1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Высокомолекулярные соединения (серия А)
  4. T. 63, № 2, 2021

Высокомолекулярные соединения (серия А), 2021, T. 63, № 2, стр. 110-116

ТРАНСПОРТНЫЕ СВОЙСТВА И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСОВ АРАБИНОГАЛАКТАНА С НЕКОТОРЫМИ АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

Л. А. Бадыкова a, *, Р. Х. Мударисова a, С. В. Колесов a

a Уфимский институт химии УФИЦ Российской академии наук
450054 Уфа, пр. Октября, 71, Россия

* E-mail: badykova@mail.ru

Поступила в редакцию 21.07.2020
После доработки 05.10.2020
Принята к публикации 19.10.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Исследованы диффузионно-транспортные свойства комплексов на основе арабиногалактана и его окисленных форм с азотсодержащими соединениями – 5-аминосалициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой кислоты в условиях, моделирующих биологические среды. Комплексообразование поли- и олигосахаридов с лекарственными веществами приводит к созданию пролонгированных лекарственных форм. На динамику высвобождения лекарств из комплексов оказывает влияние природа полисахаридной матрицы и молекулярная масса. Наибольшим пролонгирующим действием обладают комплексы на основе исходного арабиногалактана.

Полимеры природного происхождения широко используют в качестве потенциальных носителей лекарственных соединений [1–4]. Модификация природных полисахаридов лекарственными веществами является перспективным и рациональным способом получения полимерных систем с пролонгированным действием, т.е. систем с контролируемой скоростью высвобождения препарата [5–13]. Растительный полисахарид арабиногалактан (АГ) обладает высокой биологической активностью и может выступать как нетоксичный носитель для различных фармацевтических соединений [14–17]. Иммобилизация на макромолекуле арабиногалактана лекарственных препаратов позволяет получить производные этого полисахарида для направленного транспорта биологически активных соединений в различных системах, включая живой организм [18, 19]. Поскольку полимерная матрица во многом определяет скорость и степень высвобождения лекарственного препарата, высокомолекулярная природа АГ создает возможность регулирования фармакокинетики иммобилизованных лекарств [20, 21].

Арабиногалактаны представляют собой высокоразветвленные макромолекулы с главной цепью, состоящей из 1 → 3 связанных β-D-галактопиранозных остатков, большинство из которых несет боковые ответвления при С-6. Боковые цепи содержат 3,6-ди-О- и 6-О-замещенные остатки β-D-галактопиранозы и 3-О-замещенные остатки β-L-арабинофуранозы, а концевыми невосстанавливающими остатками являются β-D-галактопираноза, β-D-арабинофураноза и β-L-арабинопираноза [22, 23].

Для получения модифицированных соединений на основе полисахарида помимо арабиногалактана в настоящей работе были использованы его окисленные формы: высокомолекулярная (АГВМ) и низкомолекулярная (АГНМ), которые представляют собой продукты окислительной функционализации и деструкции биополимера под действием системы Н2О2 + О2 [24].

В качестве лекарственных соединений были выбраны следующие азотсодержащие соединения: 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), обладающая противовоспалительной и противоязвенной активностью, а также 4-аминосалициловая кислота (4-АСК) и гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК), являющиеся противотуберкулезными препаратами.

Целью работы явилось изучение кинетики транспорта физиологически активных комплексов арабиногалактана и его окисленных форм с азотсодержащими соединениями в условиях, моделирующих биологические среды.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использовали арабиногалактан с молекулярной массой 38.5 × 103 (ЗАО “Аметис”, Россия; ТУ 9325-008-70692 152-08). Азотсодержащие соединения 5-АСК и 4-АСК – квалификации ч.д.а., ГИНК – фармакопейной чистоты применяли без дополнительной очистки.

УФ-спектры водных растворов снимали в кварцевых кюветах длиной 1 см на спектрофотометре “UV-VIS Specord M-40” в области 220–350 нм. Для контроля pH растворов использовали pH-метр “АНИОН 4100”. Углерод, водород и азот определяли на анализаторе марки “EUKO EA-3000”.

Спектры ЯМР 13С снимали на спектрометре “Bruker AM-300” (рабочая частота 75.47 МГц) с широкополосным подавлением по протонам и в режиме JMODXH. Применяли растворы арабиногалактана 3–5% в D2O, внутренний стандарт ТМС. Спектры записывали при температуре 25°С с задержкой между импульсами 15 с.

