо отметить интересный факт, установленный в исследовании (Notbohm, Herrmann, 2016): альфа-колебания (8–13 Гц) увлекаются серией световых вспышек, только если они предъявляются с четкой временной регулярностью, т.е. с постоянным периодом. При этом ритмическая и аритмическая зрительные стимуляции оказывают принципиально разные эффекты. Только периодический ритм, но не аритмическая стимуляция, взаимодействовали с продолжающимися альфа-колебаниями посредством увлечения (Notbohm, Herrmann, 2016). Важно отметить, что в данной работе, говоря об аритмических стимулах, авторы имели в виду применявшийся в их исследовании так называемый “дрожащий стимул”, который скорее соответствует стохастическим мельканиям (“белому шуму”), но не фрактальным, детерминированно-хаотическим колебаниям (“розовому шуму”). Таким образом, влияние фрактальной фотостимуляции на увлечение колебаний мозга и синхронизацию нейрональной активности еще подлежит изучению в будущих исследованиях.

Следует учитывать возможное влияние фрактальной фотостимуляции на статистические свойства шума в системе – спонтанную активность в сетчатке и головном мозге. Известно, что спонтанные флуктуации электрических сигналов в фоторецепторах ограничивают зрительную чувствительность (Rieke, Baylor, 2000). Внутренний шум сетчатки по-разному влияет на контрастную чувствительность при различных уровнях яркости (Silvestre et al., 2018) и участвует в регуляции чувствительности зрительной системы, обеспечивающей ее правильное функционирование (Passaglia, Troy, 2004). Важно, что изменение статистических свойств шума характеризует патологические состояния. При массивной дегенерации фоторецепторов в спонтанной активности ГКС и локальном потенциале поля вместо фрактальной динамики, характеризующей темновой шум здоровой сетчатки, появляется аберрантный периодический низкочастотный ритм (с частотой 5–15 Гц у разных животных), затрудняющий обработку зрительной информации (Menzler et al., 2014; Ivanova et al., 2016; Zeck, 2016).

Учитывая это, можно ожидать, что воздействие внешним ритмом фрактальной динамики будет способствовать восстановлению статистических свойств и спонтанной активности здоровой сетчатки и всей зрительной системы, и динамики вызванных ответов на свет, повышая эффективность стратегий зрительной реабилитации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В многочисленных исследованиях показан клинический потенциал разнообразных технологий светостимуляции в лечении различных патологий сетчатки. Особое внимание направлено на определение оптимальных параметров ритмической фотостимуляции и на разработку терапевтических стратегий, способных максимизировать потенциал пластичности зрительной системы, ослабленный при нейродегенеративных состояниях. Для улучшения зрения пациентов, слабовидящих вследствие возрастных дегенеративных заболеваний сетчатки, физиологически обоснованы методы стимуляционной терапии, влияющие на адаптивную пластичность зрительной системы, среди которых – фототерапия с использованием световых стимулов фрактальной динамики. Результаты первых экспериментальных и клинических исследований показывают безопасность и высокий потенциал применения фрактальной фототерапии в зрительной реабилитации.

Предполагается, что нейропротекторный эффект фрактальной стимуляционной терапии определяет активация синаптической и дендритной пластичности, связанная с изменением продукции нейротрофических факторов, модифицирующих сложность дендритного ветвления и возбудимость нейронов.