Нейрохимия, 2023, T. 40, № 1, стр. 23-29

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения – хроническое психическое заболевание, характеризующееся прогредиентным течением, высоким уровнем инвалидизации, снижением продолжительности жизни и повышением уровня смертности [1]. Для данного расстройства характерны как периоды обострения с продуктивной психотической (галлюцинаторной, бредовой) симптоматикой, так и постепенное нарастание с течением времени негативных симптомов (снижение в эмоциональной, волевой сферах) и нарушений когнитивных функций [1].

Несмотря на растущее число новых данных, этиопатогенез шизофрении до сих пор остается во многом неясным. Предполагается, что данное заболевание может включать крайне гетерогенную группу фенотипов с различными биологическими и, в частности, нейрохимическими механизмами развития [2, 3]. Большое внимание при этом в вопросах развития шизофрении уделяется потенциальной роли иммунной системы [4] и в особенности участию в данных процессах различных цитокинов [5–10]. Последние выступают своего рода “гормонами” иммунного ответа и способны передавать сигналы и координировать функцию самых разнообразных клеток организма [5–10]. Интерлейкин-6 (IL-6) является одним из ключевых регуляторов воспалительных процессов, и ранее ряд исследований сообщал об изменениях его показателей при шизофрении [5–10]. Однако данные о закономерностях этих изменений в литературе освящены значительно хуже и порой даже противоречат друг другу.

В связи с этим целью данного обзора было подробно проанализировать роль IL-6 в механизмах развития шизофрении и его потенциальное влияние на течение, диагностику и терапию данного заболевания.

IL-6 – ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Любая передача сигналов в ответ на изменения со стороны внешней и внутренней сред организма сопряжена с активизацией механизмов адаптации, включающих иммунологическую, окислительно-восстановительную и гормональную системы, тесно связанные между собой. Наблюдается перестройка метаболического фона организма, сопровождающаяся интенсивным устранением поврежденных молекул, быстрым обновлением химического состава клеток, поддержанием их редокс-баланса. Основные компоненты этих систем обеспечивают поэтапную трансформацию сигнала в клетку за счет первичных и вторичных мессенджеров. Роль первичных мессенджеров выполняют цитокины, гормоны, факторы роста, нейротрансмиттеры, нейротрофины, взаимодействие которых со специфическими рецепторами сопряжено с образованием большой группы вторичных мессенджеров. Последние оказывают влияние на ключевые звенья метаболических процессов в клетке на уровне третичного звена передачи сигнала. Вся эта поэтапная передача сигнала обеспечивает определенный физиологический ответ, отражающий функциональную активность клетки, поддержание ее жизнедеятельности [11–13].

IL-6 в этой цепочке передачи информации выступает в качестве первичного мессенджера, осуществляя не только защиту организма от инфекции, но и участвуя в функциональной активности клеток. IL-6 секретируется различными типами клеток на различных стадиях иммунного ответа [7]. Так, в период острого воспаления IL-6 преимущественно секретируется моноцитами и макрофагами, а при хроническом воспалении – Т-клетками. В гомеостатических условиях уровень IL-6 в сыворотке невелик, но он быстро повышается при стрессовых влияниях. Данный цитокин модулирует крайне вариабельные аспекты работы иммунной системы: от гемопоэза и миграции нейтрофилов до регуляции синтеза С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, фибриногена и других соединений [7].

Отдельный интерес представляет то, что IL-6 обладает как про-, так и противовоспалительными функциями в зависимости от контекста. Так, IL-6 играет решающую роль в дифференцировке олигодендроцитов, регенерации периферических нервов, действуя как нейротрофический фактор [14]. Однако следует отметить, что IL-6 в определенных условиях может являться триггером возникновения и прогрессирования ряда патологических состояний, таких как ревматоидный артрит, депрессивные расстройства, опухолевые поражения кишечника, воспалительные процессы легких и т.д. [15–18]. Несмотря на активное участие в развитии острого воспалительного ответа, в длительном периоде данный цитокин обладает регенеративными и иммунносупрессивными свойствами, направленными на разрешение воспаления [7]. В частности, IL-6 ингибирует активность транскрипционного фактора В-лимфоцитов и экспрессию хемокинового рецептора дендритных клеток [19]. В отношении дифференцировки Т-клеток IL-6 также может передавать сигналы как для индукции аутоиммунного ответа, так и его ингибирования и ограничения [20]. При этом как чрезмерная продукция, так и недостаточность секреции IL-6 может привести к дизрегуляции соотношения Th17 и Treg клеток, которая зачастую определяется при нарушениях иммунологической толерантности и при развитии аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний [21].

