1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Химия высоких энергий
  4. T. 55, № 4, 2021

Химия высоких энергий, 2021, T. 55, № 4, стр. 274-280

Промотированный водой фотохимический синтез 12-оксо-6,12-дигидроазепино[2,1-b]хиназолинов при конкурентном образовании 3н-азепин-2(1Н)-онов

А. В. Будруев a, *, Д. А. Давыдов a, М. А. Гиричева a, А. В. Покровская a, Г. К. Фукин b, А. Л. Пронина a

a Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
603950 Нижний Новгород, просп. Гагарина, 23/5, Россия

b Институт металлоорганической химии имени Г.А. Разуваева РАН
603950 Нижний Новгород, ул. Тропинина, 49, Россия

* E-mail: budruev@gmail.com

Поступила в редакцию 03.02.2021
После доработки 06.03.2021
Принята к публикации 12.03.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

В работе проведена оценка влияния органо-водного растворителя на выходы метилового эфира 12‑оксо-6,12-дигидроазепино[2,1-b]хиназолин-6-карбоновой кислоты и метилового эфира 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты. Установлено, что при низких концентрациях вода конкурирует с этиловым эфиром 2-аминобензойной кислоты в реакции нуклеофильного присоединения, уменьшая выходы азепино[2,1-b]хиназолинона и увеличивая выходы 3Н-азепинона. При концентрации воды более 20 мас. % нуклеофильность замещенного анилина увеличивается, способствуя увеличению выходов азепино[2,1-b]хиназолинона и уменьшению выходов 3Н-азепинона.

Ключевые слова: 4-хиназолиноны, азепино[2,1-b]хиназолиноны, 3Н-азепиноны, арилазиды, нуклеофильность анилинов

Реакционная способность 1,2-дидегидроазепинов C [1–10], интермедиатов фотолиза арилазидов, во многом определяет направление и селективность фотохимических реакций ароматических азидов (Схема 1 , Path I и II) [11]. Так в нуклеофильных растворителях, таких как вода, эти интермедиаты реагируют с ней с образованием 3H-азепин-2(1Н)-онов [12–17].

На первый взгляд, при проведении реакции в сухих апротонных растворителях, то есть в отсутствии конкуренции нуклеофилов за электрофильный центр, выходы продуктов присоединения нуклеофильных субстратов к 1,2-дидегидроазепинам будут максимальными. Вероятно поэтому, выходы 12-оксо-6,12-дигидроазепино[2,1-b]хиназолинов, полученных при фотолизе арилазидов с 2‑аминобензойной кислотой в смеси ТГФ-вода и 1,4-диоксан-вода, были низкие. [13, 17] (Схема 1 , Path II).

Однако вода не только конкурирует с замещенными анилинами за реакционный центр, но и увеличивает их нуклеофильность [18–22]. В этом случае увеличение ее концентрации в реакционной смеси может привести не к снижению, а к увеличению селективности присоединения анилинов к 1,2-дидегидроазепинам C, то есть к увеличению выходов 2-антранило-3H-азепинов и, следовательно, азепино[2,1-b]хиназолинонов (Схема 1 , Path II).

Хотя наш интерес к разработке новых способов получения этих гетероциклов обусловлен хорошо известной фармакологической активностью хиназолинов [23, 24], оценка влияния растворителей и содержания воды в реакционной смеси на выходы продуктов реакций арилазидов актуальна, так как способствует развитию методологии фотохимического синтеза сложных гетероциклических структур из простых реагентов.

Схема 1 . Основные фотохимические реакции ароматических азидов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В качестве объектов исследования выбрали метил 2-азидобензоат 1 и этил 2-аминобензоат 2, при облучении образующие метил 12-оксо-6,12-дигидроазепино[2,1-b]хиназолин-6-карбоксилат 4 и метил 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоксилат 5 (Схема 2 ).

Схема 2 . Условия фотолиза метилового эфира 2-азидобензойной кислоты с этиловым эфиром 2-аминобензойной кислоты.

Фотолиз проводили в ацетонитриле (марки “О. С. Ч.”, сорт 0), 1,4-диоксане (марки “Х. Ч.”), ТГФ (марки “Х. Ч.”) и этаноле 96%. Все растворители, кроме этанола, сушили и хранили над молекулярными ситами 3 и 4 Å [25].

Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Varian 400 MR (400 и 100 МГц соответственно) в CDCl3. Масс-спектры записывали на приборе Thermo Electron DSQ II, ионизация ЭУ (70 эВ), прямой ввод. Контроль над степенью конверсии азида и накоплением продуктов реакции осуществляли методом ВЭЖХ на приборе Shimadzu LC-20AD.

Синтез 2-азидобензойной кислоты и метилового эфира 2-азидобензойной кислоты 1 проводили по методикам [17, 26].

Методика фотолиза. Метиловый эфир 2-азидобензойной кислоты 1 (10 мг, 56.5 μмоль) и этиловый эфир 2-аминобензойной кислоты 2 (23.3 мг, 141 μмоль, 2.5 эквив.) растворяли в 10 мл органо-водной смеси и при перемешивании 2 ч облучали ртутно-кварцевыми лампами низкого давления (2 × БУФ-15, 254 нм). Затем к 50 μл фотолитической смеси добавляли 200 μл дист. воды и анализировали на жидкостном хроматографе сразу после смешивания и выдерживания 2 ч.

Метиловый эфир 12-оксо-6,12-дигидроазепино[2,1-b]хиназолин-6-карбоновой кислоты 4. Навеску 35 мг (0.2 ммоль) азида 1 и 82 мг (0.5 ммоль, 2.5 эквив.) амина 2 растворяли в 30 мл сухого 1,4‑диоксана и при перемешивании облучали в кварцевом сосуде 2 ч. Облученный раствор вливали в 150 мл воды и перемешивали 2 ч. Продукт экстрагировали хлороформом (4 × 10 мл), сушили над Na2SO4, сорбировали на 400 мг силикагеля, вносили на колонку с силикагелем, уравновешенную гексаном, и элюировали смесью гексан-этилацетат (8 : 1 v/v). Спектральные данные см. в [17].

Метиловый эфир 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5. Навеску 35 мг (0.2 ммоль) азида 1 растворяли в 10 мл 1,4-диоксана, добавляли 20 мл воды и при перемешивании облучали 1 ч в кварцевом сосуде. Растворитель удалили, смесь продуктов сорбировали на 400 мг силикагеля, вносили на колонку с силикагелем, уравновешенную гексаном, и элюировали смесью гексан-этилацетат (8 : 1 v/v) и затем гексан-этилацетат (5 : 1 v/v). Выход 23 мг (70%). Бесцветные кристаллы. Т. пл. 110°C. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д., J/Гц): 8.81 (с, 1H Csp2H, азепин), 6.32–6.15 (м, 2H Csp2H, азепин), 5.99–5.82 (м, 2H Csp2H, азепин), 3.83 (с, 3H, OMe), 3.51 (д.д, 1H, J = 5.8, 1.8 Csp3H, азепин). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, СDCl3, δ, м.д., J/Гц): 169.0 (O–C=O), 164.7 (N–C=O), 126.8, 125.7, 121.1, 114.8 (Csp2H, азепин), 52.9 (Csp3H, азепин), 52.8 (OMe), согласуется с [15]. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 167 [M]+ (22), 135 [M‒MeOH]+ (14), 108 [M–MeOC(O)]+ (100), 80 (54), 79 (11), 53 (20), 52 (13).

Рентгеноструктурное исследование метилового эфира 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5 проводили на дифрактометре Bruker Smart Apex (ω-сканирование, излучение МоKα, λ = 0.71073 Å, T = 150 K). Кристаллы (C8H9NO3, молекулярная масса 167.16) моноклинные, пространственная группа P 21/n, a 4.7284(2) Å, b 25.5864(8) Å, c 6.9369(3) Å, α = 90° β = 104.640(4)° γ = 90°, V 812.00(6) Å3, Z 4, dcalc 1.367 мг м–3, μ 0.106 мм–1, F(000) 352.0, 2.80° < Θ < 27.99°; получены при перекристаллизации из гексан–этилацетат (8 : 1, v/v) при температуре 12°С.

Таблица 1.  

Выходы 3Н-азепин-2(1Н)-она 5 от содержания воды в органо-водной смеси

Вода, мас, % Выходы 3Н-азепин-2(1Н)-она 5, %
ацетонитрил ТГФ 1,4-диоксан
0.0 0 0 0
0.1 – – 32
1.0 38 45 47
10.0 55 60 60
16.0 58 67 69
20.0 61 69 74
30.0 64 73 74
40.0 65 73 69
50.0 67 73 68
72.0 68 71 68

Интенсивности 14635 отражений (2376 независимых отражений, Rint 0.0278) измерены на дифрактометре Bruker D8 Quest (графитовый монохроматор, λ(Mo-Kα) 0.71073 Å, температура 100 К). Учет поглощения проводили на программе SADABS [27]. Структура решена прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов по $F_{{hkl}}^{2}$ с анизотропией тепловых параметров для всех неводородных атомов. Атомы водорода были помещены в геометрически рассчитанные положения и уточнены с использованием модели “наездника”. Финальные факторы расходимости: R1 0.0501 (I > 2σ(I)), wR2 0.1488 (уточнены по $F_{{hkl}}^{2}$ для всех независимых отражений), S(F2) 1.014, ρmax/min 0.277/–0.186 e Å–3. Все вычисления произведены на пакете программного обеспечения SHELXTL [28]. Молекулярная структура соединения 5 построена в программе ORTEP-3 [29]. Полный набор рентгеноструктурных данных для метилового эфира 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5 депонирован в Кембриджском банке структурных данных (CCDC 1953880).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Структуру метилового эфира 3Н-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5 определили методом рентгеноструктурного анализа (рис. 1) и подтвердили методами масс- и ЯМР спектроскопии, структура азепино[2,1-b]хиназолинона 4 была определена ранее [17].

Рис. 1.

Молекулярное строение соединения 5 в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью.

Согласно полученным данным (рис. 2–5, кривая 1) фотолиз смеси азида 1 и этилового эфира 2‑аминобензойной кислоты 2 в сухих растворителях приводил к образованию азепино[2,1-b]хиназолинона 4 с выходами 8%. И хотя при облучении в ТГФ и в 1,4-диоксане, содержащих 1 мас. % воды, выходы продукта уменьшались до 2 и 5% соответственно, в целом, выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 росли с увеличением концентрации воды в фотолитической смеси.

Рис. 2.

Зависимость выходов азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (1) и 3Н-азепин-2(1Н)-она 5 (3) от содержания воды в фотолитической смеси и выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (2) после добавки воды к облученному раствору.

Рис. 3.

Зависимость выходов азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (1) и 3Н-азепин-2(1Н)-она 5 (3) от содержания воды в фотолитической смеси и выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (2) после добавки воды к облученному раствору.

Рис. 4.

Зависимость выходов азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (1) и 3Н-азепин-2(1Н)-она 5 (3) от содержания воды в фотолитической смеси и выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (2) после добавки воды к облученному раствору.

Рис. 5.

Зависимость выходов азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (1) и 3Н-азепин-2(1Н)-она 5 (3) от содержания воды в фотолитической смеси и выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (2) после добавки воды к облученному раствору.

Невысокие выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 в этих условиях могли быть обусловлены низкой скоростью внутримолекулярной конденсации 2-антранило-3H-азепинов (Схема 1 , Path II). Как было установлено ранее [17], добавка воды к облученному раствору ускоряла внутримолекулярную конденсацию 2-антранило-3H-азепинов до азепино[2,1-b]хиназолинонов 4. Поэтому после облучения в растворы добавляли воду в 4‑х кратном избытке к объему реакционной смеси. Растворы выдерживали 2 ч при комнатной температуре и повторно определяли содержание гетероцикла 4.

Повторный анализ показал, что выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 увеличивались во всех случаях, кроме этанола. Причем увеличение выходов было тем существенней, чем меньше воды было в исходной фотолитической смеси (рис. 2–4, кривая 2). Максимальных выходов азепино[2,1-b]хиназолинон 4 достигал при проведении фотолиза в сухом ТГФ (46%). В 1,4-диоксане и ацетонитриле выходы гетероцикла составили 45 и 32% соответственно. В образцах с близким к предельному для растворимости реагентов содержанием воды выходы азепино[2,1-b]хиназолинона 4 составили 28, 32, 37 и 36% в ТГФ, 1,4-диоксане, ацетонитриле и этаноле соответственно.

В смесях этанол–вода добавка воды не приводила к изменению выходов азепино[2,1-b]хиназолинона 4 (рис. 5, кривая 2), что, по-видимому, связано с конкурентным присоединением этанола к 1,2-дидегидроазепину С и уменьшением эффективности образования 2-антранило-3H-азепина.

Одновременно с содержанием азепино[2,1-b]хиназолинона 4 в фотолитических смесях определяли выходы метилового эфира 3H-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5 (Схема 2 ), продукта присоединения воды к интермедиату С. Как и предполагалось, в сухих апротонных растворителях 3H-азепин-2(1Н)-он 5 не образовывался. Зависимость его выходов от концентрации воды в реакционных смесях имела экстремальный характер (рис. 2–4, кривая 3). В ТГФ и 1,4‑диоксане, содержащих 10 масс.% воды, выходы 3H‑азепин-2(1Н)-она 5 достигали 38 и 17% соответственно, а в ацетонитриле с 20 масс.% воды его выходы составили 10%. При увеличении концентрации воды в растворах выходы 3H-азепин-2(1Н)-она 5 уменьшались, и в образцах с предельным для растворимости реагентов количеством воды они составили 8, 4 и 4% для ТГФ, 1,4-диоксана и ацетонитрила соответственно. Выходы 3H-азепин-2(1Н)-она 5 в смесях этанол−вода были низкими и не превышали 5% (рис. 5, кривая 3).

Добавка воды в облученные растворы не приводила к изменению выходов соединения 5.

Увеличение выходов 3H-азепин-2(1Н)-она 5 в ряду ацетонитрил, 1,4-диоксан, ТГФ, по-видимому, связано с уменьшением скорости конверсии интермедиата C в триплетный нитрен (через бензазирин B и синглетный нитрен A, Схема 1 , Path III) [8]. В этом случае уменьшение доли органического растворителя в реакционной смеси должно приводить к уменьшению концентрации интермедиата С и, следовательно, к уменьшению выходов гетероциклов 4 и 5.

Таким образом, по-видимому, на выходы 3H‑азепин-2(1Н)-она 5 в органо-водных смесях влияло, с одной стороны, содержание воды в реакционной смеси, а с другой стороны – увеличение нуклеофильности анилина 2 в смесях с высоким содержанием воды.

Для проверки этих предположений были определены выходы метилового эфира 3H-азепин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты 5, образующегося при фотолизе азида 1, в серии органо-водных смесей без добавления этилового эфира 2-аминобензойной кислоты 2.

Хроматографический анализ облученных растворов показал (табл. 1), что уже незначительное содержание воды в реакционной смеси приводило к образованию 3H-азепин-2(1Н)-она 5. Так в 1,4-диоксане, содержащем 0.1 мас. % воды, выходы гетероцикла 5 составили 32%, а при фотолизе в смеси с 20 мас. % воды достигли 74%. Выходы 3H‑азепин-2(1Н)-она 5 в органо-водных смесях, содержащих около 70 масс.% воды, снижались до 68%.

В качестве побочных продуктов фотолиза арилазида 1 в органо-водной смеси обнаружены: метиловый эфир 2-аминобензойной кислоты 6 – продукт реакций триплетных нитренов (Схема 1 , Path II), и азепино[2,1-b]хиназолинон 4 – продукт реакции амина 6 с интермедиатом С. Их выходы увеличивались с ростом концентрации воды, но не превышали 4 и 2% соответственно.

Таким образом, при фотолизе азида 1 с амином 2 в смесях, содержащих более 20% воды, на выходы 3H-азепин-2(1Н)-она 5 существенное влияние оказывал не столько избыток воды, сколько наличие в реакционной смеси замещенных анилинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что при фотолизе метилового эфира 2-азидобензойной кислоты вода промотирует как стадию нуклеофильного присоединения эфира 2-аминобензойной кислоты к образующемуся 1,2-дидегидроазепину С, так и стадию замыкания пиримидинового кольца азепино[2,1-b]хиназолинона 4. В низких концентрациях вода конкурирует с амином в реакции нуклеофильного присоединения, увеличивая выходы 3H-азепин-2(1Н)-она 5. Однако при высоких концентрациях воды нуклеофильность сложного эфира 2-аминобензойной кислоты 2 возрастает, увеличивая выход азепино [2,1-b]хиназолинона 4.

Список литературы

  1. Doering W.v.E., Odum R. // Tetrahedron. 1966. V. 22. № 1. P. 81.

  2. Sundberg R.J., Suter S.R., Brenner M. // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. № 2. P. 513.

  3. Schrock A.K., Schuster G.B. // J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106. № 18. P. 5228.

  4. Shields C.J., Chrisope D.R., Schuster G.B. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1987. V. 109. № 15. P. 4723.

  5. Scriven E. Current Aspects of the Solution Chemistry of Arylnitrenes // Reactive Intermediates Springer, 1982. C. 1-54.

  6. Scriven E.F., Turnbull K. // Chem. Rev. 1988. V. 88. № 2. P. 297.

  7. Li Y.Z., Kirby J.P., George M.W. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. № 24. P. 8092.

  8. Gritsan N., Platz M.S. // Chem. Rev. 2006. V. 106. № 9. P. 3844.

  9. Azides and nitrenes: reactivity and utility / Scriven E.: Elsevier, 2012.

  10. Inui H., Sawada K., Oishi S. et al. // J. Am. Chem. Soc. 2013. V. 135. № 28. P. 10246.

  11. Xue J., Luk H.L., Eswaran S. et al. // J. Phys. Chem. A. 2012. V. 116. № 22. P. 5325.

  12. Purvis R., Smalley R.K., Suschitzky H. et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. P. 249.

  13. Lamara K., Smalley R.K. // Tetrahedron. 1991. V. 47. № 12–13. P. 2277.

  14. Budruev A.V., Karyakina L.N., Oleinik A.V. // High Energ. Chem. 2004. V. 38. № 1. P. 20.

  15. Bou-Hamdan F.R., Lévesque F., O’Brien A.G. et al. // Beilstein J. Org. Chem. 2011. V. 7. № 1. P. 1124.

  16. Sinjagina D.Y., Budruev A.V. // High Energ. Chem. 2013. V. 47. № 4. P. 162.

  17. Budruev A.V., Dzhons D.Y., Faerman V.I. et al. // Chem. Heterocycl. Compd. 2016. V. 52. № 9. P. 694.

  18. Brotzel F., Chu Y.C., Mayr H. // J. Org. Chem. 2007. V. 72. № 10. P. 3679.

  19. De K., Legros J., Crousse B. et al. // J. Org. Chem. 2009. V. 74. № 16. P. 6260.

  20. Phippen C.B., Beattie J.K., McErlean C.S. // Chem. Commun. 2010. V. 46. № 43. P. 8234.

  21. Rulev A.Y. // Russ. Chem. Rev. 2011. V. 80. № 3. P. 197.

  22. Fedotova A., Kondrashov E., Legros J. et al. // C. R. Chim. 2018. V. 21. № 7. P. 639.

  23. Nepali K., Bande M.S., Sapra S. et al. // Med. Chem. Res. 2012. V. 21. № 7. P. 1271.

  24. Rayees S., Satti N.K., Mehra R. et al. // Med. Chem. Res. 2014. V. 23. № 9. P. 4269.

  25. Williams D.B.G., Lawton M. // J. Org. Chem. 2010. V. 75. № 24. P. 8351.

  26. Budruev A.V., Karyakina L.N., Oleinik A.V. // High En. Chem. 2003. V. 37. № 1. P. 29.

  27. Sheldrick G. // SADABS, Bruker/Siemens Area Detector Absorption Correction Program, v. 2014/2; Bruker AXS: Madison, WI.

  28. Sheldrick G. // Inc., Madison (WI, USA). 2000. V. 10.

  29. Farrugia L.J. // J. Appl. Crystallogr. 2012. V. 45. № 4. P. 849.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Химия высоких энергий

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал