Высокомолекулярные соединения (серия С), 2021, T. 63, № 2, стр. 212-219

МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА И ПОЛИЛАКТИДА: ОТ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ ПЛАСТИКОВ ДО ТКАНЕИНЖЕНЕРНЫХ КОНСТРУКЦИЙ

Т. С. Демина a*, Т. А. Акопова a, А. Н. Зеленецкий a

a Институт синтетических полимерных материалов им. Н.С. Ениколопова Российской академии наук
117393 Москва, ул. Профсоюзная, 70, Россия

* E-mail: detans@gmail.com

Поступила в редакцию 13.04.2021
После доработки 08.06.2021
Принята к публикации 21.06.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Переход к “зеленой” химии и биодеградируемым полимерам является логичным этапом в развитии современной химической науки и технологии. В рамках настоящего обзора сравниваются преимущества, недостатки и возможности применения биодеградируемых полимеров синтетического и природного происхождения на примере полилактида и хитозана как традиционных представителей этих классов полимеров, а также оцениваются возможности их комбинирования путем получения композиционных материалов или сополимеров. Механохимический подход к синтезу привитых сополимеров хитозана с олиго-/полилактидами рассмотрен более подробно.

Современная химическая промышленность нацелена на переход к рациональному природопользованию, “зеленой” химии и к биодеградируемым или перерабатываемым материалам. С учетом инертности крупнотоннажного производства и необходимости замены оборудования более дорогим на первом (возможно, переходном) этапе представляется рациональным искать методы и подходы к регулированию срока службы уже используемых крупнотоннажных полимеров и их эффективной переработке, но будущее, скорее всего, принадлежит биодеградируемым полимерам. Как минимум, их доля в общем производстве полимеров должна со временем увеличиваться. Среди доступных биодеградируемых полимеров можно выделить синтетические сложные полиэфиры и природные полисахариды. Один из наиболее известных и перспективных сложных полиэфиров – полилактид (полимолочная кислота), а среди полисахаридов можно выделить хитозан – продукт деацетилирования природного хитина, который является вторым по распространенности после целлюлозы полисахаридом и обладает набором перспективных свойств. Настоящий обзор призван оценить возможности применения указанных выше полимеров в различных областях и способы их комбинирования для создания биодеградируемых материалов с широким набором функциональных свойств и с использованием современных технологий формования изделий.

ПОЛИЛАКТИД: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

Согласно обзору Grand View Research, опубликованному в марте этого года, производство полилактида имеет устойчивый рост во всех областях его применения, таких как упаковочная, текстильная, транспортная, сельскохозяйственная и другие отрасли промышленности. Производству, модифицированию и использованию материалов из полилактида посвящен ряд статей, обзоров и книг [17]. В рамках настоящего обзора мы только обозначим ключевые с нашей точки зрения моменты, которые связаны с получением, свойствами и применением материалов из полилактида. Значительным преимуществом полилактида является возможность получения молочной кислоты для его производства ферментативным способом, что увеличивает экологические перспективы данного полимера [1, 8, 9]. При этом возможно получение как L(+)-, так и D(–)-молочной кислот. Синтез полилактида из различных стереоизомеров позволяет получать полимеры с различной стереорегулярностью и, соответственно, свойствами. Поликонденсация молочной кислоты приводит в основном к синтезу низкомолекулярных олигомеров, которые в дальнейшем используют для синтеза циклического димера молочной кислоты – лактида. Полимеризация лактида с раскрытием цикла приводит к получению высокомолекулярного полилактида. Использование катализаторов, азеотропных растворителей и дополимеризации также позволяет осуществлять синтез высокомолекулярного полилактида (М ≥ 3 × 105) непосредственно из молочной кислоты [10]. Совершенствование технологий синтеза полилактида дает возможность наращивать его производство и снижать стоимость.

Аморфно-кристаллический поли(L,L-лактид) применяют более широко по сравнению с аморфным D,L-изомером, что связано с возможностью получения прочных материалов с достаточно длительным сроком службы, который может составлять несколько лет и варьироваться в широких пределах в зависимости от структуры материала и условий деградации. Способность к кристаллизации целенаправлено подавляют для придания материалам из полилактида пластичности, отсутствие которой при использовании образцов с высокой степенью кристалличности ограничивает переработку полимера и применение материалов на его основе. Это важно, например, если полилактид предназначен для использования в аддитивных технологиях или для получения материалов с меньшим сроком службы [11]. С технологической точки зрения наиболее простым и эффективным способом является введение пластификаторов (мономеры/олигомеры полилактида, глицерин, ПЭГ и т.п.). Для решения биомедицинских задач в большинстве случаев нужны биодеградируемые материалы (от саморассасывающихся шовных материалов до матриксов для тканевой инженерии) со сроком службы до нескольких месяцев, что достигается использованием аморфного поли(L,D-лактида) и его сополимеров с полигликолидом или поликапролактоном. Разнообразие путей синтеза полилактида, возможность регулирования его энантиомерного состава и ММ определяют большой набор полимеров и олигомеров лактида, пригодных для получения материалов различного назначения.

Успешное использование полилактида для формования материалов на его основе связано также с доступностью технологий его переработки. Будучи термопластом с температурой стеклования ∼60°С и температурой плавления ∼160°С (в случае L,L- или D,D-полилактида) полилактид подходит для большинства расплавных технологий: литье под давлением, экструзионно-раздувное формование, 3D-печать и т.п. Для специфических методов аддитивных технологий может потребоваться синтез полилактида с дополнительно введенными функциональными группами [12].

К недостаткам изделий из полилактида можно отнести их относительно низкую температуру стеклования, что не совсем удобно, например, для производства материалов для упаковок [13]. При использовании полилактида в медицине возникает другая проблема: инертность его поверхности, что приводит к плохой адгезии животных клеток при их культивировании in vitro или при имплантации материала из полилактида в организм in vivo [14]. Тем не менее, материалы из полилактида широко применяют в медицине в качестве средств адресной и/или пролонгированной доставки лекарственных веществ [1518], микро-/нановолокнистых материалов [1921], матриксов для тканевой инженерии [11, 2123]. Современные функциональные материалы на основе полилактида в большинстве случаев являются композиционными [2428].

ХИТОЗАН: ПОЛУЧЕНИЕ, СТРУКТУРА И ПРИМЕНЕНИЕ

У биодеградируемых природных полимеров, в том числе полисахаридов, есть ряд достоинств, которые определяют их важное место в полимерной промышленности. Помимо их природного происхождения и способности к биодеградации немаловажно, что многие полисахариды являются продуктами переработки отходов, поэтому их использование в полной мере можно отнести к категории рационального природопользования. Например, тонны хитина, второго после целлюлозы по распространенности в природе полисахарида, находящегося в наибольшем количестве в составе экзоскелетов членистоногих, выбрасывают в море без переработки после вылова ракообразных [2932].

Хитин – поли(N-ацетилглюкозамин) – ограниченно растворим в концентрированных неорганических кислотах и в некоторых смешанных органических растворителях, что лимитирует его применение. В продукте его деацетилирования – хитозане содержится не менее 60% звеньев с первичной аминогруппой, и потому он хорошо растворяется в разбавленных водных растворах одноосновных органических и неорганических кислот [33, 34]. В промышленности хитозан получают путем щелочного деацетилирования хитина, в гетерогенных условиях 50%-ным раствором NaOH при 70–100°С в течение 10 ч и более [29]. Степень дезацетилирования 0.75 достаточна для получения хитозана с высокой растворимостью, хотя многократным щелочным деацетилированием хитина получены образцы со степенью деацетилирования (СД) 0.99.

Механохимический подход, основанный на твердофазном реакционном смешении хитина со щелочью в одностадийном экструзионном процессе, позволяет получить хитозан со степенью деацетилирования ≥0.9 при пятикратном мольном избытке едкого натра, что существенно ниже используемого в традиционных суспензионных процессах. Продолжительность синтеза при этом сокращается от часов до нескольких минут, что определяет высокие экономические и экологические показатели такого процесса [35, 36]. Хитозан, деацетилированный твердофазным методом, обладает более низкой ММ (∼105).

Структура макромолекул хитозана (количество остаточных звеньев хитина и их распределение по цепи), как и их ММ, может варьироваться в широких пределах, но в отличие от полилактида ее достаточно сложно контролировать, поскольку она является результатом не целенаправленного синтеза, а характеристик исходного хитина, условий его выделения из природного сырья и последующего деацетилирования [30]. Мольное содержание основных звеньев хитозана (глюкозамин) характеризуется степенью деацетилирования и, как и ММ, существенно влияет на свойства хитозана [29]. Содержание и распределение по основной цепи остаточных звеньев N-ацетилглюкозоамина определяет не только растворимость хитозана в водных средах, физико-химические свойства, в том числе степень кристалличности, но и такие характеристики, как бактерицидная, бактериостатическая, антивирусная активность, скорость ферментативного гидролиза и т.д. [3740]. Степень кристалличности и тип кристаллической фракции хитозана также зависят от источника выделения и способа получения полисахарида, ММ и степени деацетилирования. Макромолекулы хитозана образуют прочную систему внутри- и межмолекулярных водородных связей, придающих жесткость полимерной цепи; это приводит к тому, что их температура плавления превышает температуру разложения. Следовательно, формование материалов на основе хитозана возможно только из его растворов. Протонированный хитозан в отличие от хитозана в форме свободного основания растворяется в воде, но при значении pH среды около 6.0–6.5 полимер начинает осаждаться. Известны соли хитозана и муравьиной, уксусной, моно-, ди-, трихлоруксусной, соляной, азотной и других одноосновных кислот.

К областям применения хитозана относятся экология, процессы водоподготовки, сельское хозяйство. Это объясняется его высокой сорбционной способностью по отношению к активным радикалам, ионам тяжелых металлов и т.д. [4146]. Бактериостатическая активность хитозана определяет интерес к нему при производстве упаковок [32, 37, 39, 4749]. Но наиболее широко в литературе представлены работы по использованию хитозана в биомедицине в качестве компонентов систем доставки и/или пролонгированного выделения лекарств, перевязочных материалов или матриксов для тканевой инженерии [40, 5062]. На практике применение хитозана лимитируется проблемами его стандартизации и низкой гемосовместимостью, что не препятствует возможности его использования в качестве перевязочных материалов, но не позволяет применять в качестве имплантов [63, 64]. Биодеградация хитозана in vivo за счет ферментативного гидролиза лизоцимом, неспецифическим протеолитическим ферментом, присутствующим во всех тканях организма, а также хорошая биосовместимость объясняет неослабевающий интерес к нему со стороны биомедицины. Хитозан обладает хорошими пленко- и волокнообразующими свойствами, успешно применяется для формования гидрогелей различной морфологии, микро-/наноразмерных частиц и т.п. [54, 6571]. Как и в случае с полилактидом, предпринимаются значительные усилия по регулированию и улучшению свойств хитозансодержащих материалов за счет комбинации хитозана с другими компонентами или модифицирования химической структуры [72]. В последнем случае получают его производные или сополимеры, используя как гидроксильные, так и аминные группы в качестве реакционных центров [36, 7382].

КОМПОЗИЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИЛАКТИДА И ХИТОЗАНА

В литературе представлен значительный ряд работ, посвященных композиционным материалам на основе полилактида и хитозана. Оба полимера признаны перспективными кандидатами для создания биодеградируемых материалов, удачно сочетающих свойства синтетических и природных компонентов. Базовая идея заключается в том, что полилактид удобен с технологической точки зрения, а материалы на его основе имеют высокие деформационно-прочностные характеристики, но высокая гидрофобность и, как следствие, длительность гидролиза в окружающей среде и в организме и низкая адгезия к клеточным культурам ограничивает его применение для решения экологических (создание биоразлагаемых материалов) и медицинских (матриксы для тканевой инженерии) задач, что может возместить хитозан при комбинировании этих полимеров в одном изделии.

В случае применения материала для повышения его биосовместимости часто ограничиваются нанесением покрытия из хитозана на изделие из полилактида. Однако использование материалов из полилактида в качестве имплантов для регенеративной медицины практически всегда требует модифицирования их поверхности перед нанесением биоактивных покрытий. Его можно проводить различными методами, в том числе путем лазерного и γ-излучения, обработки в плазме [83, 84]. Вторым подходом является простое смешение хитозана с полилактидом [8590].

СОПОЛИМЕРЫ ХИТОЗАНА С ПОЛИЛАКТИДОМ И МАТЕРИАЛЫ НА ИХ ОСНОВЕ

Совместить оба компонента в условиях расплава затруднительно из-за неплавкости хитозана, поэтому их смешение в расплаве приводит к получению неоднородного композиционного материала, в котором частицы хитозана остаются неизменными по размеру (не менее 5 мкм), и доля привитой фракции минимальна [91]. Комбинация преимуществ полилактида и хитозана в одной макромолекуле может обеспечить получение однородных материалов с набором ценных свойств и расширенными способностями к формованию и переработке. Проведение реакций в растворах позволяет получить привитые сополимеры хитозана с олиголактидами, но это требует проведения процесса в несколько стадий с выделением промежуточных продуктов и использованием растворителей и катализаторов процессов (изоционаты, дилауринат дибутилолова, Ti(OBu)4, SnCl4, LiCl и т.д.). При этом достигаемая степень полимеризации привитых фрагментов олиголактида невысока [9298]. Ультразвуковое воздействие было исследовано для получения привитых сополимеров хитозана с олиголактидом, и опубликованные авторами результаты представляются перспективными [99]. Экологические перспективы и общая производительность таких подходов на данном этапе развития недостаточны для масштабирования процессов получения материалов на основе синтезированных сополимеров.

В рамках нашего обзора мы считаем целесообразным более подробно остановится на механохимическом подходе к получению привитых сополимеров хитозана с олиго-/полилактидами. Твердофазное реакционное смешение в двухшнековом экструдере позволяет с высокой производительностью получать сополимеры хитозана, содержащие фрагменты олиго-/полилактида различной длины и стереохимического состава, без применения катализаторов и растворителей. Во-первых, такой метод модифицирования хитозана экологически более чистый; во-вторых, возможность избежать применения катализаторов и растворителей на стадии синтеза делает такие сополимеры более безопасными с точки зрения дальнейшего применения в биомедицине; в-третьих, производительность метода обеспечивает переход к промышленным масштабам производства и предоставляет достаточное количество сополимеров для получения материалов на их основе.

Прививку олигомерных цепей D,L-лактида на хитозан проводили методом твердофазного синтеза путем соэкструдирования твёрдых смесей хитозана и D,L-лактида при различных соотношениях компонентов и температуре (90°C) ниже интервала плавления D,L-лактида (120–125°C) в опытно-промышленном двухшнековом экструдере [100]. Несмотря на наличие как минимум трех точек возможного присоединения лактида к основной цепи хитозана, взаимодействие функциональных групп полисахарида с лактидом проходит по пути N-ацилирования, что является прямым следствием различия в нуклеофильности гидроксильных и аминогрупп хитозана в отсутствие катализа (рис. 1). Исследование продуктов реакционного смешения с помощью элементного анализа и ИК-спектроскопии показало, что степень замещения аминогрупп хитозана варьируется от 0.19 до 0.41, а степень полимеризации привитых цепей олиго(D,L-лактида) достигает 10; этого оказалось достаточно для придания хитозану сродства к органическим растворителям, выразившемуся в набухании образцов в хлороформе – традиционном для полилактида растворителе, в котором исходный хитозан даже не набухает. Гидрофобизация хитозана за счет прививки фрагментов олиголактида привела к проявлению сополимерами амфифильных свойств и обеспечила возможность их использования в качестве эмульгаторов при производстве микрочастиц из полилактида методом испарения растворителя из эмульсий масло/вода с высоким выходом и гомогенной морфологией поверхности [100]. Тем не менее, сополимеры в основном обладают базовыми свойствами хитозана и пригодны для получения материалов по соответствующим растворным технологиям. Методом лиофилизации растворов образцов в уксусной кислоте и последующей термической обработки были получены макропористые гидрогели, обладающие высокой по сравнению с исходным хитозаном скоростью ферментативного гидролиза и хорошей биосовместимостью [101]. Макропористые гидрогели с заранее заданной внутренней структурой получены из растворов сополимеров методом двухфотонной лазерной стереолитографии [102].

Рис. 1.

Химическая структура элементарного звена и материалы на основе сополимеров хитозана с олиго/полиэфирами.

Сополимеры хитозана с большей длиной привитых цепей олиголактида получали твердофазным соэкструдированием хитозана с олиголактидами (М = 5 × 103) [103]. В данном случае взаимодействие компонентов реакционного смешения может протекать несколькими путями. Так, реакции могут проходить с участием концевых групп олиголактида и приводить к ацилированию аминогрупп хитозана концевыми карбоксильными группами олиголактида или к этерификации концевых карбоксильных групп олиголактидов гидроксильными группами хитозана. Однако, принимая во внимание достаточно высокую степень полимеризации исходного олиголактида (∼70) и соответственно низкое относительное содержание концевых функциональных групп, существенный вклад во взаимодействие полимеров вносят реакции с участием сложноэфирных связей олиголактида (аминолиз и переэтерефикация). Реакции взаимодействия хитозана с олиголактидом должны иметь статистический характер, так как возможны все рассмотренные пути химического взаимодействия. Соответственно полученные сополимеры обладают широким распределением как по узлам прививки, так и по длине привитых цепей. Степень полимеризации привитой цепи определяется как исходным ММР олиголактида, так и интенсивностью протекания реакций аминолиза и алкоголиза сложноэфирных связей, а также механодеструкции олиголактида во время соэкструдирования. Твердофазное реакционное смешение хитозана с олиголактидами со степенью полимеризации до 70 звеньев приводит к амфифильным системам, которые в отличие от нативного хитозана образуют стабильные в хлороформе дисперсии и частично теряют растворимость в традиционном для хитозана водном растворителе. Набор косвенных данных фракционного анализа, ИК-спектоскопии, УФ-спектрофотометрии и динамического лазерного светорассеяния позволяет предположить наличие в системах достаточно широкого набора сополимеров, которые различаются количеством узлов прививки и длиной привитых цепей. Благодаря выраженным амфифильным свойствам сополимеры можно применять в качестве эмульгатора для биодеградируемых микрочастиц со сложной архитектурой методом испарения растворителя из эмульсий масло/вода [104, 105]. Более высокая гидрофобизация хитозана по сравнению с модифицированием при взаимодействии с лактидом дала возможность использовать сополимеры для получения гидрогелей заданной архитектуры методом стереолитографии, которые были успешно применены в качестве матриксов для регенерации нервной ткани [103, 106, 107].

Прививка на хитозан коротких и средних цепей олиголактидов придает ему новые свойства, но в целом не обеспечивает необходимой гидрофобности. Твердофазное соэкструдирование с высокомолекулярными (1.6 × 105) образцами полилактида приводит к получению продуктов, которые обладают большим сродством к органическим хлорсодержащим растворителям и образуют в них стабильные дисперсии. При изучении дисперсий образцов в хлороформе методом динамического лазерного светорассеяния обнаружено, что размер макромолекулярных ассоциатов варьируется от 200 нм до 2.5 мкм [108]. Анализ фракций после разделения в кислых водных средах методом элементного анализа показал, что около 17% хитозана от взятого теряют растворимость в традиционных для хитозана растворителях, что ограничивает их способность к переработке по классическим для хитозана методам. Однако гидрофобизация позволяет применять стандартные при формовании материалов из полиэфиров методы, которые невозможно использовать для производства материалов из немодифицированного хитозана, т.е. методы формования, основанные на сродстве сополимеров к хлорсодержащим растворителям и способности к переработке по расплавным технологиям [108110]. Пленки, полученные методом горячего прессования, демонстрировали хорошие механические характеристики. Так, при содержании хитозана до 40 мас. % прочность пленок при разрыве была сопоставима с таковой для исходного полилактида: 51 и 48 МПа соответственно [108].

Еще одним значительным преимуществом метода твердофазного реакционного смешения является возможность получения многокомпонентных систем, содержащих белки или иные полимеры, и стабилизированных образующимися in situ фракциями привитых сополимеров. Так были получены гибридные системы хитозана с олиго-/полилактидами, содержащие коллаген, желатин и поликапролактон, которые перспективны для получения биодеградируемых и биосовместимых материалов различной формы для применения в регенеративной медицине [109113].

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (тема 0086-2019-0007).

Список литературы

  1. Garlotta D. // J. Polym. Environ. 2001. V. 9. № 2. P. 63.

  2. Hamad K., Kaseem M., Yang H.W., Deri F., Ko Y.G. // Express Polym. Lett. 2015. V. 9. № 5. P. 435.

  3. Madhavan Nampoothiri K., Nair N.R., John R.P. // Bioresour. Technol. 2010. V. 101 № 22. P. 8493.

  4. Polylactic acid PLA Biopolymer Technology and Applications / Ed. L.T. S., Rahmat A.R., Rahman W.A. Elsevier Science Ltd, 2012. 352 p.

  5. Nikishev P.A., Piskun Yu.A., Vasilenko I.V., Gaponik L.V., Timashev P.S., Akovantseva A.A., Kostyuk S.V. // Polymer Science B. 2017. V. 59. № 6. P. 655.

  6. Badia J.D., Ribes-Greus A. // Eur. Polym. J. 2016. V. 84. P. 22.

  7. Armentano I., Bitinis N., Fortunati E., Mattioli S., Rescignano N., Verdejo R., Lopez-Manchado M.A.A., Kenny J.M.M. // Prog. Polym. Sci. 2013. V. 38. № 10–11. P. 1720.

  8. Abdel-Rahman M.A., Tashiro Y., Sonomoto K. // Biotechnol. Adv. 2013. V. 31. № 6. P. 877.

  9. Ögmundarson Ó., Sukumara S., Laurent A., Fantke P. // GCB Bioenergy. 2020. V. 12. № 1. P. 19.

  10. Ichikawa F., Kobayashi M., Ohta M., Yoshida Y., Obuchi S., Itoh H. Pat. 5440008A USA. 1995.

  11. Poh P.S.P., Chhaya M.P., Wunner F.M., De-Juan-Pardo E.M., Schilling A.F., Schantz J.T., van Griensven M., Hutmacher D.W. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2016. V. 107. P. 228.

  12. Timashev P., Kuznetsova D., Koroleva A., Prodanets N., Deiwick A., Piskun Y., Bardakova K., Dzhoyashvili N., Kostjuk S., Zagaynova E., Rochev Y., Chichkov B., Bagratashvili V. // Nanomedicine. 2016. V. 11. № 9. P. 1041.

  13. Auras R., Harte B., Selke S. // Macromol. Biosci. 2004. V. 4. № 9. P. 835.

  14. Gritsch L., Conoscenti G., La Carrubba V., Nooeaid P., Boccaccini A.R. // Mater. Sci. Eng. C. 2019. V. 94. P. 1083.

  15. Molavi F., Barzegar-Jalali M., Hamishehkar H. // J. Control. Release. 2020. V. 320. P. 265.

  16. Lassalle V., Ferreira M.L. // Macromol. Biosci. 2007. V. 7. № 6. P. 767.

  17. Kumari A., Yadav S.K., Yadav S.C. // Colloids Surfaces B. 2010. V. 75. № 1. P. 1.

  18. Mohamed F., van der Walle C.F. // J. Pharm. Sci. 2008. V. 97. № 1. P. 71.

  19. Toncheva A., Spasova M., Paneva D., Manolova N., Rashkov I. // Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater. 2014. V. 63. № 13. P. 657.

  20. Santoro M., Shah S.R., Walker J.L., Mikos A.G. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2016. V. 107. P. 206.

  21. Asghari F., Samiei M., Adibkia K., Akbarzadeh A., Davaran S. // Artif. Cells. Nanomedicine. Biotechnol. 2017. V. 45. № 2. P. 185.

  22. Jafari M., Paknejad Z., Rad M.R., Motamedian S.R., Eghbal M.J., Nadjmi N., Khojasteh A. // J. Biomed. Mater. Res. – Part B Appl. Biomater. 2017. V. 105. № 2. P. 431.

  23. Kudryavtseva V., Stankevich K., Gudima A., Kibler E., Zhukov Y., Bolbasov E., Malashicheva A., Zhuravlev M., Riabov V., Liu T., Filimonov V., Remnev G., Klüter H., Kzhyshkowska J., Tverdokhlebov S. // Mater. Des. Elsevier. 2017. V. 127. P. 261.

  24. Liu S., Qin S., He M., Zhou D., Qin Q., Wang H. // Compos. Part B Eng. 2020. V. 199. P. 108238.

  25. Sinha Ray S. // Acc. Chem. Res. 2012. V. 45. № 10. P. 1710.

  26. Rogovina S.Z., Prut E.V., Aleksanyan K.V., Krasheninnikov V.G., Perepelitsina E.O., Shashkin D.P., Berlin A.A. // Polymer Science B. 2019. V. 61. № 3. P. 334.

  27. Tsverova N.E., Mochalova A.E., Morozov A.G., Yunin P.A., Smirnova L.A., Grishin I.D.// Polymer Science B. 2015. V. 57. № 3. P. 239.

  28. Banerjee R., Ray S.S. // Polym. Eng. Sci. 2021. V. 61. № 3. P. 617.

  29. Annu, Ahmed S., Ahmed S., Ikram S. // Chitosan. Hoboken: Wiley, 2017. P. 1.

  30. Reys L.L., Silva S.S., Oliveira C., Lopez-Cebral R., Neves N.M., Martins A., Oliveira J.M., Silva T.H., Reis R.L. // Encyclopedia of Marine Biotechnology. New York: Wiley, 2020. P. 2619.

  31. Refining Biomass Residues for Sustainable Energy and Bioproducts / Ed. by R.P. Kumar, E. Gnasounou, J.K. Raman, G. Baskar. Amsterdam: Elsevier, 2020.

  32. Hamed I., Özogul F., Regenstein J.M. // Trends Food Sci. Technol. 2016. V. 48. P. 40.

  33. Rinaudo M. // Prog. Polym. Sci. 2006. V. 31. № 7. P. 603.

  34. Roy J.C., Salaün F., Giraud S., Ferri A., Chen G., Guan J. Solubility of Polysaccharides / Ed. by Z. Xu. InTech, 2017.

  35. Роговина С.З., Акопова Т.А. // Высокомолек. соед. А. 1994. Т. 36. № 4. С. 593.

  36. Akopova T.A., Zelenetskii A.N., Ozerin A.N. Focus on Chitosan Research / ed. Ferguson A.N., O’Neill A. New York: Nova Science Publ., 2011. P. 223.

  37. Hosseinnejad M., Jafari S.M. // Int. J. Biol. Macromol. 2016. V. 85. P. 467.

  38. Jennings J.A. // Chitosan Based Biomaterials. 2017. V. 1. P. 159.

  39. Sahariah P., Másson M. // Biomacromolecules. 2017. V. 18. № 11. P. 3846.

  40. Huang M., Khor E., Lim L.-Y. // Pharm. Res. 2004. V. 21. № 2. P. 344.

  41. Wan Ngah W.S., Teong L.C., Hanafiah M.A.K.M. // Carbohydr. Polymers. 2011. V. 83. № 4. P. 1446.

  42. Crini G., Badot P.M. // Prog. Polym. Sci. 2008. V. 33. № 4. P. 399.

  43. Zhang L., Zeng Y., Cheng Z. // J. Molec. Liq. 2016. V. 214. P. 175.

  44. Venkataraman P., Tang J., Frenkel E., McPherson G.L., He J., Raghavan S.R., Kolesnichenko V., Bose A., John V.T. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2013. V. 5. № 9. P. 3572.

  45. Yang R., Li H., Huang M., Yang H., Li A. // Water Res. 2016. V. 95. P. 59.

  46. Vunain E., Mishra A., Mamba B. // Int. J. Biol. Macromol. 2016. V. 86. P. 570.

  47. Arfin T. Chitosan. Hoboken: Wiley, 2017. P. 115.

  48. Kong M., Chen X.G., Xing K., Park H.J. // Int. J. Food Microbiol. 2010. V. 144. № 1. P. 51.

  49. Aider M. // LWT – Food Sci. Technol. 2010. V. 43. № 6. P. 837.

  50. Choi C., Nam J.P., Nah J.W. // J. Ind. Eng. Chem. 2016. V. 33. P. 1.

  51. Ahmed S., Annu, Ali A., Sheikh J. // Int. J. Biol. Macromol. 2018. V. 116. P. 849.

  52. LogithKumar R., KeshavNarayan A., Dhivya S., Chawla A., Saravanan S., Selvamurugan N. // Carbohydr. Polym. 2016. V. 151. P. 172.

  53. Cheung R., Ng T., Wong J., Chan W. // Mar. Drugs. 2015. V. 13. № 8. P. 5156.

  54. Saravanan S., Leena R.S., Selvamurugan N. // Int. J. Biol. Macromol. 2016. V. 93. P. 1354.

  55. Ahmed S., Ikram S. // Achiev. Life Sci. 2016. V. 10. № 1. P. 27.

  56. Kim I.Y., Seo S.J., Moon H.S., Yoo M.K., Park I.Y., Kim B.C., Cho C.S. // Biotechnol. Adv. 2008. V. 26. № 1. P. 1.

  57. Anitha A., Sowmya S., Kumar P.T.T.S.S., Deepthi S., Chennazhi K.P.P., Ehrlich H., Tsurkan M., Jayakumar R. // Prog. Polym. Sci. 2014. V. 39. № 9. P. 1644.

  58. Casettari L., Illum L. // J. Control. Release. 2014. V. 190. P. 189.

  59. Patrulea V., Ostafe V., Borchard G., Jordan O. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015. V. 97. P. 417.

  60. Jayakumar R., Menon D., Manzoor K., Nair S.V., Tamura H. // Carbohydr. Polymers. 2010. V. 82. № 2. P. 227.

  61. Ahsan S.M., Thomas M., Reddy K.K., Sooraparaju S.G., Asthana A., Bhatnagar I. // Int. J. Biol. Macromol. 2018. V. 110. P. 97.

  62. Jiang T., Deng M., James R., Nair L.S., Laurencin C.T. // Acta Biomater. 2014. V. 10. № 4. P. 1632.

  63. Balan V., Verestiuc L. // Eur. Polym. J. 2014. V. 53. № 1. P. 171.

  64. Dowling M.B., Kumar R., Keibler M.A., Hess J.R., Bochicchio G.V., Raghavan S.R. // Biomaterials. 2011. V. 32. № 13. P. 3351.

  65. Delmar K., Bianco-Peled H. // Carbohydr. Polym. 2016. V. 136. P. 570.

  66. Racine L., Texier I., Auzély-Velty R. // Polym. Int. 2017. V. 66. № 7. P. 981.

  67. de Azevedo E.P. // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015. V. 7. № 12. P. 8.

  68. Van Vlierberghe S., Dubruel P., Schacht E. // Biomacromolecules. 2011. V. 12. № 5. P. 1387.

  69. Bardakova K.N., Akopova T.A., Kurkov A.V., Gon-charuk G.P., Butnaru D.V., Burdukovskii V.F., Antoshin A.A., Farion I.A., Zharikova T.M., Shekhter A.B., Yusupov V.I., Timashev P.S., Rochev Y.A. // Mar. Drugs. 2019. V. 17. № 1.

  70. Kalantari K., Afifi A.M., Jahangirian H., Webster T.J. // Carbohydr. Polym. 2019. V. 207. P. 588.

  71. Agnihotri S.A., Mallikarjuna N.N., Aminabhavi T.M. // J. Control. Release. 2004. V. 100. № 1. P. 5.

  72. Bogdanova O.I., Chvalun S.N. // Polymer Science A. 2016. V. 58. № 5. P. 629.

  73. Thakur V.K., Thakur M.K. // ACS Sustain. Chem. Eng. 2014. V. 2. № 12. P. 2637.

  74. Farion I.A., Burdukovskii V.F., Kholkhoev B.C., Timashev P.S., Chailakhyan R.K. // Express Polym. Lett. 2018. V. 12. № 12. P. 1081.

  75. Dimassi S., Tabary N., Chai F., Blanchemain N., Martel B. // Carbohydr. Polym. 2018. V. 202. P. 382.

  76. Bhavsar C., Momin M., Gharat S., Omri A. // Expert. Opin. Drug. Deliv. 2017. V. 14. № 10. P. 1189.

  77. Kumar D., Gihar S., Shrivash M.K., Kumar P., Kundu P.P. // Int. J. Biol. Macromol. 2020. V. 163. P. 2097.

  78. Negm N.A., Hefni H.H.H., Abd-Elaal A.A.A., Badr E.A., Abou Kana M.T.H. // Int. J. Biol. Macromol. 2020. V. 152. P. 681.

  79. Pestov A.V., Privar Yu.o., Modin E.B., Ustinov A.Yu., Bratskaya S.Yu.// Polymer Science B. 2016. V. 58. № 6. P. 730.

  80. Nud'ga L.A., Petrova V.A., Frolov V.I., Gofman I.V., Masluakova A.V., Zhuravleva N.M. // Polymer Science A. 2005. V. 47. № 2. P. 90.

  81. Mochalova A.E., Smirnova L.A. // Polymer Science B. 2018. V. 60. № 2. P. 131.

  82. Demina T.S., Akopova T.A., Vladimirov L.V., Shchegolikhin A.N., Kechek’yan A.S., Perov N.S., Chernyshenko A.O., Zelenetskii A.N. // Polymer Science B. 2011. V. 53. № 5–6. P. 358.

  83. Minaev N.V., Demina T.S., Minaeva S.A., Dulyasova A.A., Minaeva E.D., Gonchukov S.A., Akopova T.A., Timashev P.S. // Bull. Russ. Acad. Sci. Phys. 2020. V. 84. № 11. P. 1315.

  84. Demina T.S., Gilman A.B., Zelenetskii A.N. // High Energy Chem. 2017. V. 51. № 4. P. 302.

  85. Li L., Ding S., Zhou C. // J. Appl. Polym. Sci. 2004. V. 91. № 1. P. 274.

  86. Bonilla J., Fortunati E., Vargas M., Chiralt A., Kenny J.M. // J. Food Eng. 2013. V. 119. № 2. P. 236.

  87. Singh S., Singh G., Prakash C., Ramakrishna S., Lamberti L., Pruncu C.I. // Polym. Test. 2020. V. 89. P. 106722.

  88. Xu J., Zhang J., Gao W., Liang H., Wang H., Li J. // Mater. Lett. 2009. V. 63. № 8. P. 658.

  89. Râpă M., Miteluţ A.C., Tănase E.E., Grosu E., Popescu P., Popa M.E., Rosnes J.T., Sivertsvik M., Darie-Niţă R.N., Vasile C. // Compos. B. 2016. V. 102. P. 112.

  90. Liu Y., Wang S., Zhang R. // Int. J. Biol. Macromol. 2017. V. 103. P. 1130.

  91. Correlo V.M., Boesel L.F., Bhattacharya M., Mano J.F., Neves N.M., Reis R.L. // Mater. Sci. Eng. A. 2005. V. 403. № 1–2. P. 57.

  92. Li G., Zhuang Y., Mu Q., Wang M., Fang Y. // Carbohydr. Polym. 2008. V. 72. № 1. P. 60.

  93. Luckachan G.E., Pillai C.K.S. // Carbohydr. Polym. 2006. V. 64. № 2. P. 254.

  94. Feng H., Dong C.-M. // Biomacromolecules. 2006. V. 7. № 11. P. 3069.

  95. Liu Y., Tian F., Hu K.A. // Carbohydr. Res. 2004. V. 339. № 4. P. 845.

  96. Wu Y., Zheng Y., Yang W., Wang C., Hu J., Fu S. // Carbohydr. Polym. 2005. V. 59. № 2. P. 165.

  97. Bhattarai N., Ramay H.R., Chou S.-H., Zhang M. // Int. J. Nanomedicine. 2006. V. 1. № 2. P. 181.

  98. Goryunova P.E., Sologubov S.S., Markin A.V., Smir-nova N.N., Zaitsev S.D., Silina N.E., Smirnova L.A. // Thermochim. Acta. 2018. V. 659. P. 19.

  99. Silina N.E., Morozov A.G., Gornostaeva E.E., Smir-nova L.A., Zaytsev S.D. // Polymer Science B. 2017. V. 59. № 5. P. 551.

  100. Demina T.S., Akopova T.A., Vladimirov L.V., Zelenetskii A.N., Markvicheva E.A., Grandfils C. // Mater. Sci. Eng. C. 2016. V. 59. P. 333.

  101. Demina T.S., Zaytseva-Zotova D.S., Akopova T.A., Zelenetskii A.N., Markvicheva E.A. // J. Appl. Polym. Sci. 2017. V. 134. № 13. P. 17–19.

  102. Демина Т.С., Бардакова К.Н., Свидченко Е.А., Минаев Н.В., Пудовкина Г.И., Новиков М.М., Бутнару Д.В., Сурин Н.М., Акопова Т.А., Баграташвили В.Н., Зеленецкий А.Н., Тимашев П.С. // Химия высоких энергий. 2016. Т. 50. № 5. С. 411.

  103. Demina T., Bardakova K., Minaev N., Svidchenko E., Istomin A., Goncharuk G., Vladimirov L., Grachev A., Zelenetskii A., Timashev P., Akopova T. // Polymers. 2017. V. 9. № 12. P. 302.

  104. Demina T.S., Grandfils C. // Mater. Today Proc. 2019. V. 12. P. 93.

  105. Demina T.S., Sevrin C., Kapchiekue C., Akopova T.A., Grandfils C. // Macromol. Mater. Eng. 2019. V. 304. № 10. P. 1900203.

  106. Grebenik E.A., Surin A.M., Bardakova K.N., Demina T.S., Minaev N.V., Veryasova N.N., Artyukhova M.A., Krasilnikova I.A., Bakaeva Z.V., Sorokina E.G., Boyarkin D.P., Akopova T.A., Pinelis V.G., Timashev P.S. // Biomed. Mater. 2020. V. 15. № 1. P. 015011.

  107. Revkova V.A., Grebenik E.A., Kalsin V.A., Demina T.S., Bardakova K.N., Shavkuta B.S., Melnikov P.A., Samoilova E.M., Konoplyannikov M.A., Efremov Y.M., Zhang C., Akopova T.A., Troitsky A.V., Timashev P.S., Baklaushev V.P. // Tissue Eng. A. 2020. V. 26. № 17–18. P. 953.

  108. Akopova T.A., Demina T.S., Shchegolikhin A.N., Kurkin T.S., Grandfils C., Perov N.S., Kechekyan A.S., Zelenetskii A.N. // Int. J. Polym. Sci. 2012. V. 2012. P. 1.

  109. Demina T.S., Drozdova M.G., Sevrin C., Compère P., Akopova T.A., Markvicheva E., Grandfils C. // Molecules. 2020. Vol. 25. № 8. P. 1949.

  110. Demina T., Zaytseva-Zotova D., Yablokov M., Gilman A., Akopova T., Markvicheva E., Zelenetskii A. // Surf. Coatings Technol. 2012. V. 207. P. 508.

  111. Romanova O.A., Tenchurin T.H., Demina T.S., Sytina E.V., Shepelev A.D., Rudyak S.G., Klein O.I., Krasheninnikov S.V., Safronova E.I., Kamyshinsky R.A., Mamagulashvili V.G., Akopova T.A., Chvalun S.N., Panteleyev A.A. // Cell Prolif. 2019. V. 52. № 3. P. 12598.

  112. Demina T.S., Kuryanova A.S., Aksenova N.A., Shubnyy A.G., Popyrina T.N., Sokovikov Y.V., Istranova E.V., Ivanov P.L., Timashev P.S., Akopova T.A. // RSC Adv. 2019. V. 9. № 64. P. 37652.

  113. Demina T.S., Kuryanova A.S., Bikmulina P.Y., Aksenova N.A., Efremov Y.M., Khaibullin Z.I., Ivanov P.L., Kosheleva N.V., Timashev P.S., Akopova T.A. // Polymers. 2020. V. 12. № 9. P. 1911.

Дополнительные материалы отсутствуют.