Такое разнонаправленное действие IL-6 связано с особенностями его взаимодействия со своим рецептором. Существуют два пути действия IL-6: классическая передача сигнала и альтернативная, так называемая транс-сигнализация.

1. Классический путь.

В процессе передачи сигналов активную роль приобретают процессы фосфорилирования/дефосфорилирования, которые катализируются ферментами протеинкиназами/фосфатазами. Цитокиновый рецептор IL-6R не обладает в отличие от других рецепторов ферментативной активностью, поэтому участвующие в передаче сигнала трансдукторы и аппликаторы приближены к нему. При взаимодействии IL-6 с рецептором фосфорилирование осуществляется за счет JAKs (Janus kinases).

При классическом сигнальном каскаде связывание IL-6 с мембраносвязанным альфа-рецептором IL-6R на поверхности клетки приводит к образованию активного комплекса IL-6/IL-6R. Этот активный комплекс вызывает на поверхности клеточной мембраны димеризацию его β-рецептора, содержащего трансдукционную субъединицу гликопротеина G-130, что приводит к активации тирозиновых протеинкиназ семейства JAK с последующей передачей сигналов на семейство белков STAT (Signal tranducer and activator of transcription). Фосфорилирование при участии JAK отдельных членов семейства STAT приводит к их высвобождению из образовавшегося комплекса c G-300 c последующей димеризацией и поступлением в ядро. Фосфорилированная форма STAT выступает в ядре в качестве фактора транскрипции.

Фосфорилирование JAK–STAT также связано с функционированием MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulating kinase) и PI3K (phosphoinositide-3-kinase) – систем, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток. В этом процессе передачи сигналов участвует так называемый Grb2 (adaptor protein), который имеет домен SH2. Последний, подвергаясь фосфорилированию за счет активированной JAKs, в свою очередь через активацию GTFазы запускает MAPK/ERK и PI3K системы, которые регулируют процессы пролиферации, апоптоза, дифференцировки клеток.

Все это определяет разностороннее действие IL-6 помимо его основного противовоспалительного влияния. Именно этим объясняется действие IL-6 в качестве нейротрофического фактора, участие в дифференцировке олигодендроцитов, регенерации периферических нервов и проявление нейропротекторного действия после травмы [14, 22, 23].

Таким образом, передача сигнала при участии IL-6 индуцируется за счет связывания образующего комплекса IL-6/IL-6R с его β-рецептором G-130, чтобы предотвратить неспецифическую активацию ряда процессов в клетке. Необходимым условием для реализации клеточного ответа за счет фосфорилирования JAK–STAT, MAPK/ERK и PI3K систем в ответ на поступление сигнала является присутствие G-130 на поверхности клеток [24].

2. Альтернативный путь.

Следует отметить, что рецептор IL-6R присутствует только в ограниченном типе клеток, таких как гепатоциты, лейкоциты и микроглия, но отсутствуют в олигодендроцитах и астроцитах. Однако IL-6 присутствует в других типах клеток, в том числе и нейронах и астроцитах, участвует в передаче сигнала в ЦНС. Это обусловлено существованием помимо классического сигнального пути еще и альтернативного, или так называемого “транс-сигналинга”. В альтернативном пути функционирует растворимая форма белка sIL-6R, которая может образовываться путем альтернативного сплайсинга, либо протеолиза за счет действия металлопротеаз (АDAM). Образующийся комплекс sIL-6R/IL-6 вызывает гомодимеризацию субъединиц G130 в клетках, без участия мембранного IL-6R, что значительно расширяет спектр действия цитокина [14, 15].

Следует отметить, что передача сигнала через альтернативный путь отличается своей кинетикой от классического, что часто приводит к принципиально разным клеточным ответам. Если классическая передача сигналов имеет решающее значение в проявлении противовоспалительного действия, то альтернативный путь связан с провоспалительным ответом. Именно с транс-сигнализацией (“транс-сигналинг”) связаны IL-6-опосредованная нейродегенерация, опухолевые заболевания, артрит [14, 25–27].

Подобная функциональная дихотомия дает основания предполагать, что IL-6 регулирует баланс между про- и противовоспалительными ответами.

ВЛИЯНИЕ IL-6 НА ЦНС

Особую функцию выполняет IL-6 в головном мозге. Концентрация его поддерживается на довольно низком уровне, что при классическом пути передачи сигнала обеспечивает нормальное функционирование клеток. Именно классическая передача сигналов через IL-6 играет защитную роль в ЦНС, ускоряя регенерацию нервов, оказывает нейропротекторное действие [23, 28].

IL-6 также может продуцироваться активированными астроцитами и микроглиальными клетками головного мозга, а рецепторы к нему широко представлены в ЦНС [7–9]. IL-6 повышает секрецию центральных нейротрофинов различными клетками и на уровне нервной системы влияет на целый ряд функций организма: регулирует болевую чувствительность, эмоциональную, когнитивные сферы, болевой ответ, работу ГГН-оси и многие другие [7–9]. В отношении нейротрансмиссии IL-6 влияет на интенсивность дофаминергической и серотонинергической передач в гиппокампе и фронтальной коре, а также активирует кинурениновый путь, связанный с глутаматергической передачей [29]. Одним из возможных механизмов ингибирования нейрогенеза IL-6 является его действие на IL-6 рецептор или общий передатчик сигнала гликопротеин gp130 зубчатой извилины, а также стимуляция ГГН-оси [6].

Несмотря на указанные выше противовоспалительные свойства, повышенная активность IL-6 является ключевым фактором в поддержании процессов аутоиммунного воспаления, как в животных моделях, так и при неврологических заболеваниях ЦНС [30]. При этом появляется все больше сведений об изменениях показателей сывороточного IL-6 при психических расстройствах, включая такие распространенные заболевания как расстройства настроения и шизофрения [31]. Колебания уровня цитокина в ту или иную сторону от нормативных показателей сопровождается развитием определенной патологии. Так, его снижение или отсутствие приводит к снижению активности глии при черепно-мозговой травме, изменениям поведения во время сна [14, 32, 33].

Резкое увеличение экспрессии и секреции IL-6 наблюдается при различных патологических состояниях нервной ткани, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, опухолевые заболевания мозга, ишемия головного мозга, рассеянный склероз. Таким образом, если классическая передача сигналов связана с регенеративной функцией мозга, то при патологии включается альтернативный путь передачи сигнала IL-6, что сопряжено с дегенерацией нейронов. Соответственно возникает вопрос, с чем связано независимо от причины заболевания переключение метаболизма IL-6 с классической передачи сигналов на альтернативный. Известно, что при любой патологии наблюдается нарушение окислительно-восстановительного статуса организма, что сопряжено с развитием окислительного стресса, сопровождающегося интенсивной генерацией токсических свободно-радикальных продуктов. Именно активные формы кислорода являются причиной окислительной деструкции белков, липидов, углеводов, что отражается на функциональной активности рецепторов, ферментативных систем и т.д. Так как функционирование классического пути осуществляется только на поверхности клеточной мембраны, возможно, нарушение липидно-белковой структуры рецептора является одной из причин переключения передачи сигнала IL-6 на альтернативный путь.

Таким образом, анализ механизмов передачи сигналов с участием IL-6 с позиций их защитной и патогенной роли позволят с новых позиций оценить патогенетическую роль альтернативного пути у больных с психоневрологическими нарушениями и разработать новые подходы не только к соответствующей антицитокиновой, но и антиоксидантной терапии.

IL-6 ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

В настоящее время роль IL-6 активно изучается в отношении различных аспектов шизофрении: риска ее возникновения, особенностей течения и клинической картины, ответа на терапию и коморбидных состояний. Исследования охватывают все актуальные уровни, так работы в области генетики сообщают о том, что полиморфизм IL-6-174G/C ассоциирован с повышением IL-6 и риска развития шизофрении, а высокая экспрессия гена IL-6 при первом психотическом эпизоде негативно коррелирует с геном нейропротективного фактора BDNF и объемом гиппокампа [7, 9]. Подтверждено, что IL-6 входит в молекулярные пути, ассоциированные с повышенным риском и психических расстройств, и соматических заболеваний [7].

Взаимосвязь с течением заболевания. Метаанализ уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с шизофренией показал у них повышения уровней IL-6 [5], однако в другом метаанализе указывается, что IL-6 повышается преимущественно при первом эпизоде психоза и остром рецидиве, в связи с чем может рассматриваться как маркер обострения заболевания [4]. Это было подтверждено повышенным уровнем IL-6 у субъектов с высоким риском психоза с предположением, что уровень цитокина можно использовать в качестве маркера в продромальном периоде [34]. В то же время другие результаты [35] не подтвердили повышение уровня IL-6 ни при первом эпизоде психоза, ни при рецидиве психотических симптомов шизофрении.

В обширном метаанализе, опубликованном в 2011 г. Miller и соавт. исследовали функцию цитокинов по фазам заболевания при шизофрении. Оценив 40 исследований, было обнаружено, что уровни IL-1β, IL-6 и TGF-β повышались в острой фазе заболевания (как у пациентов с рецидивом, так и при первом эпизоде психоза) и снижались при успешном лечении [4]. IL-6 коррелировал с общим уровнем психопатологии в двух из пяти исследований [4]. Уровни TNF-α и IL-6 анализировались в большинстве исследований (всего 97 и 156 исследований соответственно). Было высказано предположение, что эти цитокины могут быть зависимыми от состояния маркерами воспаления, исчезающими с уменьшением симптомов. В то же время имеются и отдельные работы по повышению уровня IL-6 при хронической шизофрении [36].

При этом большинство исследователей склоняются к тому, что адекватная оценка показателей IL-6 у пациентов с шизофренией возможна только в контексте проводимой терапии.

Взаимосвязь с терапевтическим процессом. В систематический обзор и метаанализ [37] было включено 14 исследований, в которых оценивали уровни 20 различных цитокинов и цитокиновых рецепторов у 570 пациентов, ранее не принимавших антипсихотики. У большинства этих пациентов были диагностированы шизофрения или шизофреноформное расстройство (81% случаев). Для IL-1β, IL-6, sIL2r и TNFα наблюдались очень значительные эффекты, что позволяет предположить, что увеличение этих цитокинов у пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) по сравнению с контрольной группой не связано с антипсихотическими препаратами. Эти цитокины играют ключевую роль в организации врожденного иммунного ответа: IL-1β и TNF-α ответственны за стимуляцию продукции IL-6, в то время как IL-6 сигнализирует гепатоцитам о выработке белков острой фазы, таких как СРБ [37].

При этом в отношении терапии шизофрении известно, что антипсихотические препараты могут влиять на иммунную систему. Drzyga и соавт. провели исследование in vitro, показавшее, что антипсихотические препараты влияют на функцию иммунных клеток, что часто происходит очень скоро после первоначального воздействия препарата [38]. Имеются данные о снижении уровня IL-6 после проведенной терапии у пациентов с первым эпизодом шизофрении [39]. Другие исследования in vitro предполагают, что подавление опосредованной цитокинами активности микроглии может частично поддерживать эффективность некоторых антипсихотических препаратов [40]. Клозапин, наиболее эффективный антипсихотический препарат, выраженно влияет на иммунную систему, особенно хорошо известен его эффект на количество лейкоцитов (WBC). При этом данный препарат может оказывать немедленное [41] и долгосрочное воздействие на уровни IL-6, CРБ [42] и высокочувствительного CРБ (hs-CРБ) [43] при шизофрении.

В то же время важно учитывать, что помимо антипсихотической терапии на показатели IL-6 при шизофрении может оказывать влияние целый ряд сторонних факторов.

Влияние сторонних факторов. На уровни воспалительных маркеров могут влиять также другие препараты, употребление алкоголя и психоактивных веществ, секс, курение, индекс массы тела (ИМТ) и сопутствующие соматические заболевания [37].

Так, изменения цитокинов при шизофрении могут быть вторичными по отношению к увеличению веса. Пациенты с шизофренией подвержены высокому риску метаболических нарушений и ожирения [44]. Ожирение при шизофрении усугубляется плохим питанием, малоподвижным образом жизни и антипсихотическими препаратами, особенно антипсихотиками второго поколения [45]. Адипоциты являются одним из основных источников продукции провоспалительных цитокинов, включая IL-6 [46].

Другим важным фактором, влияющим на показатели провоспалительных цитокинов и распространенным у пациентов с шизофренией, является курение. Отдельные исследования предпринимали попытки оценить эффект курения на показатели IL-6, однако были получены данные, что митоген-стимулированные показатели цитокина у пациентов с шизофренией не могли быть объяснены только курением [47].

Отдельное внимание необходимо уделить и вопросу негативных воздействий и их влияния на IL-6 в период внутриутробного и раннего детского развития. Работы с животными моделями показали, что воздействие бактериальных и вирусных инфекций с повышением IL-6 у мышей в период беременности вели к появлению потомства с более высоким риском нарушений поведения, схожих с фенотипами психотических нарушений [48]. Продольное исследование родителей и детей Avon (The Avon Longitudinal Study of Parents and Children) в свою очередь сообщало, что более высокие показатели IL-6 у детей в 9 лет почти в 2 раза увеличивали риск психоза после 18 лет [31].

Ограничения и перспективы текущих исследований. В то же время, несмотря на все вышеуказанное, данные о конкретных функциях IL-6 в механизмах развития шизофрении и других заболеваний остаются достаточно противоречивыми. Это может быть обусловлено несколькими причинами.

Во-первых, исследования провоспалительных цитокинов у пациентов с шизофренией отличаются высокой гетерогенностью выборок в отношении длительности, фазы, симптомов заболевания, проводимой терапии. Для IL-6, эффекты которого могут зависеть от флюктуации его показателей и специфичности клеточных/тканевых точек приложения, все эти факторы могут быть критичны. В связи с этим, для понимания роли IL-6 и других провоспалительных цитокинов в механизмах развития шизофрении крайне важно оценивать не единичный “срез”, а всю совокупность факторов в целом. Так, например, изменения уровней цитокинов могут лежать в основе взаимовлияния шизофрении, метаболических нарушений и антипсихотической терапии. Так по ряду наблюдений IL-6 повышает выработку лептина – гормона, который секретируется адипоцитами и влияет на регуляцию пищевого поведения, а также имеет нейропротективные функции [7, 9]. В свою очередь, по мнению ряда авторов, снижение продукции IL-6 на фоне антипсихотической терапии ведет к уменьшению выработки лептина и формированию резистентности к нему [7, 9]. Предполагается, что это может влиять на активность мезолимбических дофаминергических нейронов гипоталамуса, а также повышению риска развития метаболического синдрома.

Другой значительной проблемой остается то, что на данный момент сведения о нейровоспалительных процессах при шизофрении лишены специфичности. Так, например, повышение провоспалительных цитокинов и нарушения нейрогенеза гиппокампа описаны также и для депрессивного расстройства [6]. При этом отмечается, что в этом отношении для шизофрении и депрессии схож и ряд сторонних эффектов психофармакотерапии в виде уменьшения воспаления и стимуляции нейрогенеза [6].

Более того, появляется все больше сведений о вовлеченности в патологические механизмы сравнительно малоизученных на настоящее время систем. Так, растет число сведений о роли микробиоты в регуляции иммунного ответа, в том числе и при различных психических расстройствах [49]. У пациентов с шизофренией также отмечалась повышенная активность воспалительных процессов кишечника, в особенности до назначения антипсихотических препаратов [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что нейровоспалительные процессы играют значимую роль в этиопатогенезе шизофрении. В то же время вопрос: каким образом провоспалительные цитокины и, в частности, IL-6 участвуют в механизмах развития данного заболевания? – остается открытым.

Дихотомическое функционирование IL-6 может играть ключевую роль в регуляции как про-, так и противовоспалительных процессов. В связи с этим роль данного цитокина в этиопатогенезе шизофрении может зависеть от фазы заболевания и контекста воспалительного процесса (острое или хроническое воспаление). Таким образом основным ограничением в текущих исследованиях IL-6 является гетерогенность выборок с редким учетом стадии заболевания и внешних факторов.

При этом сведения о схожих нейровоспалительных механизмах шизофрении и депрессии указывают на необходимость изучения специфических изменений цитокинов при различных психических заболеваниях. Подобный подход может помочь выявить уникальные особенности этиологических процессов и функционирования цитокинов именно в контексте данного заболевания.