БИОФИЗИКА, 2020, том 65, № 4, с. 629-637

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА

УДК 615.849.114,577.34

ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАЛЛООКСИДНЫХ

НАНОРАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ: ВЛИЯНИЕ ЭЛЕМЕНТНОГО

СОСТАВА ЧАСТИЦ И ХАРАКТЕРИСТИК ИСТОЧНИКОВ ИЗЛУЧЕНИЯ

НА УВЕЛИЧЕНИЕ ПОГЛОЩЕННОЙ ДОЗЫ

М.А. Колыванова*^, **, П.В. Кривошапкин****

*Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России,

123182 Москва, ул. Живописная, 46

**Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, 119334 Москва, ул. Косыгина, 4

***Физический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова,

119991 Москва, Ленинские горы, 1/2

****Химико-биологический кластер Национального исследовательского университета ИТМО,

191002, Санкт-Петербург, ул. Ломоносова, 9

*****Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ PФ,

Москва, Каширское шоссе, 24

E-mail: morozov.v.n@mail.ru

Поступила в редакцию 31.10.2019 г.

После доработки 02.04.2020 г.

Принята к публикации 07.04.2020 г.

Наночастицы с высоким атомным номером представляют интерес в качестве радиосенсибилизато-

ров для лучевой терапии онкологических заболеваний. Широкий выбор наночастиц и источников

излучения делает актуальной задачу подбора их оптимальных комбинаций для достижения макси-

мальной эффективности облучения. В настоящей работе рассчитаны значения факторов увеличе-

ния дозы элементных композиций металлооксидных наночастиц (Al₂O₃, TiO₂, MnO₂, Fe₂O₃ и

Fe₃O₄, NiO, GeO₂, ZrO₂, CeO₂, Gd₂O₃, Tm₂O₃, HfO₂, Ta₂O₅, Bi₂O₃), а также GeO₂ и HfO₂, допиро-

ванных редкоземельными элементами лантаном или иттербием в комбинации с монохроматиче-

скими фотонами (1-500 кэВ) и рентгеновским излучением, соответствующим излучению рентгено-

терапевтических аппаратов. При концентрации наночастиц, равной 10 мг/мл, максимальные зна-

чения факторов увеличения дозы составили от 1.03 до 2.55 для монохроматического излучения и от

1.01 до 2.33 для рассмотренных спектров рентгеновского излучения. Допирование GeO₂ 20% ланта-

на или иттербия привело к увеличению максимального значения факторов увеличения дозы на

~10%. Допирование HfO₂ не привело к существенным изменениям значения факторов увеличения

дозы. Таким образом, все исследованные элементные композиции наночастиц, за исключением

Al₂O₃ (фактор увеличения дозы ≤ 1.02), имеют перспективы использования в рентгенотерапии. В то

же время сложная зависимость факторов увеличения дозы от спектрального состава излучения тре-

бует детальных исследований влияния условий облучения на величину радиомодифицирующего

действия наночастиц.

Ключевые слова: наночастицы, лучевая терапия, радиосенсибилизаторы, фактор увеличения дозы.

DOI: 10.31857/S0006302920040018

дозовая нагрузка на окружающие нормальные

Лучевая терапия используется для радикаль-

ткани могут существенно ограничивать примене-

ного и паллиативного лечения широкого спектра

новообразований, а также заболеваний неопухо-

ние лучевой терапии. Добиться увеличения эф-

левой природы [1, 2]. Несмотря на интенсивное

фективности облучения позволяют различные

способы модификации радиочувствительности

развитие, все еще существует значительный по-

тенциал для повышения эффективности лучевого

клеток: гипербарическая оксигенация [5], гипер-

лечения [3, 4]: радиорезистентность опухолей и

термия [6, 7], использование химических радио-

модификаторов, сенсибилизаторов и протекто-

Сокращениe: ФУД - фактор увеличения дозы.

ров [8-14].

629

630

МОРОЗОВ и др.

В последнее время внимание в этом качестве

ния [43-46]. Таким образом, задача подбора оп-

привлекают продукты нанотехнологий [15-17].

тимальных комбинаций наночастиц и условий

Многообещающим классом радиосенсибилиза-

облучения все еще остается актуальной. Откры-

торов являются наночастицы, содержащие эле-

тым также остается вопрос о влиянии допирова-

менты с высоким (относительно биологических

ния наночастиц. Целью настоящей работы явля-

тканей) атомным номером (Z) [18-23]. Наиболее

ется расчет увеличения поглощенной дозы для

перспективным для их использования считается

ряда элементных композиций металлооксидных

диапазон рентгеновских энергий фотонов (30-

наночастиц, в том числе допированных редкозе-

300 кэВ): благодаря высокому сечению взаимо-

мельными элементами, при использовании излу-

действия с излучением наночастицы продемон-

чения различного спектрального состава: моно-

стрировали в этой области наибольшую эффек-

хроматических фотонов и рентгеновского излу-

тивность [24-26], а методика с их использовани-

чения.

ем получила название NEXT (Nanoparticles

Enhanced X-ray Therapy) [27].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нанотехнологии предлагают широкий выбор

Для оценки эффективности исследуемых эле-

наночастиц для лучевой терапии. Несмотря на то

ментных композиций наночастиц рассчитаны

что со времен пионерской работы [28] наиболь-

шее внимание уделяется наночастицам золота,

значения фактора увеличения дозы (ФУД), опре-

деляемого как отношение поглощенной дозы в

интерес привлекают и другие материалы, в том

объеме интереса в присутствии наночастиц (D₂) к

числе оксиды металлов [18, 23, 29, 30]. Благодаря

своим физико-химическим свойствам, биосов-

поглощенной дозе в том же объеме при их отсут-

местимости, широким возможностям синтеза и

ствии (D₁):

модификации кристаллической решетки, метал-

ФУД = D₂/D₁.

(1)

лооксидные наночастицы перспективны для ши-

рокого круга биомедицинских приложений [31,

Если известна поглощенная доза D₁ в некото-

32]. В качестве противоопухолевых радиосенси-

ром веществе «1», то при выполнении условий

билизаторов эффективность продемонстрирова-

электронного равновесия поглощенная доза D₂ в

ли наночастицы оксидов титана [33], железа [34,

другом веществе «2» в той же самой точке радиа-

35], тулия [36], церия [37], гафния [38, 39], тантала

ционного поля определяется выражением

[40], висмута [41].

Для достижения наибольшего радиомодифи-

(μ

ρ)

(2)

цирующего эффекта наночастиц необходимо оп-

(μ

ρ)

тимизировать сочетание их параметров с характе-

ристиками излучения. Поскольку поглощение

где (μ/ρ)_i - массовый коэффициент поглощения

энергии фотонов зависит в первую очередь от

энергии фотонного излучения для i-го вещества.

элементного состава, выбор материала наноча-

В случае монохроматического излучения и не

стиц, при прочих равных условиях, будет опреде-

очень больших величин объема условия элек-

ляться именно свойствами излучения. В NEXT

тронного равновесия выполняются достаточно

может быть использован широкий набор источ-

хорошо, ошибка определения поглощенной дозы

ников фотонов с различными спектральными ха-

по формуле (2) не превышает 10%. В случае излу-

рактеристиками: рентгенотерапевтические аппа-

чения непрерывного спектра область интереса

раты, источники для брахитерапии, монохрома-

необходимо располагать на глубине, не меньшей,

тические излучатели

[42]. Опубликованные

чем пробег самых быстрых электронов, высво-

результаты компьютерных расчетов эффективно-

божденных в веществе фотонами. При этом дей-

сти наночастиц выполнены в основном для от-

ствующий спектр рентгеновского излучения в об-

дельных моноэлементных композиций частиц

ласти интереса будет отличаться от номинально-

или ограниченного набора источников излуче-

го. В этом случае выражение (2) запишется в виде

E_max



(

)



μ

(

)



















μ

(3)

= 

max



(

)



μ





(

)



















В выражении (3) через ϕ(E)dE обозначен поток (E, E + dE). Окончательно для рентгеновского из-

фотонов, энергия которых заключена в интервале лучения имеем

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАЛЛООКСИДНЫХ НАНОРАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

631

Таблица 1. Характеристики рентгеновских трубок, используемых при моделировании рентгеновских спектров

Напряжение, кВ

Материал анода

Фильтрация*

300

0.4 мм Cu

250

1.6 мм Cu + 4.0 мм Al

200

1.2 мм Cu + 4.0 мм Al

160

Без дополнительной фильтрации

110

1.3 мм Cu + 5.5 мм Al

2.0 мм Al

0.8 мм Al

Примечание. * - Для всех вариантов фильтрации по умолчанию учтено бериллиевое окно толщиной 4.0 мм.

