Нейрохимия, 2023, T. 40, № 1, стр. 30-34

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕРВНОЙ ТКАНИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ ЦНС

Мозг человека – сложная, живая, высокоорганизованная структура, осуществляющая координацию адаптивных реакций в ответ на различные внешние и внутренние факторы. Для психических расстройств характерны нейробиологические процессы, протекающие с нарушением структуры нервной ткани, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, включением аутоиммунных механизмов. Практически любой патологический процесс в ЦНС проявляется дистрофическими изменениями нервной ткани и нейродегенеративными процессами (гибелью нейронов и потерей аксонов). Патологический процесс в ЦНС приводит к астроглиозу – выраженной активации астроглиального компонента нервной ткани, приводящей к гибели реактивных астроцитов, вследствие чего нарушается резистентность клеточной мембраны [1, 2]. Нейродегенеративные процессы, демиелинизация, глиоз приводят к атрофии (уменьшению объема) головного и спинного мозга. Атрофия ЦНС обусловлена и очаговой и диффузной потерей миелина, и нейродегенеративными изменениями с потерей аксонов и нейронов, что отражается в уменьшении объема коры и подкорковых структур головного мозга [3, 4].

Несмотря на то, что очевидной нейропатологии или нейродегенерации в мозге пациентов с аффективными расстройствами не обнаружено, литературные данные указывают на то, что в лобных областях коры головного мозга субъектов с аффективной патологией количество глиальных клеток ниже, чем в контрольной группе непсихиатрического профиля [5–7]. Множество публикаций подтвердили участие воспалительных процессов в развитии и прогрессировании аффективного заболевания [8, 9]. Нерегулируемая активация микроглии, сверхэкспрессия провоспалительных цитокинов и их рецепторов и связанное с этим хроническое нейровоспаление могут оказывать прямое цитотоксическое действие и привести к нейродегенерации и снижению нейрогенеза [10, 11], на что указывает снижение экспрессии BDNF у пациентов с депрессивными расстройствами [12, 13], что, вероятно, связано со сниженными компенсаторными возможностями ремоделирования нейронных структур головного мозга у данных пациентов.

Нарушение структуры нервной ткани является одним из факторов хронизации нейродегенеративных процессов вследствие выхода в периферический кровоток нейроспецифических белков с последующим запуском механизмов иммунного ответа, синтезом соответствующих антител, аутосенсибилизацией, развитием вторичной нейродегенерации и нарушением нейротрансмиттерных систем. Дезинтеграция структурных и функциональных связей между нейронами и астроцитами, повреждение аксональных оболочек и олигоденроцитов приводит к нарушению глиотрансмиссии. Астроциты и клетки микроглии, являясь полифункциональными элементами, участвуют как при нормальном функционировании мозга, так и при патологии, обладают компенсаторным механизмом для восстановления поврежденной нейронной сети, реагируя на повреждение нейронов, изменяют экспрессию нейроспецифических белков, имеющих нейропластическое действие [8, 14]. В настоящее время известно более 100 нейроспецифических белков. Такие белки, как глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), белок S-100B, основной белок миелина (MBP) и нейрон-специфическая енолаза (NSE) являются хорошо известными маркерами для идентификации нейронального и глиального компонентов ткани мозга, задействованных в патологических состояниях.

БЕЛКИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ АСТРОЦИТОВ

Астроцитарная патология часто сопровождает психические расстройства [15, 16], а астроглиальные белки, такие как GFAP, представляют собой потенциальные маркеры психических расстройств, в том числе депрессивных [8, 17]. GFAP, являясь маркером с высокой специфичностью для повреждения мозга, играет важную роль в астроглиозе, активации клеток астроглии [18, 19]. Дальнейшее развитие патологического процесса приводит к гибели реактивных астроцитов, нарушению резистентности клеточной мембраны и выходу GFAP в межклеточное пространство, а затем в кровоток и ликвор пациента. Появление GFAP в биологических жидкостях организма свидетельствует о нарушении резистентности гематоэнцефалического барьера и несостоятельности эндотелия сосудов [20].

Измененная функция астроцитов в передней поясной коре и дорсолатеральной префронтальной коре может быть вовлечена в патофизиологию расстройств настроения. Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о снижении пространственной протяженности, занимаемой иммунореактивными процессами GFAP, и уменьшении количества иммунопозитивных клеток в префронтальной коре пациентов с депрессией [21, 22]. X.R. Qi с соавторами [23] показана дисфункция астроцитов и снижение иммунореактивности GFAP в передней поясной коре пациентов с биполярным аффективным расстройством. Эти же исследователи сообщают о значительном увеличении уровня экспрессии мРНК астроцитарного маркера GFAP в передней поясной коре у пациентов с биполярными аффективными расстройствами и тенденции к снижению данного показателя у пациентов с депрессивными расстройствами. J.J. Miguel-Hidalgo с соавторами [21] показана сниженная экспрессия GFAP у пациентов с депрессией, алкоголизмом и их коморбидном течении по сравнению со значениями здоровых лиц. Steinacker P. с соавторами [24] показана возможность использования сывороточного уровня GFAP для дифференциальной диагностики и оценки тяжести заболевания пациентов с депрессивными расстройствами. Таким образом, уровень GFAP в биологических жидкостях зависит от количества погибших или поврежденных астроцитов, отражая степень выраженности патологического процесса, может выступать в качестве маркера ранней диагностики повреждения головного мозга.

Другим маркером повреждения астроцитов является белок S-100B. Белок S-100B экспрессируется преимущественно астроцитами мозга, также незначительное количество продуцируется дифференцированными олигодендроцитами, предшественниками нервных клеток, питуицитами, эпендимоцитами [20]. Белки семейства S-100 участвуют в регуляции фосфорилирования белков, активности ферментов, экспрессии белков цитоскелета, транскрипционных факторов, пролиферации и дифференцировки клеток [25]. Эффекты S-100B на клетки-мишени зависят от его уровня. Наномолярные концентрации S-100B оказывают нейропротекторное действие, усиливают пролиферацию клеток-предшественников гиппокампа, дифференцировку нейронов и когнитивное восстановление. В то время как микромолярные концентрации проявляют нейротоксическое действие, интенсифицируют процессы воспаления, противодействующего нейропластичности, вызывают гибель астроцитов и нейронов путем активации iNOs и продукции NO [26].

Работы F. Bartoli с коллегами [27], M.A. Ceschi [28] с соавторами и F. Michetti [29] с коллегами свидетельствуют о связи уровня S-100B с прогрессированием таких психических расстройств, как шизофрения и расстройства настроения. Исследование экспрессии генов в префронтальной коре в посмертных образцах L. Zhang с коллегами [30] выявило повышенную экспрессию гена S-100B в дорсолатеральной префронтальной коре пациентов с депрессией по сравнению с психически здоровыми лицами без суицидального поведения. В литературном обзоре H. Kroksmark, M. Vinberg [31] показана связь повышенного уровня S-100B в сыворотке крови с эпизодами настроения при аффективных расстройствах. Данные метаанализа U. Tural et al. [32] подтверждают корреляцию между уровнем S-100B в сыворотке крови и тяжестью депрессии у пациентов с большим депрессивным расстройством. Исследование R. Navines с коллегами [33] связи уровня белка S-100B с ответом на терапию антидепрессантами показало, что высокий исходный уровень S-100B в сыворотке крови является предиктором ответа на терапию у пациентов с большим депрессивным расстройством. Многочисленные исследователи наблюдали повышенный уровень S-100B в сыворотке пациентов как с депрессивными, так и маниакальными эпизодами заболевания, а терапия литием эффективно снижала уровни S-100B [17, 34, 35]. В то же время M.L. Schroeter с соавторами [17] сообщает о возможности использования уровня белка S-100B в сыворотке в качестве маркера для дифференциации депрессивных и биполярных аффективных расстройств, поскольку уровень S-100B у людей с депрессивными эпизодами был значительно выше по сравнению с людьми с маниакальными эпизодами. Таким образом, измененная функция астроцитов вовлечена в патофизиологию расстройств настроения, вопрос об использовании сывороточных уровней GFAP и S-100B в качестве маркера для дифференциальной диагностики и оценки эффективности терапии аффективной патологии является актуальным.

МАРКЕР ПОВРЕЖДЕНИЯ ОЛИГОДЕНДРОЦИТОВ

Дисфункция олигодендроцитов сопровождается нарушениями миелинизации и коннективности, нарушениями нейропротекторных и восстановительных процессов на клеточном уровне, секрецией олигодендроцитами MBP, маркера нейродеструкции. MBP – это структурный гидрофильный белок, играющий решающую роль в организации, сборке и поддержании структурной целостности миелина, как в ЦНС, так и в периферической нервной системе [36]. Демиелинизация, нарушение целостности миелиновых мембран, сопровождает глиальную патологию и нарушение нейропластичности. Демиелинизация происходит после повреждения ЦНС и характеризуется выходом из пораженной ткани и накоплением MBP в спинномозговой жидкости, а, проникая через гематоэнцефалический барьер, MBP индуцирует синтез антител к миелину [37].

В исследованиях J.A. English с соавторами [38], M.R. Williams с коллегами [39] и M. Valdes-Tovar с соавторами [40] показано нарушение процессов миелинизации при различных психических расстройствах, в том числе аффективных расстройствах и шизофрении. A. Schmitt с соавторами [41] сообщают о повреждении миелиновых оболочек, дегенерации миелина и апоптозе/некрозе олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры пациентов с шизофренией и аффективными расстройствами. J. Jakobsson с соавторами [42] предполагают, что высокие концентрации MBP могут быть индикатором связанного с депрессией повреждения аксонов, сходного с дегенеративными процессами, наблюдаемыми у больных рассеянным склерозом. В своем исследовании L. Zhang с соавторами [30] наблюдали повышенную экспрессию гена MBP в дорсолатеральной префронтальной коре пациентов с депрессией, которая, как они предполагают, приводит к повышению уровня MBP в плазме крови. Нами выявлено увеличение содержания MBP в сыворотке крови пациентов с текущим депрессивным эпизодом и пациентов с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективных расстройств [43].

МАРКЕР ПОВРЕЖДЕНИЯ НЕЙРОНОВ

NSE – биомаркер нейронального повреждения, обладающий нейротрофическим и нейропротекторным действием [44]. При нормальном функционировании организма в биологических жидкостях наблюдается низкое содержание NSE, однако сразу после повреждения нейрональных клеток NSE начинает выделяться в жидкости организма [45]. D.P. Streitburger с соавторами [46] показана корреляция NSE в сыворотке крови с объемом серого вещества у здоровых людей. X.F. Shi с коллегами [47] предполагают, что NSE, являясь распространенной гликолитической формой енолазы, обнаруженной во взрослых нейронах, и фактором роста нейронов, может способствовать энергетическому дисбалансу мозга при расстройствах настроения. H. Eyre с соавторами [48] связывают уровень NSE в сыворотке крови с нарушениями структурной пластичности и снижением синаптической связи у пациентов с аффективными расстройствами. Многочисленными авторами показан вклад NSE в патогенез расстройств настроения, таких как депрессия и биполярное расстройство. В работах E. Gules с соавторами [8], L.A. Levchuk с соавторами [43] и F.M. Schmidt с соавторами [44] показано повышенное содержание NSE в плазме и сыворотке крови и спинномозговой жидкости пациентов с депрессивными расстройствами. В исследовании S. Karabulut с соавторами [9] выявлена прямая зависимость уровня NSE в плазме крови пациентов с биполярным аффективным расстройством от продолжительности заболевания.

Таким образом, дезинтеграция структурных и функциональных связей между нейронами и астроцитами, последующее снижение энергетического метаболизма и дисфункция глиотрансмиссии сопровождается нарушением экспрессии нейроспецифических белков. Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), белок S-100B, основной белок миелина (MBP) и нейрон-специфическая енолаза (NSE) отражают астроцитарные, олигодендроцитарные и нейрональные повреждения при психических, в том числе аффективных расстройствах и их можно рассматривать в качестве трансдиагностических неспецифических маркеров аффективных расстройств. Для психических расстройств характерны глиальные и нейрональные изменения, проявляющиеся метаболическими изменениями в длительности клеточных процессов, изменениями в молекулярных механизмах и снижении плотности глиальных клеток. Анализ современной литературы выявил ряд неизученных вопросов, разработка которых имеет значение для создания алгоритма диагностики психических расстройств для своевременной профилактики и лечения.