Окислительную функционализацию водно-пероксидных растворов АГ молекулярным кислородом проводили в стеклянном реакторе барботажного типа. Водные растворы АГ с концентрацией 10% обрабатывали перекисью водорода 10%-ной концентрации при 90°С (Н2О2 – квалификации о.с.ч.). Время реакции 6 ч, объем реакционной смеси составлял 10 мл. В результате окисления АГ выделены две фракции. Окисленную высокомолекулярную фракцию отделяли от низкомолекулярной осаждением ацетоном. Низкомолекулярную фракцию выделяли из надосадочной жидкости путем отгонки ацетона и воды с последующей сушкой продукта в вакууме. Структура выделяемых фракций АГ была подробно изучена в работе [25]. Характеристики образцов представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Характеристики образцов арабиногалактана и его окисленных фракций

Полимер Состав, % М × 10–3
С Н О Гексозы Уроновые кислоты
АГ 40.18 7.49 52.33 71.8 4.70 38.5
АГВМ 38.75 7.24 54.01 46.3 12.0 22.1
АГНМ 37.64 6.21 56.15 20.0 76.0 4.1

Анализ спектра ЯМР 13С высокомолекулярной фракции показывает, что фракция состоит из структурных фрагментов не подверженных окислению моносахаридных звеньев и заметного количества фрагментов, содержащих карбоксильные группы. Синглетные сигналы при δС = 177–180 м.д., соответствующие карбоксильному атому углерода (табл. 2), указывают на наличие уроновых кислот в различных структурных фрагментах продукта частичного окисления арабиногалактана. Наиболее интенсивными являются сигналы концевых галактопирануроновых остатков.

Таблица 2.

Спектральные данные окисленных форм арабиногалактана (δС, м.д.; D2O; DSS; Т = 30°С)

Образец Фрагмент Химические сдвиги δС, м.д.
C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6)
АГВМ β-GalpA–(1→ 105.9 71.9 73.7 72.2 75.2 178.9
β-Galp–(1→ 105.3 72.6 74.1 71.3 71.3 63.7
→3.6)-β-Galp–(1→ 106.4 71.6 84.5 69.1 74.9 68.5
→6)-β-Galp–(1→ 105.8 72.3 73.4 71.0 74.6 70.5
→3)-β-GalpА–(1→ 106.0 72.5 83.7 73.0 75.1 178.6
-L-β-Arap–(1→ 99.1 71.3 71.0 71.8 64.7 –
АГНМ β-GalpА–(1→ 105.9 71.8 73.8 72.1 75.2 179.5
β-Galp–(1→ 105.3 72.7 74.6 71.8 71.1 63.7
→3.6)-β-Galp–(1→ 106.5 71.8 84.4 69.0 74.8 68.6
→6)-β-Galp–(1→ 105.7 72.6 73.4 71.1 74.6 70.4
-β-Arap–(1→ 99.4 71.6 70.8 73.4 64.7 –
→3)-Ara 95.2 70.1 74.6 70.8 65.9 –

Значительное понижение интенсивности сигналов концевых галактопиранозных групп, появление интенсивных характеристичных сигналов атомов С(5) 75.2 м.д. и С(6) 178.9 м.д. показывают, что окислению подвергаются атомы С(6) концевых β-Galp-(1 → групп. Уменьшение интенсивностей сигналов тризамещенного → 3.6)-β-Galp-(1 → звена [широких дублетных при 106.4 м.д. атома С(1) и 84.2 м.д. атома С(3) и триплетного атома 68.5 – С(6)] появление узких дублетных сигналов при δС = 106.0; 83.7 и 75.1 м.д. и синглетного сигнала 178.6 м.д. указывают на то, что при окислении АГ происходит также деструкция основной цепи полисахарида с отрывом боковых цепей и образованием → 3)-β-GalpА-(1 → галактоуроновых звеньев.

В спектрах ЯМР 13С низкомолекулярной фракции по сравнению с высокомолекулярной наблюдали понижение интенсивностей сигналов атомов моносахаридных остатков и рост интенсивностей сигналов уроновых кислот.

Методика получения комплексов: полисахарид или олигосахарид в количестве 5.5 осново-ммоль растворяли в 20 мл воды. Соответствующую кислоту в количестве 5.5 ммоль перемешивали в 20 мл воды и доводили рН до 7.0. К раствору полисахарида при интенсивном перемешивании и комнатной температуре прикапывали раствор кислоты. Реакцию проводили в течение 3 ч. Далее продукт выделяли осаждением этиловым спиртом, переосаждали из воды в спирт, осадок отделяли и промывали 3 раза спиртом, затем диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом.

Кинетику высвобождения комплексов из капиллярного волокна изучали при температуре 25 и 38°С следующим образом. Капиллярное полиамидное волокно (l = 30 см, d = 0.9 мм), хорошо набухающее в водных средах, через микрошприц наполняли раствором соответствующего комплекса (50 мкл) или индивидуального лекарственного соединения и помещали в пробирку, наполненную 10 мл физиологического раствора (водный раствор NaCl 0.9%), рН 7.3–7.4. Концентрация растворов составляла 0.1 моль/л в пересчете на лекарственное соединение. Для определения количества комплекса отобранную пробу физиологического раствора анализировали на приборе “Specord M-40” при соответствующей длине волны для каждого комплекса и индивидуального лекарственного соединения.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что прием традиционных лекарственных препаратов не пролонгированного действия связан с колебанием уровней концентрации лекарственного вещества в плазме крови, сначала концентрация резко возрастает, а затем медленно падает. Терапевтически активная концентрация сохраняется примерно в течение 2–3 ч, после чего происходит значительное понижение концентрации препарата [26]. Такие перепады приводят к вредным побочным эффектам. Для оптимизации терапии и уменьшения побочных эффектов используют лекарственные формы с пролонгируемым высвобождением. Полагали, что иммобилизация выбранных физиологически активных азотсодержащих соединений в полимерные матрицы (АГ, АГВМ, АГНМ) позволит обеспечить плавный и равномерный профиль высвобождения действующего вещества, создавая необходимую концентрацию в плазме крови в течение определенного времени, тем самым повышая эффективность терапии.

Как было показано ранее [27], при взаимодействии арабиногалактана и его окисленных фракций с 5-АСК, 4-АСК и ГИНК происходит образование молекулярных комплексов состава 1 : 1, т.е. на одно дисахаридное звено арабиногалактана приходится одна молекула лекарственного вещества. Содержание азотсодержащих соединений в полученных комплексах составило 0.04–0.05 для АГ, 0.1–0.2 для АГВМ и 0.5–0.6 моль/осново-моль полимера для АГНМ. Реакция протекает по карбоксильным группам поли- и олигосахаридов и аминогруппам лекарственных соединений.

С целью оценки возможности пролонгирования действия азотсодержащих препаратов, иммобилизованных на АГ, методом УФ-спектроскопии была исследована кинетика высвобождения из капиллярного полиамидного волокна комплексов АГ и его окисленных фракций в модельные биологические среды.

Эффективность высвобождения оценена по накоплению комплекса в физиологическом растворе, в который была помещена полиамидная капиллярная трубка, имитирующая кровеносный сосуд. По данным УФ-спектроскопии следует, что во всех отбираемых пробах индивидуальные лекарственные соединения присутствуют исключительно в виде комплекса с полимерными матрицами. Как известно, у 5-АСК, 4-АСК и ГИНК характерный максимум поглощения обнаруживается при λ = 330, 266 и 263 нм. Комплексообразование приводит к сдвигу полосы поглощения, у соответствующих выделенных комплексов длина волны сдвигается до 315–317, 270 и 250 нм соответственно, что и наблюдается при спектроскопии растворов с высвободившимися продуктами. Следовательно, из волокна происходит диффузия именно комплекса, а не лекарственного вещества. В табл. 3 представлены результаты диффузии синтезированных соединений.

Таблица 3.

Сравнительные характеристики высвобождения комплексов

Соединение Время, ч Количество выделившегося комплекса, % Т, °С λ, нм
АГ + 5-АСК 72.0 70 25 317
АГ + 5-АСК 60.0 72 38 316
АГВМ + 5-АСК 48.0 87 25 315
АГВМ + 5-АСК 30.0 86 38 315
АГНМ + 5-АСК 24.0 92 25 315
АГНМ + 5-АСК 19.0 88 38 315
5-АСК 4.5 95 25 330
АГ + 4-АСК 24.0 66 25 270
АГВМ + 4-АСК 24.0 68 25 270
АГНМ + 4-АСК 18.0 87 25 270
4-АСК 2.5 90 25 266
АГ + ГИНК 48.0 60 25 250
АГВМ + ГИНК 49.0 68 25 250
АГНМ + ГИНК 18.0 86 25 250
ГИНК 2.5 70 25 263

Как видно, индивидуальные азотсодержащие соединения диффундируют из волокна на 70–95% примерно за 2.5–4.5 ч, а комплексы в количестве 60–92% обнаруживаются в модельной среде в течение 18–72 ч. В среднем наибольшим пролонгирующим действием ожидаемо обладают комплексы на основе исходного АГ и АГВМ.