фотонов рассчитаны методом Монте-Карло в

μ

программном коде Geant4 [49] для рентгеновских

ФУД

(4)

= 

ρ

трубок с параметрами, представленными в

табл. 1. Подробное описание методики расчета

Значения массового коэффициента поглоще-

спектров приведено в работе [50].

ния энергии фотонного излучения для различных

химических элементов были получены в про-

грамме XMuDat [47] на основе данных работы

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

[48]. Для вещества, представляющего собой смесь

С физической точки зрения механизм радио-

различных химических элементов, массовый ко-

модифицирующего действия наночастиц с высо-

эффициент поглощения может быть рассчитан

ким атомным номером основан на локальном

как

увеличении поглощенной дозы и генерации вто-

ричного излучения. Эффективность наночастиц

μ



(5)







определяется увеличением поглощенной энергии





первичного излучения и продуктивностью ее

конверсии в энергию вторичных частиц. Если на





где

- коэффициент поглощения энергии

выход вторичного излучения влияет множество









параметров наночастиц [51-56], то вероятность

фотонного излучения для i-го элемента в смеси, а

взаимодействия с первичными фотонами в ос-

w_i - массовое содержание данного элемента в

новном определяется значением массового коэф-

смеси.

фициента поглощения энергии, соответствующе-

Увеличение поглощенной дозы было рассчи-

го данному элементному составу наночастиц.

тано для следующих элементных композиций ме-

На рис. 1а приведены отношения массовых

таллооксидных наночастиц: Al₂O₃ (Z_Al = 13), TiO₂

коэффициентов поглощения энергии фотонного

излучения для исследуемых элементных компо-

(ZTi = 22), MnO2 (ZMn = 25), Fe2O3 и Fe3O4

зиций и воды. Зависимости ФУД исследуемых

(Z_Fe = 26), NiO (ZNi = 28), GeO2 (ZGe = 32,

элементных композиций наночастиц (10 мг/мл)

полуметалл), ZrO₂ (Z_Zr = 40), CeO₂ (Z_Ce = 58),

от энергии фотонов для случая моноэнергетиче-

Gd₂O₃ (Z_Gd = 64), Tm₂O₃ (Z_Tm = 69), HfO₂ (Z_Hf =

ского излучения приведены на рис. 1б. Энергия,

72), Ta₂O₅ (Z_Ta = 73), Bi₂O₃ (Z_Bi = 83). Концентра-

при которой наблюдается максимальное значе-

ции наночастиц в воде принимали равной 10

ние ФУД для данной элементной композиции

мг/мл. Для оценки влияния допирования на ве-

наночастиц, соответствует оптимальной энергии

личину ФУД были выбраны редкоземельные эле-

моноэнергетического излучения. При облучении

менты La (Z_La = 57) и Yb (Z_Yb = 70). Содержание

фотонами такой энергии ожидается наибольшее

увеличение поглощенной дозы, следовательно,

допантов в элементных композициях наночастиц

наибольшая эффективность радиосенсибилиза-

принимали равным 20%.

ции. Наибольшую эффективность в различных

Расчеты выполнены для моноэнергетических

областях энергий фотонов продемонстрировали

фотонов с энергией от 1 до 500 кэВ (c шагом

следующие элементные композиции: 20-57 кэВ

1 кэВ), а также рентгеновского излучения со

(Bi₂O₃), 58-60 кэВ (CeO₂), 61-70 кэВ (Gd₂O₃),

спектральными характеристиками, соответству-

71-85 кэВ (Tm₂O₃), 86-105 кэВ (HfO₂), 106-

ющими излучению различных рентгенотерапев-

тических аппаратов. Энергетические спектры

500 кэВ (Bi₂O₃). Наибольшее значение ФУД,

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

632

МОРОЗОВ и др.

Рис. 1. (а) - Отношение массовых коэффициентов поглощения энергии исследуемых элементных композиций нано-

частиц и воды; (б) - зависимости величины фактора увеличения дозы элементных композиций металлооксидных на-

ночастиц (10 мг/мл) от энергии фотонов.

равное 2.55 продемонстрировал Bi₂O₃. Макси-

ственно меньше максимальных ФУД, получен-

ных для моноэнергетического излучения.