Содержание лекарственного препарата в полимерном комплексе оказывает влияние на его высвобождение (на примере системы АГ+ 5-АСК). Как показано на рис. 1, наиболее оптимальным является мольный состав АГ : 5-АСК = 1 : 1, т.е. стехиометрическое соотношение. При сравнении кривых выхода комплексов с соотношениями больше и меньше стехиометрических видно, что его высвобождение происходит быстрее.

Рис. 1.

Динамика выхода комплексов АГ + 5-АСК из волокна при 25°С. Соотношение АГ : 5-АСК = 1.0 : 0.1 (1), 1.0 : 0.5 (2), 1 : 1 (3) и 1 : 3 (4). А – оптическая плотность раствора.

Было обнаружено, что при 38°С скорость выхода возрастает примерно на 30–40%; она также зависит и от химической природы лекарственного препарата. Так, 5-АСК и комплексы 5-АСК с полисахаридами демонстрируют более выраженный эффект пролонгирования по сравнению с 4-АСК и ГИНК.

Хорошо известно, что высвобождение лекарственных соединений из химически стабильных полимерных систем (каким является полиамидное волокно) происходит по диффузионному механизму [28, 29]. Поэтому эффективную константу скорости диффузии комплексов находили путем графического анализа уравнения:

${\text{ln}}{{[{\text{A}}]}_{t}} = {\text{ln}}{{[{\text{A}}]}_{0}}--{{k}_{{{\text{эф}}}}}t,$
где [A]t – текущая оптическая плотность раствора в момент времени t, [A]0 – максимальная оптическая плотность раствора, kэф – эффективная константа скорости выделения комплексов.

Типичные логарифмические анаморфозы кинетических кривых выделения индивидуальных веществ и комплексов представлены на рис. 2. Видно, что индивидуальные лекарственные препараты диффундируют через волокно по закону процесса первого порядка и на логарифмических анаморфозах наблюдается линейная зависимость с высоким коэффициентом корреляции R.

Рис. 2.

Логарифмические анаморфозы кинетических кривых выделения 5-АСК и комплексов АГ + 5-АСК из капиллярного волокна при 25°С: 1 – АГ + 5-АСК, 2 – АГВМ + 5-АСК, 3 – АГНМ + 5-АСК, 4 – 5-АСК. Ось ординат: lnA = ln[A]0 – ln[A]t.

Из трансформаций кинетических кривых диффузии комплексов на основе АГ и АГВМ следует, что высвобождение комплексов в модельные среды протекает в два этапа с разной скоростью (рис. 2). Первый этап характеризуется более интенсивным увеличением концентрации комплекса в модельной системе. Далее происходит постепенное высвобождение оставшегося количества комплекса.

На начальной стадии эффективная константа скорости диффузии значительно выше по сравнению с kэф на более глубокой стадии. Определенные значения эффективных констант скорости диффузии начального участка для комплексов на основе АГ и АГВМ лежат в пределах от 1.52 × 10–3 до 3.45 × 10–3 с–1. На втором участке значения изменяются от 6.57 × 10–4 до 9.27 × 10–4 с–1.

У комплексов АГ + 5-АСК с различным содержанием кислоты начальная скорость диффузии для всех соотношений практически одинаковая (составляет ~(3.0–3.2) × 10–3 с–1), на второй стадии высвобождения при соотношении компонентов в комплексе АГ : 5-АСК равном 1 : 0.1 и 1 : 0.5 значение kэф уменьшается в ~5 раз. При избытке 5-АСК (1 : 3) скорость снижается в 2 раза.

В случае АГНМ анаморфозы кинетических кривых линейны и не содержат излома. Изломы на кинетических кривых можно связать с полидисперсностью арабиногалактана. Исходный АГ имеет, согласно работе [30], молекулярно-массовое распределение 1.6–2.3. Высокомолекулярная фракция окисленного арабиногалактана должна иметь наиболее вероятное ММР вследствие случайного механизма разрыва цепей при окислении. В обоих случаях комплексы на их основе будут содержать низкомолекулярные фракции. Видимо, на начальной стадии процесса происходит диффузия комплексов с наименьшими молекулярными массами, и поэтому наблюдается относительно высокая скорость выделения. На более глубоких стадиях процесса экспериментально проявляется диффузия более высокомолекулярных фракций комплексов.