мальные значения ФУД CeO₂ (2.25), Gd₂O₃ (2.19)

и Tm₂O₃ (2.11) оказались выше, чем соответству-

Сложный характер зависимости ФУД от спек-

трального состава излучения не позволяет сде-

ющие элементным композициям с более высо-

лать однозначных выводов по подбору оптималь-

ким Z - HfO₂ (2.03) и Ta₂O₅ (2.04). Максималь-

ных энергетических спектров для каждой эле-

ные значения ФУД элементных композиций

ментной композиции. В то же время полученные

TiO₂, MnO₂, Fe₂O₃, Fe₃O₄, NiO и GeO₂ составили

данные демонстрируют, что не всегда наночасти-

от 1.17 до 1.51. Существенного увеличения погло-

цам с более высоким Z соответствуют наиболь-

щенной дозы в присутствии Al₂O₃ установлено не

шие значения ФУД [43]. Так, значение ФУД

было.

BiO₂, продемонстрировавшего наибольшее уве-

личение поглощенной дозы среди всей исследо-

В рентгенотерапевтических аппаратах, клас-

ванной линейки элементных композиций нано-

сических установках для близкофокусной луче-

частиц, для спектров с максимальной энергией

вой терапии, источником излучения являются

фотонов 110 и 250 кэВ оказалось меньше, чем зна-

рентгеновские трубки, генерирующие фотонное

чение ФУД Gd₂O₃. Аналогично, для спектров с

излучение в диапазоне энергий от 30 до 300 кэВ.

максимальной энергией 85, 110 и 300 кэВ некото-

Спектральный состав излучения помимо напря-

рым элементным композициям с меньшим Z (на-

жения на трубке определяется конструктивными

пример, CeO₂ и Gd₂O₃) соответствовали большие

особенностями аппарата (материал анода, ис-

значения ФУД. Однако поскольку для аппаратов

пользуемые фильтры) [57]. Рассчитанные энерге-

различных производителей спектры излучения

тические спектры излучения рентгеновских тру-

могут значительно отличаться, а их виды не огра-

бок с характеристиками, представленными в

ничиваются исследованными в настоящей рабо-

табл. 1, приведены на рис. 2.

те, установление зависимости эффективности

различных элементных композиций наночастиц

Рассчитанные значения ФУД для различных

от спектральных характеристик источников излу-

комбинаций наночастиц и спектров рентгенов-

чения является достаточно сложной задачей.

ского излучения представлены в табл. 2. Как и в

Кроме того, по мере проникновения фотонов в

случае моноэнергетического излучения, наи-

вещество происходит изменение спектрального

меньшее увеличение поглощенной дозы (≤ 2%)

состава излучения, которое также необходимо

продемонстрировал Al₂O₃. Увеличение погло-

учитывать при расчетах.

щенной дозы на ~5-30% было обнаружено для

Отличительной особенностью металлооксид-

TiO₂, MnO₂, Fe₂O₃, Fe₃O₄, NiO и GeO₂. Значи-

ных наночастиц являются широкие возможности

тельно большие значения ФУД продемонстриро-

допирования кристаллической решетки, благода-

вали ZrO₂, CeO₂, Gd₂O₃, Tm₂O₃, HfO₂, Ta₂O₅,

ря которому они приобретают новые свойства:

Bi₂O₃. Однако все эти значения оказались суще-

люминесценцию в ультрафиолетовом, видимом и

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАЛЛООКСИДНЫХ НАНОРАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

633

(а)

(б)

0.06

0.05

40 кВ

85 кВ

0.04

0.03

0.02

0.01

0.00

Энергия, кэВ

(в)

(г)

0.04

110 кВ

160 кВ

0.03

0.02

0.01

0.00

100

120

160

Энергия, кэВ

(д)

(e)

0.035

0.020

0.030

200 кВ

25 0 кВ

0.015

0.025

0.020

0.010

0.015

0.010

0.005

0.000

120

160

200

100

150

200

250

Энергия, кэВ

(ж)

0.07

0.06

300 кВ

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0.00

100

150

200

250

30 0

Энергия, кэВ

Рис. 2. Спектры рентгеновского излучения при напряжении на лучевых трубках 40 кВ (а), 85 кВ (б), 110 кВ (в),

160 кВ (г), 200 кВ (д), 250 кВ (е) и 300 кВ (ж).

инфракрасном диапазонах, способность высту-

менение элементного состава наночастиц может

пать контрастными агентами для магниторезо-

оказывать влияние на поглощение первичных

нансной томографии [58-62]. В то же время из-

фотонов и генерацию вторичного излучения, что,

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

634

МОРОЗОВ и др.

Таблица 2. Значения фактора увеличения дозы исследуемых элементных композиций металлооксидных

наночастиц для различных рентгеновских спектров

Максимальная энергия фотонов в спектре

Материал

40 кэВ

85 кэВ

110 кэВ

160 кэВ

200 кэВ

250 кэВ

300 кэВ

Al₂O₃

1.01

1.02

1.01

1.02

1.01

TiO₂

1.09

1.13

1.07

1.08

1.04

1.05

1.08

MnO₂

1.14

1.21

1.12

1.08

1.06

1.07

1.12

Fe₂O₃

1.16

1.25

1.14

1.08

1.09

1.08

1.14

Fe₃O₄

1.18

1.28

1.15

1.08

1.10

1.09

1.15

NiO

1.21

1.36

1.20

1.08

1.13

1.08

1.13

GeO₂

1.21

1.42

1.24

1.06

1.16

1.09

1.15

ZrO₂

1.21

1.73

1.46

1.10

1.30

1.18

1.29

CeO₂

1.25

1.99

1.93

1.18

1.64

1.43

1.54

Gd₂O₃

1.33

1.89

1.96

1.18

1.68

1.47

1.55

Tm₂3

1.41

1.89

1.90

1.17

1.67

1.44

1.45

HfO₂

1.45

1.93

1.86

1.17

1.66

1.44

1.46

Ta₂O₅

1.45

1.92

1.81

1.17

1.63

1.42

1.45

Bi₂O₃

1.56

2.33

1.88

1.21

1.69

1.47

1.59

Примечание. Полужирным шрифтом отмечены наибольшие значения ФУД для данного рентгеновского спектра.

в свою очередь, может сказаться на эффективно-

(рис. 3б). Такое содержание допантов было вы-

сти радиосенсибилизации.

брано как обеспечивающее эффект люминесцен-

ции при сохранении кристаллической структуры

На рис. 3 представлены зависимости ФУД от

наночастиц. Допирование GeO₂ привело к увели-

энергии фотонов для оригинальных и допирован-

ных редкоземельными элементами La и Yb (20%)

чению максимального значения ФУД на ~12%

элементных композиций GeO₂ (рис. 3а) и HfO₂

(La) со сдвигом положения максимума с 34 до

(а)

(б)

GeO₂

HfO₂

1.7

GeO

: La

2.0

HfO

: La

GeO

: Yb

HfO

: Yb

1.6

1.8

1.5

1.4

1.6

1.3

1.4

1.2

1.1

1.0

100

Энергия, кэВ

Рис. 3. Зависимости величины фактора увеличения дозы оригинальных и допированных 20% La и 20% Yb элементных

композиций GeO₂(а) и HfO₂ (б) от энергии фотонов.

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАЛЛООКСИДНЫХ НАНОРАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

635

Таблица 3. Значения фактора увеличения дозы оригинальных и допированных 20% La и 20% Yb элементных

композиций GeO₂ и HfO₂ для различных рентгеновских спектров

Максимальная энергия фотонов в спектре

Материал

40 кэВ

85 кэВ

110 кэВ

160 кэВ

200 кэВ

250 кэВ

300 кэВ

GeO₂

1.21

1.42

1.243

1.060

1.156

1.092

1.152

GeO₂:La

1.22

1.59

1.439

1.094

1.293

1.186

1.265

GeO₂:Yb

1.28

1.57

1.452

1.099

1.321

1.206

1.251

HfO₂

1.45

1.93

1.86

1.17

1.66

1.44

1.46

HfO₂:La

1.41

1.94

1.86

1.17

1.65

1.43

1.47

HfO2:Yb

1.45

1.92

1.86

1.18

1.66

1.44

1.46

Примечание. Полужирным шрифтом отмечены наибольшие значения ФУД для данного рентгеновского спектра.

47 кэВ и на ~10% (Yb) без существенного сдвига.

жет существенно превосходить предсказанный

Увеличения ФУД в результате допирования HfO₂

теоретически.

не наблюдалось, напротив, ФУД допированной

Наибольшие значения ФУД исследованных

20% La элементной композиции оказался замет-

элементных композиций наночастиц были полу-

но меньше оригинального в области энергий 10-

чены в комбинации с моноэнергетическим излуче-

40 кэВ. Сдвиг положения максимума ФУД для

нием, таким образом, его использование может

HfO₂ с 37 кэВ наблюдался при использовании

позволить наиболее эффективно раскрыть способ-

обоих допантов: до 42 кэВ (La) и до 69 кэВ (Yb).

ность наночастиц с высоким атомным номером к

радиомодификации. Обнаружено, что различия в

Значения ФУД оригинальных и допирован-

спектральном составе излучения могут приводить

ных GeO₂ и HfO₂ для спектров рентгенотерапев-

к значительному разбросу значений ФУД отдель-

тических аппаратов приведены в табл. 3. Видно,

ных элементных композиций, что свидетельствует

что значения ФУД допированных композиций

о важности дальнейших исследований с использо-

GeO₂ оказались заметно выше оригинальной для

ванием большего набора источников излучения.

всей линейки энергетических спектров. Допиро-

Полученные результаты позволяют в целом поло-

вание HfO₂ не привело к существенным измене-

жительно оценить влияние допирования, посколь-

ниям.

ку помимо приобретения новых свойств, присут-

ствие примесей может способствовать повыше-

нию радиомодифицирующего потенциала

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

наночастиц, в особенности элементных компози-

В настоящей работе эффективность металло-

ций с небольшими значениями Z.

оксидных наночастиц в качестве радиосенсиби-

лизаторов для рентгенотерапии была рассмотре-

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

на исключительно с физической точки зрения.

Все исследованные элементные композиции на-

Работа выполнена при финансовой поддержке

ночастиц, за исключением Al₂O₃, продемонстри-

Программы развития ядерной медицины АО

ровали значительное по клиническим (и радио-

«Наука и инновации» ГК «Росатом» (проект

биологическим) меркам (≥ 10%) увеличение по-

АААА-А19-119122590084-4) и Российского фонда

глощенной дозы, что свидетельствует о

фундаментальных исследований (грант № 18-29-

перспективности их использования в технологии

11078).

NEXT. Следует отметить, что кроме физических

факторов радиосенсибилизация может быть обу-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

словлена также химическим и/или биологиче-

ским действием наночастиц. Таким образом, эф-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

фект, наблюдаемый в рамках эксперимента, мо- интересов.

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

636

МОРОЗОВ и др.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

27. N. P. Praetorius and T. K. Mandal, Recent Pat. Drug

Deliv. Formul. 1 (1), 37 (2007).

Настоящая работа не содержит описания ка-

28. J. F. Hainfeld, D. N. Slatkin, and H. M. Smilowitz,

ких-либо исследований с использованием людей

Phys. Med. Biol. 49 (18), N309 (2004).

и животных в качестве объектов.

29. X. Y. Su, P. D. Liu, H. Wu, et al., Cancer Biol. Med. 11

(2), 86 (2014).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

30. D. R. Cooper, D. Bekah, and J. L. Nadeau, Front.

Chem. 2, 86 (2014).

1. R. Baskar, K. A. Lee, R. Yeo, et al., Int. J. Med. Sci. 9

31. S. Andreescu, M. Ornatska, J. S. Erlichman, et al., in

(3), 193 (2012).

Fine Particles in Medicine and Pharmacy, Ed. by

2. L. Gunderson and J. Tepper, Clinical Radiation On-

E. Matijević (Springer, Boston, 2012), pp. 57-100.

cology (Elsevier, Philadelphia, 2016).

32. A. P. Ramos, M. A. E. Cruz, C. B. Tovani, et al., Bio-

3. M. Baumann, M. Krause, J. Overgaard, et al., Nat.

phys. Rev. 9 (2), 79 (2017).

Rev. Cancer 16 (4), 234 (2016).

33. C. Mirjolet, A. L. Papa, G. Créhange, et al., Radiother.

4. H. H. W. Chen and M. T. Kuo, Oncotarget 8 (37),

Oncol. 108 (1), 136 (2013).

62742 (2017).

34. S. Khoei, S. R. Mahdavi, H. Fakhimikabir, et al., Int. J.

5. K. Stępień, R. P. Ostrowski, and E. Matyja, Med. On-

Radiat. Biol. 90 (5), 351 (2014).

col. 33 (9), 101 (2016).

35. K. Khoshgard, P. Kiani, A. Haghparast, et al., Int. J.

6. P. Kaur, M. D. Hurwitz, S. Krishnan, et al., Cancers

Radiat. Biol. 93 (8), 757 (2017).

(Basel) 3 (4), 3799 (2011).

36. E. Engels, M. Westlake, N. Li, et al., Biomed. Phys.

7. J. C. Peeken, P. Vaupel, and S. E. Combs, Front. On-

Eng. Express 4 (4), 044001 (2018).

col. 7, 132 (2017).

37. A. Montazeri, Z. Zal, A. Ghasemi, et al., Pharm. Nan-

8. C. K. Nair, D. K. Parida, and T. Nomura, J. Radiat.

otechnol. 6 (2), 111 (2018).

Res. 42 (1), 21 (2001).

38. L. Maggiorella, G. Barouch, C. Devaux, et al., Future

9. P. Wardman, Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 19 (6), 397

Oncol. 8 (9), 1167 (2012).

(2007).

39. J. Marill, N. M. Anesary, P. Zhang, et al., Radiat. On-

10. D. Citrin, A. P. Cotrim, F. Hyodo, et al., Oncologist 15

col. 9, 150 (2014).

(4), 360 (2010).

40. R. Brown, S. Corde, S. Oktaria, et al., Biomed. Phys.

11. R. M. Johnke, J. A. Sattler, and R. R. Allison, Future

Eng. Express 3 (1), 015018 (2017).

Oncol. 10 (15), 2345 (2014).

41. C. Stewart, K. Konstantinov, S. McKinnon, et al.,

12. J. Linam and L. X. Yang, Anticancer Res. 35 (5), 2479

Phys. Med. 32 (11), 1444 (2016).

(2015).

42. E. Brauer-Krisch, J. F. Adam, E. Alagoz, et al., Phys.

13. M. Z. Kamran, A. Ranjan, N. Kaur, et al., Med. Res.

Med. 31 (6), 568 (2015).

Rev. 36 (3), 461 (2016).

43. J. C. Roeske, L. Nunez, M. Hoggarth, et al., Technol.

14. H. Wang, X. Mu, H. He, et al., Trends Pharmacol. Sci.

Cancer Res. Treat. 6 (5), 395 (2007).

39 (1), 24 (2018).

44. M. Hossain and M. Su, J. Phys. Chem. C Nanomater.

15. Y. Mi, Z. Shao, J. Vang, et al., Cancer Nanotechnol. 7

Interfaces 116 (43), 23047 (2012).

(1), 11 (2016).

45. S. J. McMahon, H. Paganetti, and K. M. Prise, Na-

16. L. A. Kunz-Schughart, A. Dubrovska, C. Peitzsch, et

noscale 8 (1), 581 (2016).

al., Biomaterials 120, 155 (2017).

46. V. N. Morozov, A. V. Belousov, G. A. Krusanov, et al.,

17. S. Goel, D. Ni, and W. Cai, ACS Nano 11 (6), 5233

Optics and Spectroscopy

125

(1),

104

(2018).

(2017).

[В. Н. Морозов, А. В. Белоусов, Г. А. Крусанов и

18. Retif, S. Pinel, M. Toussaint, et al., Theranostics 5 (9),

др., Оптика и спектроскопия 125 (1), 101 (2018)]

1030 (2015).

47. R. Nowotny, XMuDat: Photon attenuation data on

19. A. Subiel, R. Ashmore, and G. Schettino, Theranostics

PC, https://www-nds.iaea.org/publications/iaea-nds/

6 (10), 1651 (2016).

iaea-nds-0195.htm (1998).

20. S. Her, D. A. Jaffray, and C. Allen, Adv. Drug Deliv.

48. J. H. Hubbell and S. M. Seltzer, Tables of X-ray mass

Rev. 109, 84 (2017).

attenuation coefficients and mass energy-absorption

21. S. Rosa, C. Connolly, G. Schettino, et al., Cancer

coefficients, http://www.nist.gov/pml/data/xraycoef

Nanotechnol. 8 (1), 2 (2017).

(1996).

22. L. Cui, S. Her, G. R. Borst, et al., Radiother. Oncol.

49. Geant4:

A Simulation Toolkit,

https://

124 (3), 344 (2017).

geant4.web.cern.ch.

23. Y. Liu, P. Zhang, F. Li, et al., Theranostics 8 (7), 1824

50. A. V. Belousov, U. A. Bliznyuk, P. Y. Borschegovskaya,

(2018).

et al., Mosc. Univ. Phys. Bull. 69 (2), 157 (2014).

24. W. N. Rahman, N. Bishara, T. Ackerly, et al., Nano-

51. E. Lechtman, N. Chattopadhyay, Z. Cai, et al., Phys.

medicine 5 (2), 136 (2009).

Med. Biol. 56 (15), 4631 (2011).

25. D. B. Chithrani, S. Jelveh, F. Jalali, et al., Radiat. Res.

52. B. Koger and C. Kirkby, Phys. Med. Biol. 62 (21), 8455

173 (6), 719 (2010).

(2017).

26. S. Jain, J. A. Coulter, A. R. Hounsell, et al., Int. J. Ra-

53. N. Ma, F. G. Wu, X. Zhang, et al., ACS Appl. Mater.

diat. Oncol. Biol. Phys. 79 (2), 531 (2011).

Interfaces 9 (15), 13037 (2017).

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020

ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАЛЛООКСИДНЫХ НАНОРАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

637

54. A. V. Belousov, V. N. Morozov, G. A. Krusanov, et al.,

59. A. D. Furasova, A. F. Fakhardo, V. A. Milichko, et al.,

Dokl. Phys. 63 (3), 96 (2018).

Colloids Surf. B. Biointerfaces 1, 154 (2017).

55. A. V. Belousov, V. N. Morozov, G. A. Krusanov, et al.,

60. G. Singh, B. H. McDonagh, S. Hak, et al., J. Mater.

Biomed. Phys. Eng. Express 4 (4), 045023 (2018).

Chem. B 5, 418 (2017).

56. A. V. Belousov, V. N. Morozov, G. A. Krusanov, et al.,

Biophysics 64 (1), 23 (2019).

61. I. Villa, C. Villa, A. Monguzzi, et al., Nanoscale 10

57. F. M. Khan and G. P. Gibbons, The Physics of Radia-

(17), 7933 (2018).

tion Therapy (Wolters Kluwer, Philadelphia, 2014).

58. A. Lauria, I. Villa, M. Fasoli, et al., ACS Nano 7 (8),

62. H. Deng, F. Chen, C. Yang, et al., Nanotechnology 29

7041 (2013).

(41), 415601 (2018).

Perspectives of Metal Oxide Nanoradiosensitizers: Impact of Elemental Composition

of Particles, Characteristics and Effects of Radiation Sources on Enhancement

of the Absorbed Dose

V.N. Morozov*^, **, A.V. Belousov*, V.I. Zverev***, A.A. Shtil*^, ****^, *****,

M.A. Kolyvanova*^, **, and P.V. Krivoshapkin****

*Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency,

Zhivopisnaya ul. 46, Moscow, 123182 Russia

**Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, ul. Kosygina 4, Moscow, 119334 Russia

***Department of Physics, Lomonosov Moscow State University, Leninskye Gory 1/2, Moscow, 119991 Russia

****Biochemistry Cluster, ITMO University, ul. Lomonosova 9, St. Petersburg, 119002 Russia

*****Blokhin National Medical Center of Oncology, Kashirskoye shosse 24, Moscow, 115478 Russia

Nanoparticles of high atomic number materials have gained interest as they seem to be perfect as radiosensi-

tizers for radiation therapy used in cancer treatment. A variety of nanoparticles and radiation sources make

actual the challenge to select their optimal combinations to improve as much as possible the therapeutic out-

come of radiation therapy. In this study the values of dose enhancement factors were calculated for elemental

compositions of metal oxide nanoparticles (Al₂O₃, TiO₂, MnO₂, Fe₂O₃ and Fe₃O₄, NiO, GeO₂, ZrO₂,

CeO₂, Gd₂O₃, Tm₂O₃, HfO₂, Ta₂O₅, Bi₂O₃) as well as GeO₂ and HfO₂ doped with rare earth La or Yb in

combination with monochromatic photons (1-500 keV) and X-ray radiation equivalent to that generated by

kilovoltage X-ray therapy machines. The maximum values of dose enhancement factors, which were

achieved with 10 mg/ml of nanoparticles, for monochromatic photons and tested X-ray spectra were found

to fall in the range of 1.03 to 2.55 and 1.01-2.33, respectively. Doping of GeO₂ with 20% La or Yb increased

maximum dose enhancement factor by ~10%. Doping of HfO₂ occurred without significant changes in the

value of dose enhancement factor. Thus, all investigated elemental compositions of nanoparticles, except

Al₂O₃ (dose enhancement factor ≤ 1.02), are promising for kilovoltage X-ray radiotherapy. However, com-

plex dependence of DEF on the composition of X-ray radiation spectra requires detailed studies of the im-

pact of irradiation conditions on the magnitude of the radiomodifying effect of nanoparticles.

Keywords: nanoparticles, radiation therapy, radiosensitizers, dose enhancement factor

БИОФИЗИКА том 65

№ 4

2020