В пользу данного предположения свидетельствуют следующие факты. Во-первых, kэф для комплекса на основе АГНМ является величиной одного порядка с kэф на начальной стадии процесса для комплексов на основе АГ и АГВМ. Во-вторых, различаются значения энергии активации исследуемых процессов. Для комплекса АГВМ + 5-АСК на начальной стадии диффузии Еакт = 51.4 кДж/моль, а на глубокой стадии Еакт = 72.8 кДж/моль. В системе АГНМ + 5-АСК Еакт = 28.6 кДж/моль. Видимо, чем меньше молекулярная масса и размеры комплексов, тем ниже энергия активации диффузии.

Противотуберкулезная активность арабиногалактана и его окисленных фракций с 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой кислоты была определена в опытах in vitro с использованием культур микобактерий Mycobacterium tuberculosis человеческого типа методом серийных разведений с использованием плотной яичной среды Левенштейна–Йенсена, к которой (перед свертыванием) были добавлены исследуемые соединения. Суспензия культур была приготовлена по бактериальному стандарту мутности 500 млн микробных тел в миллилитре (5 единиц). Эффект оценивался по количеству выросших колоний в пробирках (табл. 4).

Таблица 4.

Туберкулостатическая активность арабиногалактана и его окисленных фракций с 4-АСК и ГИНК

Соединение Доза, мкг/мл Количество колоний
АГ 5 0–20
АГВМ 5 20–100
АГНМ 5 20–100
АГ + 4-АСК 5 0
АГВМ + 4-АСК 5 0–20
АГНМ + 4-АСК 5 0
4-АСК 5 0–20
АГ + ГИНК 1 0–20
АГВМ + ГИНК 1 0–20
АГНМ + ГИНК 1 0–20
ГИНК 1 0–20
Контроль – <100

В результате испытаний установлено, что арабиногалактан обладает противотуберкулезной активностью на уровне свободного препарата, окисленные фракции лишь частично угнетают рост микроорганизмов. Комплексы АГ + 4-АСК и АГНМ + 4-АСК полностью подавляют рост культур микобактерий, даже нечувствительных к свободному 4-АСК. Комплексы на основе АГ и его окисленных фракций с ГИНК обладают активностью на уровне свободного препарата.

Проверка биологической активности исследуемых комплексов с 5-АСК продемонстрировала высокую противоязвенную и противовоспалительную активность полученных образцов [31].

Таким образом, экспериментальные данные показывают, что комплексы АГ и его окисленных форм с 5-АСК, 4-АСК и ГИНК позволяют значительно пролонгировать действие лекарственных препаратов, создавая и поддерживая оптимальную концентрацию терапевтических средств.

Установлено, что динамика диффузии комплексов АГ определяется в основном характеристиками полисахаридной матрицы – ее молекулярной массой.

Авторы выражают благодарность Х.К. Аминеву и Г.С. Хамидуллиной за помощь в исследовании биологической активности полученных соединений.

Анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования “Химия” Уфимского института химии и Регионального центра коллективного пользования уникальным оборудованием “Агидель” Уфимского федерального исследовательского центра РАН.

Работа подготовлена в рамках выполнения программы Фундаментальных научных исследований государственных академий на 2013–2020 гг. (Гос. задание № АААА-А20-120012090024-5).

Список литературы

  1. Arifkhodzhaev A.O. // Chem. Natural Compounds. 2000. V. 36. № 3. P. 229.

  2. Zashikhina N.N., Yudin D.V., Tarasenko I.I., Osipova O.M., Korzhikova-Vlakh E.G. // Polymer Science A. 2020. V. 62. № 1. P. 43.

  3. Efimova A.A., Trosheva K.S., Krasnikov E.A., Krivtsov G.G., Yaroslavov A.A. // Polymer Science A. 2019. V. 61. № 6. P. 737.

  4. Shilova S.V., Tret’yakova A.Y., Barabanov V.P. // Polymer Science A. 2019. V. 61. № 1. P. 39.

  5. Ovodov Yu.S. // Russ. J. Bioorganic Chem. 1998. V. 24. № 7. P. 423.

  6. Shtilman M.I. // Polymer Science A. 2010. V. 52. № 9. P. 884.

  7. Martinho N., Damge Ch., Pinto Reis C. // J. Biomater. Nanobiotechnol. 2011. V. 2. № 5. P. 510.

  8. Philippova O.E., Korchagina E.V. // Polymer Science A. 2012. V. 54. № 7. P. 552.

  9. Бочков П.О., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Жердев В.П., Шевченко Р.В. // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. № 1. С. 3.

  10. Le-Deygen I.M., Skuredina A.A., Kudryashova E.V. // Russ. J. Bioorganic Chem. 2017. V. 43. № 5. P. 487.

  11. Khakamov T.Sh., Feoktistov D.V., Badykova L.A., Kornilaev P.G., Shavaleev R.R., Mudarisova R.Kh. // Russ. J. Applied Chem. 2013. V. 86. № 9. P. 1417.

  12. Селютина О.Ю., Поляков Н.Э., Метелева Е.С., Душкин А.В. // Химия в интересах устойчивого развития. 2015. Т. 23. № 5. С. 549.

  13. Coviello T., Matricardi P., Marianecci C., Alhaique F. // J. Controll. Release. 2007. V. 119. № 1. P. 5.

  14. Медведева Е.Н., Бабкин В.А., Остроухова Л.А. // Химия раст. сырья. 2003. № 1. С. 27.

  15. Хвостов М.В., Толстикова Т.Г., Борисов С.А., Душкин А.В. // Биоорган. химия. 2019. Т. 45. № 6. С. 563.

  16. Grischenko L.A., Parshina L.N., Larina L.I., Novikova L.N., Trofimov B.A. // Carbohydr. Polym. 2015. V. 115. P. 294.

  17. Ganenko T.V., Tantsyrev A.P., Khutsishvili S.S., Vakulskaya T.I., Sukhov B.G., Trofimov B.A., Sapozhnikov A.N., Fadeeva T.V. // Russ. J. General Chem. 2015. V. 85. № 2. P. 477.

  18. Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Bryzgalov A.O., Dushkin A.V., Tolstikov G.A. // Dokl. Biological Sci. 2010. V. 433. №. 1. P. 247.

  19. Mudarisova R.Kh., Badykova L.A., Novoselov I.V. // Russ. J. General Chem. 2018. V. 88. № 12. P. 2572.

  20. Khvostov M.V., Borisov S.A., Tolstikova T.G., Dushkin A.V., Tsyrenova B.D., Chistyachenko Yu.S., Polyakov N.E., Dultseva G.G., Onischuk A.A., An’kov S.V. // Eur. J. Drug Metabolism Pharmacokinetics. 2017. V. 42. № 3. P. 431.

  21. Mudarisova R.Kh., Badykova L.A., Azamatova G.A., Aznabaev M.T., Islamova R.M. // Russ. J. Applied Chem. 2013. V. 86. № 4. P. 606.

  22. Karacsonyi S., Kovacik V., Alfoldi J., Kubackova M. // Carbohydr. Res. 1984. V. 134. № 2. P. 265.

  23. Антонова Г.Ф., Усов А.И. // Биоорган. химия. 1984. Т. 10. № 12. С. 1664.

  24. Borisov I.M., Shirokova E.N., Babkin V.A., Tolstikov G.A., Monakov Yu.B. // Dokl. Chem. 2002. V. 383. № 4–6. P. 117.

  25. Borisov I.M., Zimin Yu.S., Monakov Yu.B., Shirokova E.N., Mudarisova R.Kh., Muslukhov R.R., Medvedeva S.A., Tolstikov G.A. // Russ. Chem. Bulletin. 2004. № 2. P. 318.

  26. Farmer K.C. // Clin. Ther. 1999. V. 21. № 6. P. 1074.

  27. Mudarisova R.Kh., Badykova L.A. // Polymer Science A. 2012. V. 54. № 2. P. 106.

  28. Ainaoui A., Vergnaud J.M. // Comput. Theor. Polym. Sci. 2000. V. 10. № 5. P. 383.

  29. Martinelli A., D’Ilario L., Francolini I., Piozzi A. // Int. J. Pharm. 2011. V. 407. № 1–2. P. 197.

  30. Медведева Е.Н., Федорова Т.Е., Ванина А.С., Рохин А.В., Еськова Л.А., Бабкин В.А. // Химия раст. сырья. 2006. № 1. С. 25.

  31. Mudarisova R.Kh., Shirokova E.N., Badykova L.A., Bori-sov I.M., Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Dolgikh M.P., Monakov Yu.B. // Pharm. Chem. J. 2005. V. 39. № 8. P. 418.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Высокомолекулярные соединения (серия А)

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал