БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 10, с. 1957 - 1984

УДК 616.61

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ

ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: НЕ ТОЛЬКО СКФ

Обзор

Н.В. Андрианова¹, Е.Ю. Плотников^1,3*

¹ НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского,

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

119991 Москва, Россия; электронная почта: elmira.yaku@gmail.com; plotnikov@belozersky.msu.ru

² Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова,

119991 Москва, Россия

³ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства,

гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 117997 Москва, Россия

Поступила в редакцию 22.04.2023

После доработки 20.07.2023

Принята к публикации 20.08.2023

Хроническая болезнь почек может прогрессировать до терминальной стадии почечной недоста-

точности (ТСПН), характеризующейся высоким риском развития осложнений и даже смерти.

ТСПН является показанием к немедленному интенсивному лечению и принятию решения о на-

чале диализа или трансплантации почки. В связи с этим своевременная диагностика данной пато-

логии имеет решающее значение для многих пациентов. ТСПН связана с развитием таких пато-

логических процессов, как воспаление, фиброз, нарушение гормонального фона и сопутствующие

эпигенетические изменения в различных клетках, что может служить маркерами для определе-

ния ТСПН. В обзоре рассматриваются как традиционные, так и новые перспективные биомар-

керы ТСПН, которые могут быть определены в почках, крови или моче. Одни из них узкоспеци-

фичны для конкретной патологии, другие носят более универсальный характер. На основе анализа

предложено несколько универсальных воспалительных, фиброзных, гормональных и эпигенетиче-

ских маркеров, свидетельствующих о существенном ухудшении функции почек и прогрессирова-

нии ТСПН, которые могут служить для улучшения диагностики ТСПН.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фиброз почки, маркеры фиброза, хроническая болезнь почек, почечная недостаточ-

ность, терминальная стадия почечной недостаточности.

DOI: 10.31857/S0320972523100160, EDN: OZTSWQ

ВВЕДЕНИЕ

ковой фильтрации (СКФ), вплоть до развития

терминальной стадии почечной недостаточ-

Различные локальные или системные пато-

ности (ТСПН) [1-3]. Развитие ХБП и, в част-

логические процессы могут привести к разви-

ности, ТСПН остаются значимыми факторами

тию хронической болезни почек (ХБП), кото-

ухудшения качества жизни и гибели пациентов.

рая связана со снижением почечной функции.

Смертность среди пациентов с ТСПН значи-

ХБП приводит к снижению скорости клубоч- тельно выше, чем у больных ХБП без ТСПН,

Принятые сокращения: ВКМ - внеклеточный матрикс; КМБ-7 - костный морфогенетический белок 7; ММП-7 -

матриксная металлопротеиназа 7; МХБ-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок 1; РААС - ренин-ангиотензин-

альдостероновая система; РСБ - ретинол-связывающие белки; рСКФ -расчетная скорость клубочковой фильтрации;

СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ТСПН - терминальная стадия почечной недостаточности; ХБП - хро-

ническая болезнь почек; AGT - ангиотензиноген; AngII - ангиотензин II; ANP - предсердный натрийуретический

пептид; BNP - мозговой натрийуретический пептид; CNP - натрийуретический пептид С; col - коллагены; CTGF -

фактор роста соединительной ткани; CXCL16 - хемокиновый лиганд мотива C-X-C 16; DcR2 - рецептор-ловуш-

ка DcR2; HE4 - человеческий эпидидимальный секреторный белок E4; MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза;

TGFβ - трансформирующий фактор бета; TNFR - рецепторы фактора некроза опухоли; TSP-1 - тромбоспондин 1;

α-ГМА - α-гладкомышечный актин.

* Адресат для корреспонденции.

1957

1958

ЯКУПОВА и др.

и даже при использовании современных мето-

дов гемодиализа смертность колеблется от 20

до 50% в течение 24 месяцев [4]. Финальная

стадия ХБП требует заместительной почечной

терапии, такой как перитонеальный диализ

или трансплантация почки. Однако аллотранс-

плантат доступен только для

10% пациен-

тов [5]. На конец 2018 г. число людей с ТСПН в

США превысило 785 000 человек [6], и выявле-

ние данного заболевания неуклонно растет [4].

На сегодняшний день оценка стадии ХБП

Риc. 1. Классификация ХБП, основанная на значе-

и развития ТСПН основывается на выявле-

ниях СКФ. Числовые значения вне полукруга - рСКФ,

нии постоянных морфологических и функ-

значения внутри полукруга - стадии почечной недоста-

точности. ТСПН выделена красным цветом

циональных симптомов поражения почек.

Шкала оценки ХБП была предложена органи-

зациями NKF-KDOQI (National Kidney Foun-

возрастом, причем нелинейно и индивиду-

dation Kidney Disease Outcomes Quality Ini-

ально для каждого человека; (5) рСКФ может

tiative) и KDIGO (Kidney Disease: Improving

не коррелировать с СКФ при определенных

Global Outcomes organization) в 2002 и 2004 гг.

состояниях и болезнях. Таким образом, рСКФ

соответственно

[7]. Классификация ХБП в

можно использовать в качестве инструмента

руководстве по клинической практике от

начального скрининга, но его не следует при-

KDIGO 2012 [8] основана на значениях рас-

менять для диагностики ХБП без тщатель-

четной СКФ (рСКФ) (рис. 1): 1 стадия - норма

ной оценки всего клинического профиля [11].

по рСКФ (около 90 мл/мин/1,73 м²), сопровож-

В итоге все еще существует необходимость

дающаяся микроальбуминурией; 2 стадия -

поиска маркеров для оценки развития ХБП и

рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м² с микроальбумин-

особенно ТСПН.

урией; 3 стадия - рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²;

Почечный фиброз - типичный исход вос-

4 стадия - рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²; 5 ста-

паления, встречающийся практически при

дия/ТСПН - рСКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м².

всех нефропатиях [12, 13]. Фиброз может по-

Стадии 3-5 характерны для ХБП.

ражать все отделы почки, в конечном итоге

В клинической практике существует не-

вызывая разрушение почечной паренхимы и

сколько способов измерения СКФ, включая

приводя к ТСПН. Таким образом, маркеры

подходы, основанные на клиренсе эндоген-

фиброза почек можно рассматривать как уни-

ного креатинина и цистатина С (рСКФ) или

версальные молекулы для диагностики ХБП

на измерении клиренса экзогенных веществ,

и ТСПН. Почечная недостаточность также

а именно радиофармпрепаратов, таких как ди-

сопровождается эпигенетическими измене-

этилентриамин пентаацетат, меченный 99mTc

ниями в различных клетках и эндокринными

(измеренная СКФ, иСКФ) [9, 10]. иСКФ по-

нарушениями, которые также могут служить

могает более точно определить СКФ, но для

биомаркерами ТСПН. В этом обзоре мы рас-

этого измерения требуется специальное обо-

сматриваем известные в настоящее время

рудование и разрешение на работу с радио-

биомаркеры воспаления, фиброза почек, эпи-

фармпрепаратами, что препятствует широко-

генетических и гормональных изменений и

му использованию метода.

обсуждаем, какие из них можно использо-

Концепция использования только рСКФ в

вать для определения прогрессирования ХБП

качестве единственного параметра для диагно-

в ТСПН.

стики ХБП регулярно подвергалась критике

и считается недостаточной. Диагностика по

СКФ имеет следующие ограничения: (1) поч-

РАЗВИТИЕ ТСПН

ка является полифункциональным органом

и СКФ отражает только одну из функций;

Основной причиной развития ХБП и

(2) различные непочечные факторы могут

ТСПН является сахарный диабет [14]. Мож-

влиять на измерение СКФ; (3) СКФ имеет

но выделить и другие причины [4, 15], кото-

внутреннюю изменчивость, которая зависит

рые включают гипертонию, сосудистую неф-

от приема пищи и жидкости, сердечно-сосуди-

ропатию, гломерулонефрит (первичный или

стого статуса и артериального давления, осо-

вторичный), кистоз, тубулоинтерстициальный

бенно при наличии нарушения ауторегуляции

фиброз, обструкцию или дисфункцию моче-

или при приеме лекарств; (4) она меняется с

выводящих путей, мочекаменную болезнь,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1959

Рис. 2. Патологические механизмы развития ТСПН при ХБП. ВКМ - внеклеточный матрикс; ЭМП - эпителиально-

мезенхимальный переход; ТСПН - терминальная стадия почечной недостаточности

врожденные дефекты почек или мочевого

зу. На рис. 2 представлено схематическое изо-

пузыря, неразрешенное острое повреждение

бражение патоморфологических изменений,

почек, аутоиммунные заболевания, нефро-

характерных для развития ТСПН.

токсины, ожирение и прием некоторых лекар-

Стоит отметить, что одной из наиболее

ственных препаратов, включая нестероидные

значимых причин развития почечной пато-

противовоспалительные препараты, ингиби-

логии является воспаление [15, 17, 18]. ТСПН

торы кальциневрина и антиретровирусные

также сопутствует таким процессам, как гло-

препараты.

мерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиб-

Во всех случаях наблюдается изменение

роз и атрофия [15, 19]. И наконец, ТСПН свя-

функции почек, отражающее вклад отдель-

зана с изменениями в гормональной системе и

ных нефронов в общее значение СКФ [4].

эпигенетике.

Снижение почечной функции вначале может

быть бессимптомным и связано с гиперфиль-

трацией нефронов. Вместе с компенсаторной

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

гипертрофией нефронов это позволяет почкам

поддерживать СКФ. В результате у пациента с

Показано, что процессы хронического

легким нарушением функции почек уровень

воспаления играют существенную роль в раз-

креатинина может быть нормальным, и забо-

витии болезни почек и могут прогнозировать

левание может какое-то время оставаться не-

общую или сердечно-сосудистую смертность

замеченным [16]. Рано или поздно этот адап-

пациентов на гемодиализе [20]. В воспали-

тивный механизм исчерпывается и в конечном

тельный ответ вовлекаются такие молекулы,

итоге вызывает повреждение клубочков остав-

как провоспалительные цитокины, хемокины,

шихся нефронов [4]. Следует отметить, что по-

молекулы клеточной адгезии, различные фак-

вышенное капиллярное давление в клубочках

торы роста и транскрипционные факторы [21].

может повредить капилляры, что приводит к

Существует несколько исследований, анали-

фокальному и сегментарному гломерулоскле-

зирующих эффективность воспалительных мар-

розу и в итоге к глобальному гломерулосклеро-

керов в выявлении ухудшения функции почек.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1960

ЯКУПОВА и др.

Было обнаружено, что воспалительные и про-

Установлено, что основные маркеры си-

тромботические маркеры являются предик-

стемного воспалительного ответа, выявляемые

торами изменения функции почек у пожилых

в крови, тесно связаны с развитием ХБП [18]:

людей при одновременном использовании

• провоспалительные цитокины: TNF-α,

показателей на основе креатинина без пря-

ИЛ-6 и ИЛ-18;

мого измерения СКФ [22]. В то же время не

• хемокины: ИЛ-8 (CXCL8), ИЛ-34, SDF1α

выявлено связи между девятью воспалитель-

(CXCL12), MCP-1 (CCL2) и MIP-1β (CCL4);

ными и прокоагулянтными маркерами (С-ре-

• факторы роста: GM-CSF (колониестиму-

активный белок, интерлейкин-6 (ИЛ-6), мо-

лирующий фактор гранулоцитов и макро-

лекула межклеточной адгезии-1, количество

фагов), FGF-23 и HGF (фактор роста ге-

лейкоцитов, фибриноген, фактор VII, фак-

патоцитов);

тор VIII, D-димер, плазмин-антиплазмино-

• растворимые формы рецепторов: sTNFR1

вый комплекс) и быстрым снижением функ-

и sTNFR2, sCD40L и sCD163 (SR-I3);

ции почек [23]. Только более низкие исходные

• циклофилин A.

уровни сывороточного альбумина коррелиро-

К сожалению, информация о связи воспа-

вали с рСКФ, измеренной с помощью циста-

лительных маркеров с уровнем СКФ и разви-

тина С [23].

тием ТСПН на различных стадиях ХБП, вклю-

Было показано, что увеличение уровней

чая пациентов на диализе, весьма ограничена.

ИЛ-6 в плазме связано со стадией ХБП (осо-

В недавнем исследовании было показано, что

бенно со стадией 5 ХБП). Уровень ИЛ-6 в

VCAM-1, циркулирующая молекула адгезии,

плазме предсказывал общую и сердечно-сосу-

негативно коррелирует с рСКФ и предска-

дистую смертность при анализе преддиализ-

зывает уровень снижения рСКФ в общей по-

ных пациентов со стадиями 2-5 ХБП [20].

пуляции [26]. Активность аденозин дезамина-

Кроме того, прогнозирование смертности было

зы в сыворотке крови измерялась как маркер

точнее при использовании уровня ИЛ-6 в

воспаления на разных стадиях ХБП [31], и

плазме крови, чем трех других основных био-

наблюдалась ее отрицательная корреляция

маркеров воспаления, а именно: С-реактив-

с рСКФ [31]. Однако авторы отметили, что

ного белка, TNF-α и альбумина [20]. Имеют-

одного показателя почечной функции недос-

ся противоречивые данные о С-реактивном

таточно для оценки ТСПН.

белке, широко используемом воспалительном

Растворимые молекулы - не единствен-

биомаркере, и его связи с рСКФ или предска-

ные биомаркеры воспаления. In situ состояние

занием снижения рСКФ [24-26]. Было пока-

воспаления и фенотип лимфоцитов [32, 33]

зано, что концентрация ИЛ-18 отрицательно

могут помочь отличить пациентов с ТСПН от

коррелировала с клиренсом креатинина, что

контрольной группы. При системной крас-

нивелировалось непрерывным амбулаторным

ной волчанке снижение числа регуляторных

перитонеальным диализом [27].

Т-клеток (Treg) может способствовать разви-

Анализ потенциальных биомаркеров вос-

тию ТСПН. Кроме того, у пациентов с ТСПН

паления и повреждения при диабетической

с низким уровнем Treg наблюдался не только

болезни почек в когортных исследованиях

сдвиг в профиле цитокинов от противовоспа-

выявил противоречивые результаты относи-

лительных к провоспалительным, но и было

тельно прогностической ценности рецепторов

обнаружено повышенное содержание анти-

фактора некроза опухоли (TNFR) для диа-

тел к лейкоцитарному антигену человека в пе-

гностики ТСПН при диабете [28]. При имму-

риферической крови [32]. Исследование био-

ноглобулин А-нефропатии (IgA-нефропатии)

псий пациентов с волчаночным нефритом при

уровень TNFR в крови отражал гистологиче-

помощи конфокальной микроскопии пока-

скую и клиническую тяжесть заболевания и

зало, что высокая плотность В-клеток была

негативно коррелировал с рСКФ. Более того,

связана с устойчивостью к развитию ТСПН,

повышенные концентрации TNFR в сыво-

в то время как высокая плотность CD8⁺, γδ и

ротке крови в начале заболевания являются

других CD4^-CD8^- Т-клеток была связана как

ранними биомаркерами последующего про-

с острой почечной недостаточностью, так и

грессирования почечной недостаточности у

с прогрессированием до ТСПН [33]. Особые

пациентов с IgA-нефропатией [29]. Семна-

различия в фенотипическом профиле популя-

дцать белков воспаления, обнаруживаемых в

ций Т- и В-клеток наблюдались между паци-

крови и включающих много членов суперсе-

ентами с ТСПН и здоровыми людьми. Опи-

мейства TNF-рецепторов, были предложены в

сано снижение числа наивных CD4⁺-клеток,

качестве предикторов 10-летнего риска разви-

клеток CD19⁺IgD⁺CD27⁺, а также снижение

тия ТСПН при диабете 1-го и 2-го типов [30].

числа клеток CD8⁺PD1⁺, наряду с тенденцией

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1961

к увеличению количества зрелых субпопуля-

ния фиброза, его гистологическая картина в

ций у пациентов с ТСПН [34].

основном одинакова при различных заболева-

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам и

ниях почек. Таким образом, маркеры фиброза

тромбоцитов к лимфоцитам может нести диа-

почек можно рассматривать как универсаль-

гностическое значение при анализе воспаления

ные молекулы для диагностики ХБП и ТСПН.

у пациентов с ТСПН. Отношение нейтрофилов

Коллагены. Коллагены (col) представляют

к лимфоцитам было связано с воспалением у

собой наиболее распространенные маркеры

больных с ТСПН, включая тех, кто был на ге-

фиброза и включают белки colI, colII, colIII,

модиализе и перитонеальном диализе [35-37],

colV, colVI, colVII и colXV, обнаруживаемые в

и также было связано с выживаемостью паци-

почечном интерстиции [44]. colI признан ос-

ентов на гемодиализе [38, 39]. Существуют ис-

новным компонентом фиброзных тканей всех

следования, показывающие связь между отно-

органов [44, 45]. colI и colIII, предположитель-

шением тромбоцитов к лимфоцитам и воспа-

но, накапливаются на ранних стадиях развития

лением и способностью предсказывать смерт-

фиброза почки [46]. Также показано увеличе-

ность у пациентов на гемодиализе [37, 38].

ние содержания colV и colVI в фиброзной тка-

Семилетнее когортное исследование паци-

ни почек [47, 48]. colIV является компонентом

ентов, не находящихся на диализе, но имею-

базальных мембран и используется в качестве

щих ТСПН, выявило, что эти два отношения

маркера гломерулярного склероза и интерсти-

могут быть ассоциированы с развитием воспа-

циального фиброза [49, 50].

ления у таких больных, что было показано по

Главными способами определения фибро-

связи с высокочувствительным С-реактивным

за как в клинике, так и в экспериментальных

белком [40].

исследованиях является окраска биопсийных

Поскольку развитие ТСПН является уни-

препаратов по Массону или пикросириусом

кальным процессом при разных патологиях,

красным. Однако, несмотря на широкое ис-

параметры воспаления представляются весьма

пользование окраски по Массону, она может

противоречивыми маркерами и не могут ис-

иметь низкую специфичность к самому кол-

пользоваться без других диагностических под-

лагену и отражать интерстициальный объем, а

ходов при почечной недостаточности.

не фиброз как таковой [51]. Окрашивание пи-

кросириусом красным считается более подхо-

дящим для фибриллярного коллагена, но оно

МАРКЕРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ФИБРОЗОМ

имеет свои ограничения, в частности отсут-

ствие специфичности к colIV, что не позволяет

В норме в здоровой ткани существует ба-

использовать это окрашивание для анализа

ланс между скоростью синтеза белков вне-

утолщения базальной мембраны канальцев

клеточного матрикса (ВКМ: коллаген, фиб-

или диагностики гломерулосклероза [51]. Им-

ронектин, ламинин и др.) и их протеолиза.

муногистохимический анализ со специфиче-

Нарушение этого баланса может привести к бес-

скими антителами к коллагену не имеет выше-

контрольному отложению компонентов ВКМ,

указанных ограничений и напрямую выявляет

что в конечном итоге приводит к нарушению

содержание и локализацию коллагенов в тка-

морфологии и/или функции органа и разви-

ни, позволяя морфометрически оценить сте-

тию фиброза [12]. Этот процесс может проис-

пень фиброза почек [52, 53].

ходить во всех органах и является причиной

Кроме гистологического/гистохимического

почти 45% смертей в развитых странах [41]. Что

исследования, содержание коллагена можно

касается почек, то распространенность ХБП,

проанализировать с помощью выявления гид-

характеризующейся фиброзом почек, увели-

роксипролина [51]. Метод основан на том, что

чилась с 1990-х гг., и в 2017 г. во всем мире от

коллаген является одним из немногих белков,

этой причины погибло 1,2 млн человек [42].

которые содержат аминокислоту гидроксипро-

Чрезмерное отложение ВКМ при фиброзе

лин. Кроме того, гидроксипролин составляет

почек разрушает и заменяет функциональную

фиксированный процент аминокислотного со-

паренхиму, что приводит к почечной недос-

става коллагена в большинстве органов млеко-

таточности [13]. Этот патологический процесс

питающих [54, 55].

может затрагивать три различных отдела по-

В клинических и экспериментальных

чек: клубочки, вызывая гломерулосклероз; ту-

исследованиях наиболее просто использовать

булоинтерстиций, приводя к интерстициаль-

для анализа сыворотку крови и мочу, в ко-

ному фиброзу; сосудистую сеть, выражаясь в

торых могут быть обнаружены фрагменты

артериосклерозе и периваскулярном фибро-

коллагена в качестве маркеров почечного фиб-

зе [43]. Независимо от причины и происхожде-

роза (табл. 1). Поэтому неинвазивные методы

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1962

ЯКУПОВА и др.

определения коллагена и его фрагментов в

Показано, что применение комбинации

моче или крови могут использоваться для диа-

всех биомаркеров (sLG1M, sPRO-C3, sPRO-C6,

гностики почечной недостаточности, в част-

uPRO-C3/Cr, uPRO-C6/Cr, uC3M/Cr) может

ности ТСПН. Такие подходы в клинической

улучшить предсказательную способность диа-

практике могут позволить изучить динамику

гностики снижения почечной функции (чув-

развития почечной недостаточности. Напри-

ствительность - 50,0%; специфичность - 77,8%;

мер, изучение связи между уровнем фрагмен-

AUC - 0,806) в сравнении с такими клиниче-

тов colIII, отражающих его активное образо-

скими параметрами, как рСКФ и протеинурия

вание (PRO-C3) и деградацию (C3M), и СКФ

(чувствительность - 45,2%; специфичность -

показало, что соотношение C3M/креатинин в

87,3%; AUC - 0,751) [64]. Таким образом, ком-

моче увеличивается со стадией ХБП [56]. Соот-

поненты ВКМ, как маркеры фиброза, могут

ношение PRO-C3/креатинин в моче и сыво-

улучшить возможность прогнозировать раз-

ротке возрастало только на стадиях 4 и 5 [56].

витие ХБП и почечной дисфункции.

Наоборот, повышенный риск развития ТСПН

Маркеры, связанные с ВКМ и промежу-

связан с низким соотношением C3M/креати-

точными филаментами. К компонентам ВКМ

нин в моче и повышенным уровнем PRO-C3 в

относится не только коллаген, но также фиб-

сыворотке крови. Это также может свидетель-

ронектин и тромбоспондин 1 (TSP-1). Белки

ствовать о повышенном риске смерти [56], хотя

промежуточных филаментов (виментин, нес-

в недавнем исследовании ни в сыворотке, ни

тин) также связаны с почечным фиброзом

в моче уровень C3M не был связан со смерт-

(табл. 2). Было показано, что некоторые из

ностью при диабетической болезни почек [57].

этих маркеров могут хорошо выявлять сни-

Анализ базы данных Human Urinary Pro-

жение почечной функции, и их уровень кор-

teome Database при сравнении здоровых людей

релирует с СКФ. В частности, содержание

и пациентов с ХБП показал, что фрагменты

фибронектина в моче пациентов с синдромом

colIa1 могут иметь диагностическую цен-

Барде-Бидля коррелировало с рСКФ

[74].

ность в определении почечной недостаточно-

мРНК виментина, выявляемая в моче, также

сти. Из 707 фрагментов colIa1 в моче 63 пеп-

может быть полезной для детекции почечной

тида были достоверно положительно связаны

дисфункции благодаря негативной связи уров-

с СКФ и только 6 значимо отрицательно кор-

ня этой мРНК с СКФ у пациентов с ХБП [75].

релировали с СКФ [58].

Другие маркеры почечного фиброза. Дру-

Более практичным методом для клиниче-

гие белки, не связанные с ВКМ, могут также

ской диагностики является иммунодетекция,

выступать в качестве инструмента для выяв-

с помощью которой определяют коллаген и

ления почечного фиброза (табл. 3). Маркеры

его фрагменты. colIV, обнаруживаемый в моче

фиброза могут быть ассоциированы с СКФ, и

молодых пациентов с диабетом 1-го типа, кор-

некоторые из них могут быть использованы, в

релировал со снижением СКФ, но такая связь

частности, для прогноза ТСПН при различных

не была определена для ТСПН [59]. Такие же

заболеваниях и после трансплантации почки.

результаты получены в исследованиях пациен-

При диабете 2-го типа обнаружение высо-

тов с диабетом 2-го типа [60]. Более высокие

кого отношения TGFβ/КМБ-7 может гово-

уровни PRO-C6 (фрагмент, отражающий ак-

рить о развитии ТСПН [89]. Галектин-3 так-

тивный синтез colVI) в сыворотке крови свя-

же может выступать биомаркером почечной

заны со снижением СКФ, развитием ТСПН

недостаточности, так как коррелирует с СКФ

и смертностью у пациентов с диабетом 1-го

у пациентов с диабетической болезнью по-

типа. А высокие уровни PRO-C6 в моче, на-

чек [117]. Кроме того, у таких пациентов обна-

оборот, коррелировали со сниженным рис-

ружение в моче хемокинового лиганда мотива

ком падения СКФ [61]. Другой фрагмент colVI,

C-X-C 16 (CXCL16) указывает на развитие

эндотрофин, измеренный в сыворотке или

фиброза [72], и его уровень в моче отражает

моче, может предсказывать развитие ТСПН у

как СКФ, так и переход из ХБП в ТСПН [118,

пациентов с ХБП [62, 63], в связи с чем он был

119]. Содержание CXCL16 у пациентов с ХБП

выбран вместо рСКФ в многомерной модели

и сахарным диабетом 2-го типа выше, чем

смертности от ХБП, демонстрируя лучшую

у пациентов без диабета

[118]; содержание

прогностическую силу, чем остальные мар-

CXCL16 в сыворотке и/или в моче может вы-

керы [62]. Отношение эндотрофин/креатинин

ступать как прогностический/диагностический

в моче отражало развитие ХБП в течение пер-

маркер тяжести ХБП и развития ТСПН. Сход-

вого года независимо от значения СКФ, воз-

ным образом содержание эндостатина в плазме

раста, пола и отношения альбумин/креатинин

негативно связано с СКФ [120, 121] и отра-

в моче [63].

жает развитие ХБП. Этот показатель может

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1963

Таблица 1. Коллаген и его фрагменты, определяемые в моче и сыворотке, для диагностики развития повреждения

почек и/или фиброза

Моча/

Тип коллагена/фрагмент

Метод определения

Диагностическая способность

Ссылки

сыворотка

высокая позитивная корреля-

ция между содержанием

Проколлаген III,

коллаген IV - иммунофер-

в крови и моче PIIINP

N-концевой пропептид

моча;

ментный анализ (ИФА);

и тяжестью интерстициально-

[65]

(PIIINP);

сыворотка

PIIINP - радиоиммуно-

го фиброза почки в образцах

Коллаген IV

логическое исследование

пациентов с нефропатией;

нет корреляции с коллаге-

ном IV

повышенный уровень PIIINP

в моче, как и отношение

его содержания в моче

к креатинину коррелировало

с тяжестью почечного

моча;

радиоиммунологическое

PIIINP

фиброза;

[66]

сыворотка

исследование

однако PIIINP в сыворотке

не связан с экскрецией

PIIINP с мочой

или со стадией

интерстициального фиброза

отношение PIIINP в моче

к креатинину может иметь

радиоиммунологическое

PIIINP

моча

диагностическую ценность

[67]

исследование

для определения почечного

фиброза

была показана корреляция

между уровнем PIIINP в моче

и тяжестью почечного

PIIINP

моча

ИФА

[68]

фиброза у пациентов

с кистозным фиброзом

после трансплантации легких

PIIINP;

PIIINP и PINP могут

Проколлаген типа I

радиоиммунологическое

моча

выступать в качестве маркера

[69]

N-концевой пропептид I

исследование

почечного фиброза

(PINP)

уровни C1M и C3M

в сыворотке крыс возрастают

в 2-3 раза при нефрэктомии

5/6 почки и аденин-нефро-

патии, но не при хроническом

PIIINP;

анти-Thy1.1-нефрите;

моча;

Фрагмент C1M;

ИФА

в то же время уровни C1M

[70]

сыворотка

Фрагмент C3M

и C3M в моче повышаются

от 9 до 100 раз при всех трех

патологиях в сравнении

с контролем, тогда как PIIINP

сильно повышен только

в моче крыс с нефрэктомией

концентрации PRO-C6

в сыворотке и C3M в моче

Фрагмент PRO-C3;

моча;

коррелировали с гистологиче-

Фрагмент PRO-C6;

ИФА

[71]

сыворотка

скими маркерами интерсти-

Фрагмент C3M

циального фиброза у пациен-

тов с волчаночным нефритом

БИОХИМИЯ том

88 вып. 10 2023

1964

ЯКУПОВА и др.

Таблица 1 (продолжение)

Моча/

Тип коллагена/фрагмент

Метод определения

Диагностическая способность

Ссылки

сыворотка

увеличение экспрессии

эндостатина в ткани почек

(в 5-6 раз) и его уровень

в сыворотке сопутствует

Эндостатин

развитию тубулоинтерстици-

(20-кДа

моча;

ального фиброза у мышей;

ИФА

[72, 73]

C-концевой фрагмент

сыворотка

уровень эндостатина в моче

коллагена XVIII)

при интерстициальном

фиброзе и атрофии почечных

канальцев возрастает

у пациентов с диабетической

болезнью почек

отношение измеренного

в моче эндотрофина

к креатинину было связано

с развитием ТСПН

Эндотрофин

в течение одного года

моча;

(C-концевой фрагмент

ИФА

у пациентов с ХБП;

[62, 63]

сыворотка

коллагена VI)

уровень эндотрофина

в сыворотке независимо

был связан со смертностью

при ХБП и мог предсказать

развитие ТСПН

Примечание. Фрагменты коллагена: PRO-C6 - фрагмент, отражающий активный синтез colVI; C3M - фрагмент,

отражающий разрушение colIII; PRO-C3 - фрагмент, отражающий активный синтез colIII; PINP - проколла-

ген типа I N-концевой пропептид; PIIINP - проколлаген III, N-концевой пропептид; C1M - ММП-разрушенный

коллаген 1-го типа.

Таблица 2. Маркеры фиброза почки, связанные с ВКМ

Источник

Маркер

Связь с почечным фиброзом

Ссылки

выявления

накопление фибронектина в почках является одним из самых

Фибронектин

почка

[76]

ранних признаков фиброза

нестин обнаруживается в канальцевых эпителиальных клетках

и канальцевых интерстициальных клетках при ООМ;

Нестин

почка

уровень канальцевой и интерстициальной экспрессии нестина

[77]

положительно коррелирует с тубулоинтерстициальным фиброзом

у больных гломерулонефритом

увеличение экспрессии и количества TSP-1 при гломерулонефрите

TSP-1

почка

связано с интерстициальным фиброзом и сопровождает

[78]

его развитие

увеличение экспрессии виментина наблюдается в почках

Виментин

почка

[79]

при фиброзе у мышей с ООМ

Примечание. ООМ - односторонняя обструкция мочеточника; TSP-1 - тромбоспондин 1.

предсказывать смертность у пациентов с диа-

витием почечной недостаточности и СКФ

бетом 2-го типа [122, 123] или повреждение

при ХБП, включают: обнаруживаемый в моче

почечного трансплантата [122].

ретинол-связывающий белок (РСБ) [125], цир-

МХБ-1 в плазме может не только отра-

кулирующий в плазме фактор роста соедини-

жать развитие фиброза и снижение СКФ, но

тельной ткани (CTGF) [126] и человеческий

и прогнозировать смертность при ХБП [124].

эпидидимальный секреторный белок E4 (HE4)

Другие маркеры фиброза, связанные с раз-

в сыворотке [127]. Кроме того, содержание РСБ,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1965

Таблица 3. Маркеры фиброза почки

Источник

Маркер

Связь с почечным фиброзом

выявления

α-ГМА используется как маркер фиброгенной активности

миофибробластов [80-84];

α-Гладкомышечный актин

определение α-ГМА в почках широко применяется

почка

(α-ГМА)

при различных моделях повреждения [85-87]; однако,

лишь некоторые коллаген-синтезирующие клетки

экспрессируют α-ГМА [83]

низкий уровень КМБ-7 может говорить о повышенном

Костный

риске развития ТСПН и сопровождается увеличением

морфогенетический белок 7

сыворотка

содержания TGFβ [88];

(КМБ-7)

высокое отношение общего TGFβ к КМБ-7 может быть

использовано для диагностики ТСПН [89]

при хроническом тубулоинтерстициальном повреждении

Фактор роста

обнаруживается повышенное количество клеток, которые

почка;

соединительной ткани

экспрессируют мРНК CTGF [90, 91];

сыворотка

(CTGF)/CCN2

количество CTGF в сыворотке пациентов с диабетом 1-го типа

коррелирует с развитием ТСПН и общей смертностью [92]

у пациентов с диабетической болезнью почек возрастает уровень

Хемокиновый лиганд

моча

CXCL16 в моче при развитии интерстициального фиброза

мотива C-X-C 16 (CXCL16)

и атрофии почечных канальцев [72]

Рецептор-ловушка DcR2

уровень DcR2 и отношение DcR2/креатинин в моче коррелирует

(decoy receptor 2) и отношение

моча

с развитием тубулоинтерстициального фиброза у пациентов

DcR2/креатинин в моче

с IgA-нефропатией [93]

снижение содержания мРНК EGF в почке и количество EGF

Эпидермальный фактор

в моче коррелирует с развитием интерстициального

роста (EGF) и отношение

моча

фиброза [94, 95];

uEGF/креатинин в моче

отношение EGF к креатинину в моче (uEGF/Cr)

также связано со стадией ХБП [94, 96]

показана роль галектина-1 при последней стадии ХБП,

Галектин-1

почка

связанной с фиброзом [97]

высокие уровни галектина-3 в плазме и сыворотке связаны с

повышенным риском развития ХБП и быстрым снижением

функции почек [98-100];

моча;

Галектин-3

высокие уровни в плазме связаны с более тяжелым фиброзом

сыворотка

почек [101];

комбинация галектина-3, измеренного в моче и плазме,

может иметь лучшую прогностическую способность [102]

в модели ООМ наблюдается увеличение экспрессии HE4

Человеческий

в почках при развитии фиброза [103];

эпидидимальный

почка

количество HE4 возрастает в почках при ХБП [104],

секреторный белок E4

что может быть связано с повышенной экспрессией

(HE4/Wfdc2)

миофибробластами [103]

МХБ-1 приводит к интерстициальному и мезангиальному

Моноцитарный

фиброзу [105-107];

хемоаттрактантный белок 1

моча

в клинической практике количество МХБ-1 может быть

(МХБ-1)

измерено в моче для диагностики ХБП [108]

у пациентов с диабетом 2-го типа содержание ММП-7

Матриксная

моча;

в сыворотке коррелирует с развитием почечного фиброза [109];

металлопротеиназа-7

сыворотка

у пациентов с ХБП уровень ММП-7 в моче связан с развитием

(ММП-7)

фиброза [110]

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1966

ЯКУПОВА и др.

Таблица 3 (продолжение)

Источник

Маркер

Связь с почечным фиброзом

выявления

уровень РСБ в моче, так же как отношение РСБ/креатинин,

Ретинол-связывающие

моча

позитивно ассоциировано с развитием почечного фиброза

белки (РСБ)

у пациентов с ХБП [111]

исследование биопсий 127 пациентов показало,

что тяжесть развития фиброза коррелирует с увеличением

в моче TGFβ [112-114];

моча;

обнаружение TGFβ в сыворотке пациентов после

TGFβ

сыворотка

трансплантации почек может иметь прогностическое значение

для диагностики аллотрансплантатной нефропатии [115];

TGFβ в крови также может предсказывать развитие нефропатии

при диабете 2-го типа [89]

показана возможность оценки уромодулина в сыворотке

Уромодулин

сыворотка

крови для выявления ранних стадий фиброза после

трансплантации [116]

Примечание. ООМ - односторонняя обструкция мочеточника.

так же как и отношение рецептор-ловуш-

служить независимым и мощным предик-

ка DcR2/креатинин в моче, могут быть ис-

тором прогрессирования заболевания даже

пользованы в качестве диагностики IgA-неф-

у пациентов на ранней стадии с рСКФ ≥

ропатии [93, 128]. Содержание CTGF может не

≥ 60 мл/мин/1,73 м² [133]. Так, уровень ММП-7

только отражать стадию ХБП, но также диа-

в моче вместе с такими параметрами,

гностировать волчаночный нефрит при обнару-

как рСКФ, среднее артериальное давление,

жении высоких уровней экспрессии его мРНК

протеинурия и гистологический показатель,

в почках [129]. Содержание FGF-2 в сыворотке

значительно улучшает прогноз риска разви-

также негативно коррелирует с СКФ и проте-

тия IgA-нефропатии в течение трех лет [133].

инурией у пациентов с гломерулонефритом.

Таким образом, маркеры, связанные с почеч-

Риск развития ТСПН у пожилых людей

ным фиброзом при различных патологиях, мо-

может быть определен по измерению уровня

гут отражать тяжесть ХБП и развитие ТСПН, а

уромодулина в сыворотке [130]. Также уровни

также прогнозировать возникновение оттор-

уромодулина в крови могут указывать на раз-

жения трансплантата почки и даже смертность.

витие почечной недостаточности после транс-

плантации почки [116]. Отношение EGF/креа-

тинин в моче пациентов с трансплантаци-

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

ей коррелирует со снижением СКФ

[116].

Определение интерстициального фиброза при

Роль эпигенетических процессов в фибро-

помощи окраски по Массону вместе с опре-

зе почек неоднократно демонстрировалась на

делением уровня α-гладкомышечного актина

культурах клеток, животных моделях и у паци-

(α-ГМА) на биопсии может более точно пред-

ентов с диабетической нефропатией, ишемией,

сказать хроническую дисфункцию почечного

волчаночным нефритом и другими патология-

аллотрансплантата [131].

ми почек [134-137]. Эпигенетические измене-

Некоторые из описанных выше маркеров

ния могут непосредственно способствовать пе-

фиброза могут иметь более высокую прогно-

реходу острой формы почечного повреждения

стическую способность, чем СКФ, при раз-

в хроническую [138-141]. Предполагается, что

витии ХБП и снижении почечной функции.

эпигенетические маркеры могут предсказывать

Например, отношение МХБ-1/креатинин в

тяжесть ХБП, указывать на разные стадии ХБП

моче может свидетельствовать о присутствии

и помогать в оценке рисков развития ТСПН.

воспалительного процесса в почках, даже

Наиболее многообещающими эпигенетически-

если значения рСКФ в норме. Так, измерение

ми маркерами фиброза почек являются мик-

МХБ-1 может выявить почечное воспаление

роРНК (miR) и метилирование ДНК. Эти мар-

на ранних стадиях синдрома Альпорта [132].

керы обычно анализируют в клетках крови или

При IgA-нефропатии уровень матриксной

моче и используют в качестве прогностических

металлопротеиназы 7 (ММП-7) в моче может

факторов развития ХБП или ТСПН.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1967

miR. miR представляют собой малые неко-

подавления экспрессии ряда генов, в том

дирующие РНК, которые могут кодироваться

числе прямых мишеней miR-21, - активируе-

в интронах генов или транскрибироваться

мого пролиферацией пероксисом рецепто-

независимо. Первичные транскрипты процес-

ра-α (PPARα), ацил-кофермента А-оксидазы 1

сируются в зрелую miR, которая может подав-

(ACOX1), кофермента А-синтазы, пируватде-

лять активность различных генов посредством

гидрогеназы и пируваткарбоксилазы. Кроме

РНК-интерференции. Эффекты каждой miR

того, miR-21 может подавлять гены Mpv17-по-

многочисленны, почти каждая miR имеет бо-

добных белков, регулирующих окислительно-

лее 100 мишеней, а действие miR зависит от

восстановительный метаболизм

[143-150].

типа и состояния клеток. miR широко изуча-

Существуют и другие miR, ассоциированные с

ются в различных моделях почечных патоло-

почечными патологиями, но их диагностиче-

гий, в частности, идентифицировано большое

ские возможности в выявлении ТСПН все еще

количество этих молекул, участвующих в раз-

требуют изучения. Данные о miR, потенциаль-

витии фиброза почек [142]. Например, miR-21,

но вовлеченных в ХБП и ТСПН, представлены

miR-92 и miR-122 могут быть использованы для

в табл. 4.

оценки стадии ХБП и рисков развития ТСПН.

Метилирование ДНК. Ранее показана кор-

Основные эффекты miR-21 связаны со сдви-

реляция между уровнем метилирования ДНК

гом клеточного метаболизма в сторону гли-

и патологиями почек, что делает метилирова-

колиза. miR-21 повышает жизнеспособность

ние ДНК подходящим биомаркером для оцен-

клеток во время острой фазы стресса путем

ки тяжести ХБП или ТСПН, а также оценки

Таблица 4. miR, связанные с ХБП и ТСПН

Влияние

miR

Возможность диагностики ХБП и ТСПН

Ссылка

ХБП

miR-21

↑

[143-150]

miR-92

↑

[151, 152]

miR-93-5p

↓

коррелирует с СКФ, уровень отличается

[153]

у пациентов до/после трансплантации

miR-95-3p

↓

[154]

низкий уровень может быть маркером развития ТСПН

miR-122

↓

[155]

miR-125b

↓

[156]

miR-126

↓

[157]

miR-145

↓

[156]

miR-155

↓

[156, 157]

miR-192

↑

[158]

miR-223-3p

↓

коррелирует с СКФ, уровень отличается

[153]

у пациентов до и после трансплантации

miR-342

↓

[159]

miR-499

[158, 160]

miR-631

↑

[154]

высокий уровень может быть маркером развития ТСПН

Примечание. ↑ - повышение; ↓ - снижение; - - неизвестно; + - есть возможность; - - нет возможности.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1968

ЯКУПОВА и др.

рисков их развития. Одним из маркеров мети-

HannumAA, PhenoAA, MRS (шкала риска эпи-

лирования ДНК является 5-метил-2′-дезокси-

генетической смертности Zhang

10-CpG) и

цитидин (5MedC), уровень которого увеличи-

внешними эпигенетическими предикторами

вается в моче у пациентов на поздних стадиях

возраста/продолжительности жизни, которые

ХБП, а в сочетании с макроальбуминурией или

основаны на анализе метилирования.

появлением белка α1-микроглобулин (α1m)

в моче может предсказывать и терминальную

форму [161].

ИЗМЕНЕНИЯ

В крови возможным биомаркером ТСПН

В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ

может служить метилирование промотора бел-

КАК МАРКЕРЫ ХБП И ТСПН

ка p66Shc. p66Shc представляет собой белок

клеточной реакции на стресс, который участ-

Гормоны играют важную роль в функцио-

вует в окислительном стрессе и формирова-

нировании почки как осморегуляторного и де-

нии атеросклероза. Снижение метилирования

токсицирующего органа на эндокринном и па-

промотора p66Shc обнаруживается в моно-

ракринном уровне. В норме почки участвуют

нуклеарных клетках периферической крови у

в экскреции различных гормонов, в частности

пациентов с ТСПН и коррелирует с повышен-

кортизола, альдостерона, половых стероидов,

ным риском смерти от сердечно-сосудистых

гормонов щитовидной железы, катехоламинов,

заболеваний у этих пациентов [162]. Предпо-

а также в биодеградации пептидных гормонов,

лагается, что снижение метилирования про-

таких как паратгормон, кальцитонин и инсу-

мотора p66Shc может быть следствием гипер-

лин [171]. При развитии фиброза почки, как

гомоцистеинемии, часто сопровождающей за-

терминальной стадии патогенеза ХБП (ста-

болевания почек.

дии 3-5) [172-174], нарушается продукция,

В целом, был обнаружен широкий спектр

метаболизм, клиренс и сигналинг ряда гормо-

сайтов ДНК, уровни метилирования которых

нов, что выражается в накоплении гормонов в

связаны с ТСПН [163-166]. Однако практи-

крови и их выделении с мочой. Практически

чески не было показано совпадений между

все эндокринные оси («гипоталамус → гипо-

разными исследованиями, хотя три из них

физ → эндокринная железа») подвергаются при

используют одну и ту же технологию (Infinium

этом значительным изменениям [171, 175].

HumanMethylation450 Beadchip) для оценки

Изменение содержания гормонов в различ-

метилирования. Это указывает на необходи-

ных физиологических жидкостях и в ткани поч-

мость отдельного рассмотрения этих участков

ки может свидетельствовать о развитии фиб-

с целью выявления индивидуальных особен-

роза почки и служить сигналом к изменению

ностей их регуляции в разных условиях.

терапевтической стратегии при лечении ХБП.

Некоторые из этих регионов изучены бо-

Далее будет рассмотрена роль гормонов, кон-

лее подробно, например, ген метилентетра-

тролирующих водно-солевой баланс и артери-

гидрофолатредуктазы (MTHFR). MTHFR ре-

альное давление, как потенциальных маркеров

гулирует метаболизм метильных групп и гомо-

ХБП и ТСПН.

цистеина. Было показано, что метилирова-

Ренин-ангиотензин-альдостероновая систе-

ние MTHFR значительно выше у пациентов

ма (РААС). Ангиотензин II (AngII) является

с ТСПН, что коррелирует с более низкой СКФ,

основным звеном РААС, которая занимает-

уровнем гликированного гемоглобина (HbA1C),

ся регуляцией тонуса сосудов, артериального

гликемией, уровнями общего холестерина и

давления и контролем натриевого гомеоста-

липопротеинов низкой плотности [165, 167].

за [176, 177]. Данный гормон является мощным

Метилирование MTHFR также связано с ги-

стимулирующим фактором развития фиброза

пергомоцистеинемией, которая может приве-

почки: при активации классического профиб-

сти к дальнейшему повреждению клубочков и

ротического сигнального пути, связанного

снижению СКФ [168].

с активацией AT1-рецепторов (AT1R), AngII

ХБП может вызывать преждевременное

прямо или опосредованно стимулирует сигна-

старение почечной ткани, поэтому исполь-

линг TGFβ и образование компонентов ВКМ,

зование эпигенетических часов может пред-

являющихся классическими маркерами фиб-

ставлять некоторый научный интерес для

роза [176, 178, 179]. Выделяют циркуляторную

оценки состояния почек. Различными мето-

и локальные РААС; среди локальных наиболее

дами оценки эпигенетического возраста было

развитой является интраренальная, посколь-

показано, что он коррелирует с маркерами по-

ку в почке есть все необходимые субстраты

чечной недостаточности [169, 170]. Выявлено,

и ферменты для функционирования этой

что СКФ связана с параметрами HorvathAA,

системы.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1969

Особую роль в прогрессии ХБП до ТСПН

сердца, а также резкое снижение или полное

играет интраренальная РААС, ее активация

отсутствие почечного клиренса [188, 193]. Вы-

критически важна в патофизиологии почеч-

сокая смертность пациентов с ТСПН обуслов-

ного повреждения у пациентов с ХБП. Пока-

лена значительным риском развития сердечной

зано, что рост экспрессии ангиотензиноге-

недостаточности, связанной с высокой часто-

на (AGT), химазы и рецепторов AngII AT1R

той случаев гипертрофии левого желудочка,

в почках может усиливать активацию интра-

различных кардиомиопатий и ишемической

ренальной РААС и ассоциирован с поврежде-

болезни сердца [194].

нием почек даже после начала диализа [180].

Натрийуретический пептид С (CNP) игра-

Активация интраренальной РААС происходит

ет важную роль в предотвращении фиброза

и у доноров трансплантируемой почки, не

почки [195, 196]. Гипоксия, увеличение выбро-

имевших до трансплантации почечного пов-

са цитокинов и профибротических ростовых

реждения, что повышает риск развития ТСПН

факторов, сопровождающие развитие фиброза

у доноров [181], причем это не коррелирует с

почки, служат стимулами для производства и

изменением артериального давления, рСКФ,

секреции СNP [197]. Среди всех натрийурети-

содержанием AngII в плазме и альбуминурией.

ческих пептидов CNP быстрее всех подверга-

Содержание AGT в моче используется как

ется разрушению нейтральной эндопептида-

маркер активации интраренальной РААС у

зой [198], что создает сложности с детекцией

пациентов с ХБП [182, 183]. Ряд исследовате-

его производных в физиологических жидко-

лей считает более информативным анализи-

стях. В связи с тем, что его содержание в кро-

ровать отношение мочевого AGT к креати-

вотоке очень мало, предполагается, что в моче

нину

[184, 185]. По результатам Корейского

обнаруживается CNP и продукты его распада

когортного исследования исходов болезни у

именно почечного происхождения [197]. Ряд

пациентов с ХБП (Korean Cohort Study for Out-

авторов предлагает рассматривать CNP как

comes in Patients With Chronic Kidney Disease

ранний маркер тубулоинтерстициального фиб-

(KNOW-CKD)), высокий уровень AGT в моче

роза почки: в модели обструктивной нефро-

связан со снижением рСКФ более чем на 50%

патии показано значительное снижение содер-

у пациентов с ХБП, не находящихся на диа-

жания этого гормона в моче крыс, причем это

лизе [185]. Похожие результаты о связи моче-

снижение происходит раньше, чем детектирует-

вого AGT с неблагоприятным прогнозом про-

ся протеин- и альбуминурия, рост содержания

текания ХБП были получены при проведении

креатинина и азота мочевины в крови [199].

исследований на пациентах с аутосомно-доми-

Гуанилин - низкомолекулярный натрий-

нантной поликистозной болезнью почек [184]

уретический пептидный гормон, продуцируе-

и диабетом 2-го типа [184, 186].

мый главным образом слизистыми клетками

Натрийуретические пептиды. Натрийурети-

кишечника и почек [200-202]. Гуанилин свя-

ческие пептиды - это семейство пептидов,

зывают с различными заболеваниями почки:

являющихся антагонистами РААС в регуля-

замечен рост его концентрации в крови паци-

ции тонуса сосудов и артериального давления,

ентов с ХБП [203], гломерулонефритом и неф-

защищающих от гипертензии и связанных

ротическим синдромом [204]. Урогуанилин,

с ней патологий, в том числе почечного пов-

сходный по своей структуре с гуанилином,

реждения [187]. К натрийуретическим пепти-

мало изучен в контексте почечных патологий,

дам относятся предсердный натрийуретический

но известно, что его концентрация в плазме

пептид (ANP), мозговой натрийуретический

растет у больных с ХБП и гломерулонефри-

пептид (BNP), натрийуретический пептид

том [205]. Есть данные о том, что его содержа-

С-типа (CNP), гуанилин и урогуанилин.

ние повышено у пациентов, находящихся на

Измерения концентрации ANP и BNP в

гемодиализе, по сравнению со здоровыми ис-

плазме могут быть полезны для стратификации

пытуемыми. Большой вклад в увеличение сы-

риска у пациентов с ТСПН [188, 189]. Содер-

вороточной концентрации урогуанилина вно-

жание в плазме ANP и BNP или их N-конце-

сит снижение СКФ у таких пациентов [206],

вых фрагментов повышено у пациентов с ХБП,

а также имеет значение, какое количество

ряд исследователей допускает возможность

поваренной соли употребляет пациент с пи-

использования этих пептидов как прогно-

щей [207].

стических маркеров прогрессирования ХБП

Эритропоэтин. Эритропоэтин - это пептид-

до ТСПН и фиброза [189-192]. Основными

ный гормон, который синтезируется в почке,

причинами роста концентрации этих гормо-

одна из его основных функций - стимуляция

нов в плазме служат гиперволемия, артериаль-

эритропоэза [208]. Поскольку ХБП и ТСПН

ная гипертензия и сопутствующие заболевания

приводят к значительным нарушениям в био-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1970

ЯКУПОВА и др.

синтезе эритропоэтина, у пациентов с различ-

телен тот факт, что увеличение частоты диа-

ной степенью повреждения почек развивается

лиза не снижает содержание пролактина в кро-

анемия [209, 210]. Согласно данным ВОЗ, ане-

ви [220], в отличие от других гормонов (напри-

мия соответствует уровню гемоглобина менее

мер, при инсулинорезистентности, связанной

13 г/дл у мужчин и 12 г/дл - у женщин до наступ-

с ХБП, диализ решает проблему гиперинсули-

ления менопаузы. У большинства больных ХБП

немии [171]). Обычно оценивают содержание

(около 90%), имеющих СКФ 25 мл/мин, диагно-

так называемого макропролактина молекуляр-

стируется анемия, так как уровень гемоглобина

ной массой больше 100 кДа, который пред-

у таких пациентов менее 10 г/дл [211]. Введение

ставляет собой комплексы молекул гормона,

эритропоэтина снижает темпы развития ХБП,

связавшиеся с иммуноглобулином G [221, 222].

риск смерти в результате сердечно-сосудистых

Из литературных данных и клинических ис-

заболеваний и повышает толерантность к фи-

следований можно заключить, что гиперпро-

зической нагрузке [212, 213].

лактинемия при ТСПН может быть косвен-

Пролактин. Пролактин выполняет целый

ным сигналом для изменения терапевтической

спектр функций, связанных с лактацией, раз-

тактики в сторону радикальных мер, а именно

множением, иммуномодуляцией и натрийуре-

трансплантации почки.

зом [207, 214-217]. Уровень пролактина зна-

Кинин-калликреиновая система. Данная

чительно повышен в крови пациентов с ХБП

система представлена группой полифунк-

и встречается у 70% пациентов, находящихся

циональных белков крови, действующих на

на гемодиализе, что связано с нарушением

эндо- и паракринных уровнях, в том числе

клиренса этого гормона [218, 219]. Примеча-

ответственных за регуляцию артериального

Таблица 5. Гормональные маркеры, связанные с ХБП и ТСПН

Источник

Маркер

Связь с ХБП и ТСПН

выявления

высокое содержание AGT в моче связано со снижением рСКФ

более чем на 50% или развитием ТСПН у пациентов с ХБП,

AGT

моча

не находящихся на диализе [187];

(интраренальная РААС)

уровень AGT в моче может быть ранним биомаркером ухудшения

функции почек у пациентов с ХБП 3-4 стадии [226]

повышенная экспрессия рецепторов AGT, химазы и рецепторов AT1R

AGT

почка

в ткани почки может усиливать активацию внутрипочечной РААС,

(интраренальная РААС)

что связано с повреждением почек даже после начала диализа [182]

содержание в плазме ANP, BNP или их N-концевых фрагментов

ANP, BNP

сыворотка

повышено у пациентов с ХБП [189-192]

в модели обструктивной нефропатии показано значительное

снижение CNP в моче крыс;

CNP

моча

снижение происходит раньше, чем детектируется протеин-

и альбуминурия, рост содержания креатинина и азота мочевины

в крови [199]

сыворотка,

значительное снижение концентрации в крови и процесса

Эритропоэтин

почка

биосинтеза в почке при ХБП и ТСПН [209, 210]

замечен рост концентрации гуанилина в крови пациентов с ХБП [203],

Гуанилин

сыворотка

гломерулонефритом и нефротическим синдромом [204]

Кинин-калликреиновая

у пациентов с ХБП обнаружена положительная корреляция между

сыворотка

система

соотношением калликреин/креатинин в моче и снижением рСКФ [223]

уровень пролактина значительно повышен в крови пациентов

Пролактин

сыворотка

с ХБП и встречается у 70% пациентов, находящихся на гемодиализе,

что связано с нарушением клиренса этого гормона [218, 219]

концентрация урогуанилина растет в плазме крови у больных

Урогуанилин

сыворотка

с ХБП и гломерулонефритом [205]

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1971

Рис. 3. Диаграммы Венна демонстрируют биомаркеры, связанные с основными патологиями, вызывающими ХБП.

а - Маркеры воспаления, фиброза и гормональные маркеры; б - перспективные эпигенетические маркеры. Сокра-

щения: AGT - ангиотензиноген; C3M - фрагмент, отражающий разрушение colIII; CTGF - фактор роста соедини-

тельной ткани; CXCL16 - хемокиновый лиганд мотива C-X-C 16; DcR2 - рецептор-ловушка DcR2; IgA - иммуно-

глобулин А; miR - микро-РНК; PRO-C3 - фрагмент, отражающий активный синтез colIII; PRO-C6 - фрагмент,

отражающий активный синтез colVI; TGFβ - трансформирующий фактор роста бета; TNFR - рецепторы фак-

тора некроза опухоли; КМБ-7 - костный морфогенетический белок 7; ММП-7 - матриксная металлопротеиназа 7;

МХБ-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок 1; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации

давления и вазодилатацию, опосредованную

ПЕРСПЕКТИВЫ

выделением оксида азота. Важнейшими бел-

ДИАГНОСТИКИ ТСПН

ками этой системы являются калликреин и

брадикинин. У пациентов с ХБП обнаружена

Применение описанных выше биомар-

положительная корреляция между соотноше-

керов в повседневной диагностике может по-

нием калликреин/креатинин в моче и сни-

зволить персонализировать картину болезни

жением рСКФ, а также содержанием в моче

пациентов для прогнозирования ее исхода и

маркера воспаления MCP-1, что делает кал-

выбора терапевтических подходов. Клини-

ликреин кандидатом в маркеры, оцениваю-

ческая картина может меняться в ходе раз-

щие функциональное состояние почки [223].

вития ХБП и зависеть от характера заболева-

Сходные данные получены и для пациентов с

ния и особенностей конкретного больного,

диабетом 1-го типа, у которых снижение кал-

поэтому можно наблюдать накопление раз-

ликреина плазмы ассоциировано с развитием

ных биомаркеров при разных заболева-

диабетической нефропатии. Наиболее низкие

ниях (рис. 3).

значения этой сериновой протеазы обнару-

Существуют биомаркеры, которые можно

жены у пациентов, проходящих гемодиализ.

оценить только при одном, тогда как другие -

Предполагается, что предотвращение потери

при двух или трех основных заболеваниях

калликреина при диабетической нефропатии

почек (рис. 3, а). Например, C3M и ММП-7

может помочь сохранить функциональную

выявляются при всех представленных патоло-

активность почки [224]. Для промотора гена

гиях. Однако биомаркеры, специфичные для

калликреина KLK1 характерен полиморфизм,

какого-то конкретного заболевания, могут

что создает сложности для определения алле-

селективно использоваться для его выявле-

лей; тем не менее был обнаружен аллель, чаще

ния. Таким образом, для диагностики заболе-

встречающийся у пациентов с ТСПН, чем у

ваний представляется полезным использовать

контрольных испытуемых [225].

некоторые биомаркеры в комбинации друг с

Информация о роли гормонов в качестве

другом. Например, C3M и MMP-7 (с рСКФ)

потенциальных маркеров ХБП и ТСПН сум-

являются основным диагностическим пара-

мирована в табл. 5.

метром развития ТСПН, а использование

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

17*

1972

ЯКУПОВА и др.

других маркеров (например, TNFR, КМБ-7,

в виде экспресс-тест-полосок, позволяющих

DcR2, PRO-C6, PRO-C3, CTGF, МХБ-1,

одновременно исследовать несколько miR.

CXCL16) может сузить спектр заболеваний.

При этом эндотрофин и TGFβ специфичны

только для IgA-нефропатии, тогда как галек-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

тин-3 специфичен только для диабетической

нефропатии. Гормональные маркеры калли-

В настоящее время в клинических иссле-

креин, AGT, гуанилин и урогуанилин также

дованиях и на животных моделях идентифи-

могут быть предикторами ТСПН только при

цировано множество маркеров ХБП, указы-

диабетической нефропатии или гломеруло-

вающих на развитие ТСПН. Некоторые из

нефрите.

них специфичны для конкретной почечной

Эпигенетические маркеры, такие как

патологии, тогда как другие более универ-

miR-21, miR-93-5p и miR-92, не являются уни-

сальны. На основании нашего анализа мы

кальными биомаркерами ТCПН. miR-146а

выделяем ключевые воспалительные, фиброз-

специфична для IgA-нефропатии и гломеруло-

ные, гормональные и эпигенетические мар-

нефрита. Другие маркеры, представленные

керы, указывающие на серьезное ухудшение

на схеме (рис. 3, б), специфичны для опреде-

функции почек и развитие ТСПН. Их ис-

ленных заболеваний. Существуют некоторые

пользование вместе с традиционными мето-

ограничения для применения miR в клиниче-

дами диагностики почечной недостаточности,

ской практике. Например, на текущий момент

такими как рСКФ, может ускорить диагно-

недостаточно данных для корреляции miR

стику ТСПН и стать основанием для начала

с различными заболеваниями. miR на диа-

соответствующей терапии или рекомендации

грамме отражают только имеющиеся научные

трансплантации почки.

данные, и дальнейшие исследования могут

выявить, что все эти miR находятся, например,

Вклад авторов. Все авторы - написание

в области пересечения множеств (рис. 3, б).

статьи; Е.Ю. Плотников - редактирование ру-

Исходя из существующих данных, созда-

кописи.

ется впечатление, что все известные miR

Финансирование. Работа выполнена при

слабо специфичны в отношении причины

финансовой поддержке Российского научного

развития ХБП, и использование только miR

фонда (грант № 22-74-00058).

в качестве биомаркеров недостаточно для

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

определения состояния пациента и замеще-

отсутствии конфликта интересов.

ния рСКФ для диагностики ХБП и ТСПН.

Соблюдение этических норм. Настоящая

Однако разные miR имеют свои особенно-

статья не содержит описания каких-либо ис-

сти, и их комбинация может стать мощным

следований с участием людей или животных

диагностическим инструментом, например,

в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Schainuck, L. I., Striker, G. E., Cutler, R. E., and

4. Hashmi, M. F., Benjamin, O., and Lappin, S. L.

Benditt, E. P. (1970) Structural-functional correlations

(2023) End-Stage Renal Disease, In StatPearls,

in renal disease. II. The correlations, Hum. Pathol.,

StatPearls Publishing.

1, 631-641, doi: 10.1016/S0046-8177(70)80061-2.

5. Roufosse, C., Simmonds, N., Clahsen-van Gronin-

2. Bohle, A., Mackensen-Haen, S., and von Gise, H.

gen, M., Haas, M., Henriksen, K. J., Horsfield, C.,

(1987) Significance of tubulointerstitial changes in

Loupy, A., Mengel, M., Perkowska-Ptasińska, A.,

the renal cortex for the excretory function and con-

Rabant, M., Racusen, L. C., Solez, K., and Becker, J.

centration ability of the kidney: a morphometric con-

U. (2018) A 2018 reference guide to the banff classi-

tribution, Am. J. Nephrol., 7, 421-433, doi: 10.1159/

fication of renal allograft pathology, Transplantation,

000167514.

102, 1795-1814, doi: 10.1097/TP.0000000000002366.

3. Risdon, R. A., Sloper, J. C., and De Wardener, H. E.

6. Saran, R., Robinson, B., Abbott, K. C., Agodoa,

(1968) Relationship between renal function and his-

L. Y. C., Bragg-Gresham, J., Balkrishnan, R., Bhave, N.,

tological changes found in renal-biopsy specimens

Dietrich, X., Ding, Z., Eggers, P. W., Gaipov, A.,

from patients with persistent glomerular nephri-

Gillen, D., Gipson, D., Gu, H., Guro, P., Haggerty, D.,

tis, Lancet, 292, 363-366, doi: 10.1016/S0140-6736

Han, Y., He, K., Herman, W., et al. (2019) US Renal

(68)90589-8.

Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1973

of Kidney Disease in the United States, Am. J.

17.

Frąk, W., Kućmierz, J., Szlagor, M., Młynarska, E.,

Kidney Dis., 73 (3 Suppl

1), A7-A8, doi: 10.1053/

Rysz, J., and Franczyk, B. (2022) New insights

j.ajkd.2019.01.001.

into molecular mechanisms of chronic kidney

Levey, A. S., de Jong, P. E., Coresh, J., El Nahas, M.,

disease, Biomedicines,

10,

2846, doi:

10.3390/

Astor, B. C., Matsushita, K., Gansevoort, R. T.,

biomedicines10112846.

Kasiske, B. L., and Eckardt, K.-U. (2011) The defini-

18.

Gusev, E., Solomatina, L., Zhuravleva, Y., and

tion, classification, and prognosis of chronic kidney

Sarapultsev, A. (2021) The pathogenesis of end-stage

disease: a KDIGO Controversies Conference report,

renal disease from the standpoint of the theory of

Kidney Int., 80, 17-28, doi: 10.1038/ki.2010.483.

general pathological processes of inflammation, Int. J.

Acosta-Ochoa, I., Bustamante-Munguira, J., Men-

Mol. Sci., 22, doi: 10.3390/ijms222111453.

diluce-Herrero, A., Bustamante-Bustamante, J., and

19.

Hewitson, T. D. (2012) Fibrosis in the kidney: is a

Coca-Rojo, A. (2019) Impact on outcomes across

problem shared a problem halved? Fibrogen. Tissue

KDIGO-2012 AKI criteria according to baseline re-

Rep.,

5 (Suppl

1), S14, doi:

10.1186/1755-1536-

nal function, J. Clin. Med. Res., 8, doi: 10.3390/

5-S1-S14.

jcm8091323

20.

Barreto, D. V., Barreto, F. C., Liabeuf, S., Temmar, M.,

Uslu, A., Hür, E., Şen, Ç., Şen, S., Akgün, A., Taşlı,

Lemke, H.-D., Tribouilloy, C., Choukroun, G.,

F. A., Nart, A., Yilmaz, M., and Töz, H. (2015)

Vanholder, R., Massy, Z. A., and European Uremic

To what extent estimated or measured GFR could

Toxin Work Group (EUTox) (2010) Plasma inter-

predict subclinical graft fibrosis: a comparative pro-

leukin-6 is independently associated with mortality

spective study with protocol biopsies, Transplant. Int.,

in both hemodialysis and pre-dialysis patients with

28, 575-581, doi: 10.1111/tri.12534.

chronic kidney disease, Kidney Int., 77, 550-556,

10.

Bjornstad, P., Karger, A. B., and Maahs, D. M.

doi: 10.1038/ki.2009.503.

(2018) Measured GFR in routine clinical practice-the

21.

Alicic, R. Z., Johnson, E. J., and Tuttle, K. R. (2018)

promise of dried blood spots, Adv. Chronic Kidney Dis.,

Inflammatory mechanisms as new biomarkers and

25, 76-83, doi: 10.1053/j.ackd.2017.09.003.

therapeutic targets for diabetic kidney disease, Adv.

11.

Zsom, L., Zsom, M., Salim, S. A., and Fülöp, T.

Chronic Kidney Dis.,

25,

181-191, doi:

10.1053/

(2022) Estimated glomerular filtration rate in chronic

j.ackd.2017.12.002.

kidney disease: a critical review of estimate-based

22.

Fried, L., Solomon, C., Shlipak, M., Seliger, S.,

predictions of individual outcomes in kidney disease,

Stehman-Breen, C., Bleyer, A. J., Chaves, P.,

Toxins, 14, 127, doi: 10.3390/toxins14020127.

Furberg, C., Kuller, L., and Newman, A.

(2004)

12.

Henderson, N. C., Rieder, F., and Wynn, T. A. (2020)

Inflammatory and prothrombotic markers and the

Fibrosis: from mechanisms to medicines, Nature,

progression of renal disease in elderly individuals,

7835, 555-566, doi: 10.1038/s41586-020-2938-9.

J. Am. Soc. Nephrol., 15, 3184-3191, doi: 10.1097/

13.

Moeller, M. J., Kramann, R., Lammers, T., Hoppe, B.,

01.ASN.0000146422.45434.35.

Latz, E., Ludwig-Portugall, I., Boor, P., Floege, J.,

23.

Keller, C., Katz, R., Sarnak, M. J., Fried, L. F.,

Kurts, C., Weiskirchen, R., and Ostendorf, T. (2021)

Kestenbaum, B., Cushman, M., Shlipak, M. G.,

New aspects of kidney fibrosis-from mechanisms

and CHS study. (2010) Inflammatory biomarkers

of injury to modulation of disease, Front. Med., 8,

and decline in kidney function in the elderly: the

814497, doi: 10.3389/fmed.2021.814497.

cardiovascular health study, Nephrol. Dial. Transplant.,

14.

Ghaderian, S. B., Hayati, F., Shayanpour, S., and

25, 119-124, doi: 10.1093/ndt/gfp429.

Beladi Mousavi, S. S. (2015) Diabetes and end-

24.

Mentz, R. J., Kelly, J. P., von Lueder, T. G., Voors,

stage renal disease; a review article on new concepts,

A. A., Lam, C. S. P., Cowie, M. R., Kjeldsen, K.,

J. Renal Injury Prevent., 4, 28-33, doi: 10.12861/jrip.

Jankowska, E. A., Atar, D., Butler, J., Fiuzat, M.,

2015.07.

Zannad, F., Pitt, B., and O’Connor, C. M. (2014)

15.

Watanabe, K., Sato, E., Mishima, E., Miyazaki, M.,

Noncardiac comorbidities in heart failure with reduced

and Tanaka, T. (2022) What’s new in the molecu-

versus preserved ejection fraction, J. Am. Coll. Cardiol.,

lar mechanisms of diabetic kidney disease: recent

64, 2281-2293, doi: 10.1016/j.jacc.2014.08.036.

advances, Int. J. Mol. Sci., 24, 570, doi: 10.3390/

25.

Pouleur, A.-C. (2015) Which biomarkers do clinicians

ijms24010570.

need for diagnosis and management of heart failure

16.

Lees, J. S., Welsh, C. E., Celis-Morales, C. A.,

with reduced ejection fraction? Clin. Chim. Acta,

Mackay, D., Lewsey, J., Gray, S. R., Lyall, D. M.,

443, 9-16, doi: 10.1016/j.cca.2014.10.046.

Cleland, J. G., Gill, J. M. R., Jhund, P. S., Pell, J.,

26.

Feng, Y.-M., Thijs, L., Zhang, Z.-Y., Yang, W.-Y.,

Sattar, N., Welsh, P., and Mark, P. B. (2019) Glomer-

Huang, Q.-F., Wei, F.-F., Kuznetsova, T., Jennings,

ular filtration rate by differing measures, albuminuria

A.-M., Delles, C., Lennox, R., Verhamme, P.,

and prediction of cardiovascular disease, mortality and

Dominiczak, A., and Staessen, J. A. (2017) Glomerular

end-stage kidney disease, Nat. Med., 25, 1753-1760,

function in relation to circulating adhesion molecules

doi: 10.1038/s41591-019-0627-8.

and inflammation markers in a general population,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1974

ЯКУПОВА и др.

Nephrol. Dial. Transplant., 33, 426-435, doi: 10.1093/

renal disease patients, Renal Failure, 34, 155-159,

ndt/gfx256.

doi: 10.3109/0886022X.2011.641514.

27.

Chiang, C.-K., Hsu, S.-P., Pai, M.-F., Peng, Y.-S.,

36.

Turkmen, K., Erdur, F. M., Ozcicek, F., Ozcicek, A.,

Ho, T.-I., Liu, S.-H., Hung, K.-Y., Tsai, T.-J.,

Akbas, E. M., Ozbicer, A., Demirtas, L., Turk, S.,

and Hsieh, B.-S. (2005) Plasma interleukin-18 lev-

and Tonbul, H. Z. (2013) Platelet-to-lymphocyte

els in chronic renal failure and continuous ambula-

ratio better predicts inflammation than neutro-

tory peritoneal dialysis, Blood Purif., 23, 144-148,

phil-to-lymphocyte ratio in end-stage renal disease

doi: 10.1159/000083620.

patients, Hemodial. Int., 17, 391-396, doi: 10.1111/

28.

Khanijou, V., Zafari, N., Coughlan, M. T., MacIsaac,

hdi.12040.

R. J., and Ekinci, E. I. (2022) Review of potential

37.

Ahbap, E., Sakaci, T., Kara, E., Sahutoglu, T.,

biomarkers of inflammation and kidney injury in

Koc, Y., Basturk, T., Sevinc, M., Akgol, C., Kayalar,

diabetic kidney disease, Diab. Metab. Res. Rev., 38,

A. O., Ucar, Z. A., Bayraktar, F., and Unsal, A.

e3556, doi: 10.1002/dmrr.3556.

(2016) Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-

29.

Oh, Y. J., An, J. N., Kim, C. T., Yang, S. H., Lee, H.,

tolymphocyte ratio in evaluation of inflammation in

Kim, D. K., Joo, K. W., Paik, J. H., Kang, S.-W.,

end-stage renal disease, Clin. Nephrol., 85, 199-208,

Park, J. T., Lim, C. S., Kim, Y. S., and Lee, J. P.

doi: 10.5414/CN108584.

(2015) Circulating tumor necrosis factor α receptors

38.

Catabay, C., Obi, Y., Streja, E., Soohoo, M., Park, C.,

predict the outcomes of human IgA nephropathy: a

Rhee, C. M., Kovesdy, C. P., Hamano, T., and

prospective cohort study, PLoS One, 10, e0132826,

Kalantar-Zadeh, K. (2017) Lymphocyte cell ratios

doi: 10.1371/journal.pone.0132826.

and mortality among incident hemodialysis patients,

30.

Niewczas, M. A., Pavkov, M. E., Skupien, J.,

Am. J. Nephrol., 46, 408-416, doi: 10.1159/000484177.

Smiles, A., Md Dom, Z. I., Wilson, J. M., Park, J.,

39.

Ouellet, G., Malhotra, R., Penne, E. L., Usvya, L.,

Nair, V., Schlafly, A., Saulnier, P.-J., Satake, E.,

Levin, N. W., and Kotanko, P. (2016) Neutrophil-

Simeone, C. A., Shah, H., Qiu, C., Looker, H. C.,

lymphocyte ratio as a novel predictor of survival in

Fiorina, P., Ware, C. F., Sun, J. K., Doria, A., et al.

chronic hemodialysis patients, Clin. Nephrol., 85,

(2019) A signature of circulating inflammatory

191-198, doi: 10.5414/CN108745.

proteins and development of end-stage renal disease in

40.

Li, P., Xia, C., Liu, P., Peng, Z., Huang, H., Wu, J.,

diabetes, Nat. Med., 25, 805-813, doi: 10.1038/s41591-

and He, Z. (2020) Neutrophil-to-lymphocyte ratio

019-0415-5.

and platelet-to-lymphocyte ratio in evaluation of

31.

Khan, F., Kapoor, S., Rana, J., and Khan, S. (2022)

inflammation in non-dialysis patients with end-stage

Evaluation of Inflammatory markers in different

renal disease (ESRD), BMC Nephrology, 21, 511,

stages of chronic renal disease, Asian J. Med. Sci., 13,

doi: 10.1186/s12882-020-02174-0.

100-107, doi: 10.3126/ajms.v13i5.40454.

41.

Keane, T. J., Horejs, C.-M., and Stevens, M. M.

32.

Fathi, F., Atapour, A., Eskandari, N., Keyhanmehr, N.,

(2018) Scarring vs. functional healing: matrix-based

Hafezi, H., Mohammadi, S., and Motedayyen, H.

strategies to regulate tissue repair, Adv. Drug Deliv.

(2019) Regulatory T-cells and their impacts on cytokine

Rev., 129, 407-419, doi: 10.1016/j.addr.2018.02.002.

profile of end-stage renal disease patients suffering from

42.

GBD Chronic Kidney Disease Collaboration (2020)

systemic lupus erythematosus, Int. J. Immunopathol.

Global, regional, and national burden of chronic

Pharmacol., 33, doi: 10.1177/2058738419863238.

kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for

33.

Abraham, R., Durkee, M. S., Ai, J., Veselits, M.,

the Global Burden of Disease Study 2017, Lancet,

Casella, G., Asano, Y., Chang, A., Ko, K., Oshin-

395, 709-733, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30045-3.

sky, C., Peninger, E., Giger, M. L., and Clark, M. R.

43.

Djudjaj, S., and Boor, P. (2019) Cellular and molecular

(2022) Specific in situ inflammatory states asso-

mechanisms of kidney fibrosis, Mol. Aspects Med.,

ciate with progression to renal failure in lupus ne-

65, 16-36, doi: 10.1016/j.mam.2018.06.002.

phritis, J. Clin. Invest., 132, e155350, doi: 10.1172/

44.

Genovese, F., Manresa, A. A., Leeming, D. J.,

JCI155350.

Karsdal, M. A., and Boor, P. (2014) The extracellular

34.

Lioulios, G., Fylaktou, A., Xochelli, A., Sampani, E.,

matrix in the kidney: a source of novel non-invasive

Tsouchnikas, I., Giamalis, P., Daikidou, D.-V.,

biomarkers of kidney fibrosis? Fibrogenesis Tissue Rep.,

Nikolaidou, V., Papagianni, A., Theodorou, I., and

7, 4, doi: 10.1186/1755-1536-7-4.

Stangou, M. (2022) Clustering of end stage renal

45.

Buchtler, S., Grill, A., Hofmarksrichter, S., Stöckert, P.,

disease patients by dimensionality reduction algo-

Schiechl-Brachner, G., Rodriguez Gomez, M., Neu-

rithms according to lymphocyte senescence mark-

mayer, S., Schmidbauer, K., Talke, Y., Klinkhammer,

ers, Front. Immunol.,

13,

841031, doi:

10.3389/

B. M., Boor, P., Medvinsky, A., Renner, K., Castrop, H.,

fimmu.2022.841031.

and Mack, M. (2018) Cellular origin and functional

35.

Turkmen, K., Guney, I., Yerlikaya, F. H., and Tonbul,

relevance of collagen I production in the kidney,

H. Z. (2012) The relationship between neutrophil-

J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1859-1873, doi: 10.1681/

to-lymphocyte ratio and inflammation in end-stage

ASN.2018020138.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1975

46.

Sharma, A. K., Mauer, S. M., Kim, Y., and Michael,

Karsdal, M. A., Rossing, P., and Frimodt-Møller, M.

A. F. (1993) Interstitial fibrosis in obstructive ne-

(2023) Marker for kidney fibrosis is associated with

phropathy, Kidney Int., 44, 774-788, doi: 10.1038/

inflammation and deterioration of kidney function in

ki.1993.312.

people with type 2 diabetes and microalbuminuria,

47.

Mason, R. M., and Wahab, N. A. (2003) Extracellular

PLoS One, 18, e0283296, doi: 10.1371/journal.pone.

matrix metabolism in diabetic nephropathy, J. Am.

0283296.

Soc. Nephrol., 14, 1358-1373, doi: 10.1097/01.ASN.

58.

Mavrogeorgis, E., Mischak, H., Latosinska, A.,

0000065640.77499.D7.

Vlahou, A., Schanstra, J. P., Siwy, J., Jankowski, V.,

48.

Vleming, L. J., Baelde, J. J., Westendorp, R. G.,

Beige, J., and Jankowski, J. (2021) Collagen-derived

Daha, M. R., van Es, L. A., and Bruijn, J. A. (1995)

peptides in CKD: a link to fibrosis, Toxins, 14, 10,

Progression of chronic renal disease in humans is

doi: 10.3390/toxins14010010.

associated with the deposition of basement membrane

59.

Morita, M., Uchigata, Y., Hanai, K., Ogawa, Y., and

components and decorin in the interstitial extracellular

Iwamoto, Y. (2011) Association of urinary type IV

matrix, Clin. Nephrol., 44, 211-219.

collagen with GFR decline in young patients with

49.

Boor, P., Konieczny, A., Villa, L., Kunter, U., van

type 1 diabetes, Am. J. Kidney Dis., 58, 915-920,

Roeyen, C. R. C., LaRochelle, W. J., Smithson, G.,

doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.019.

Arrol, S., Ostendorf, T., and Floege, J.

(2007)

60.

Klimontov, V. V., Eremenko, N. V., Myakina, N. E.,

PDGF-D inhibition by CR002 ameliorates tubuloint-

and Fazullina, O. N. (2015) Cystatin C and collagen

erstitial fibrosis following experimental glomerulo-

type IV in diagnostics of chronic kidney disease in

nephritis, Nephrol. Dial. Transplant., 22, 1323-1331,

type 2 diabetic patients, Diabetes Mellitus, 18, 87-93,

doi: 10.1093/ndt/gfl691.

doi: 10.14341/dm2015187-93.

50.

Boor, P., Celec, P., Behuliak, M., Grancic, P.,

61.

Pilemann-Lyberg, S., Rasmussen, D. G. K., Hansen,

Kebis, A., Kukan, M., Pronayová, N., Liptaj, T.,

T. W., Tofte, N., Winther, S. A., Holm Nielsen, S.,

Ostendorf, T., and Sebeková, K. (2009) Regular

Theilade, S., Karsdal, M. A., Genovese, F., and

moderate exercise reduces advanced glycation and

Rossing, P. (2019) Markers of collagen formation and

ameliorates early diabetic nephropathy in obese Zucker

degradation reflect renal function and predict adverse

rats, Metab. Clin. Exp., 58, 1669-1677, doi: 10.1016/

outcomes in patients with type 1 diabetes, Diabetes

j.metabol.2009.05.025.

Care, 42, 1760-1768, doi: 10.2337/dc18-2599.

51.

Hewitson, T. D., Smith, E. R., and Samuel, C. S.

62.

Fenton, A., Jesky, M. D., Ferro, C. J., Sørensen, J.,

(2014) Qualitative and quantitative analysis of fibrosis

Karsdal, M. A., Cockwell, P., and Genovese, F.

in the kidney, Nephrology, 19, 721-726, doi: 10.1111/

(2017) Serum endotrophin, a type VI collagen cleavage

nep.12321.

product, is associated with increased mortality in

52.

Gopala K Rangan, G. H. T. (2007) Quantification of

chronic kidney disease, PLoS One, 12, e0175200,

renal pathology by image analysis, Nephrology, 12,

doi: 10.1371/journal.pone.0175200.

553-558, doi: 10.1111/j.1440-1797.2007.00855.x.

63.

Rasmussen, D. G. K., Fenton, A., Jesky, M., Ferro, C.,

53.

Bertram, J. F.

(2001) Counting in the kidney,

Boor, P., Tepel, M., Karsdal, M. A., Genovese, F.,

Kidney Int., 59, 792-796, doi: 10.1046/j.1523-1755.

and Cockwell, P. (2017) Urinary endotrophin predicts

2001.059002792.x.

disease progression in patients with chronic kidney

54.

Ricard-Blum, S., and Ruggiero, F. (2005) The collagen

disease, Sci. Rep., 7, 17328, doi: 10.1038/s41598-

superfamily: from the extracellular matrix to the cell

017-17470-3.

membrane, Patholog. Biol., 53, 430-442, doi: 10.1016/

64.

Den Hoedt, C. H., van Gelder, M. K., Grooteman, M. P.,

j.patbio.2004.12.024.

Nubé, M. J., Blankestijn, P. J., Goldschmeding, R.,

55.

Ignat’eva, N. Y., Danilov, N. A., Averkiev, S. V.,

Kok, R. J., Bots, M. L., van den Dorpel, M. A., and

Obrezkova, M. V., Lunin, V. V., and Sobol’, E. N.

Gerritsen, K. G. F. (2019) Connective tissue growth

(2007) Determination of hydroxyproline in tis-

factor is related to all-cause mortality in hemodialysis

sues and the evaluation of the collagen content of

patients and is lowered by on-line hemodiafiltration:

the tissues, J. Anal. Chem., 62, 51-57, doi: 10.1134/

results from the convective transport study, Toxins, 11,

S106193480701011X.

268, doi: 10.3390/toxins11050268.

56.

Genovese, F., Rasmussen, D. G. K., Karsdal, M. A.,

65.

Soylemezoglu, O., Wild, G., Dalley, A. J., MacNeil, S.,

Jesky, M., Ferro, C., Fenton, A., and Cockwell, P.

Milford-Ward, A., Brown, C. B., and el Nahas, A. M.

(2021) Imbalanced turnover of collagen type III is

(1997) Urinary and serum type III collagen: markers

associated with disease progression and mortality

of renal fibrosis, Nephrol. Dial. Transplant., 12, 1883-

in high-risk chronic kidney disease patients, Clin.

1889, doi: 10.1093/ndt/12.9.1883.

Kidney J., 14, 593-601, doi: 10.1093/ckj/sfz174.

66.

Teppo, A.-M., Törnroth, T., Honkanen, E., and

57.

Poulsen, C. G., Rasmussen, D. G. K., Genovese, F.,

Grönhagen-Riska, C. (2003) Urinary amino-terminal

Hansen, T. W., Nielsen, S. H., Reinhard, H., von

propeptide of type III procollagen (PIIINP) as a mark-

Scholten, B. J., Jacobsen, P. K., Parving, H.-H.,

er of interstitial fibrosis in renal transplant recipients,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1976

ЯКУПОВА и др.

Transplantation, 75, 2113-2119, doi: 10.1097/01.TP.

75.

Cao, Y. H., Lv, L. L., Zhang, X., Hu, H., Ding,

0000066809.60389.48.

L. H., Yin, D., Zhang, Y. Z., Ni, H. F., Chen, P. S.,

67.

Ghoul, B. E., Squalli, T., Servais, A., Elie, C., Meas-

and Liu, B. C. (2015) Urinary vimentin mRNA as

Yedid, V., Trivint, C., Vanmassenhove, J., Grünfeld,

a potential novel biomarker of renal fibrosis, Am. J.

J.-P., Olivo-Marin, J.-C., Thervet, E., Noël, L.-H.,

Physiol. Renal Physiol., 309, F514-F522, doi: 10.1152/

Prié, D., and Fakhouri, F. (2010) Urinary procolla-

ajprenal.00449.2014.

gen III aminoterminal propeptide (PIIINP): a fibro-

76.

Eddy, A. A. (1996) Molecular insights into renal

test for the nephrologist, Clin. J. Am. Soc. Nephrol.,

interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol., 7, 2495-2508,

5, 205-210, doi: 10.2215/CJN.06610909.

doi: 10.1681/ASN.V7122495.

68.

Predictive Value of PIIINP Urinary for the Develop-

77.

Sakairi, T., Hiromura, K., Yamashita, S., Takeuchi, S.,

ment of Chronic Renal Failure in Patients with Cystic

Tomioka, M., Ideura, H., Maeshima, A., Kaneko, Y.,

Fibrosis After Lung Transplantation (MUCO-IRC)

Kuroiwa, T., Nangaku, M., Takeuchi, T., and

(2012, April

6) ClinicalTrials.gov, URL: https://

Nojima, Y. (2007) Nestin expression in the kidney

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01572194?cond=

with an obstructed ureter, Kidney Int., 72, 307-318,

NCT01572194anddraw=2andrank=1.

doi: 10.1038/sj.ki.5002277.

69.

Ix, J. H., Katz, R., Bansal, N., Foster, M., Weiner,

78.

Hugo, C., Shankland, S. J., Pichler, R. H., Couser,

D. E., Tracy, R., Jotwani, V., Hughes-Austin, J.,

W. G., and Johnson, R. J. (1998) Thrombospon-

McKay, D., Gabbai, F., Hsu, C.-Y., Bostom, A.,

din 1 precedes and predicts the development of tub-

Levey, A. S., and Shlipak, M. G. (2017) Urine

ulointerstitial fibrosis in glomerular disease in the rat,

fibrosis markers and risk of allograft failure in kidney

Kidney Int., 53, 302-311, doi: 10.1046/j.1523-1755.

transplant recipients: a case-cohort ancillary study of

1998.00774.x.

the FAVORIT trial, Am. J. Kidney Dis., 69, 410-419,

79.

Wang, Z., Divanyan, A., Jourd’heuil, F. L., Goldman,

doi: 10.1053/j.ajkd.2016.10.019.

R. D., Ridge, K. M., Jourd’heuil, D., and Lopez-

70.

Papasotiriou, M., Genovese, F., Klinkhammer, B. M.,

Soler, R. I. (2018) Vimentin expression is required

Kunter, U., Nielsen, S. H., Karsdal, M. A., Floege, J.,

for the development of EMT-related renal fibrosis

and Boor, P. (2015) Serum and urine markers of col-

following unilateral ureteral obstruction in mice, Am. J.

lagen degradation reflect renal fibrosis in experi-

Physiol. Renal Physiol., 315, F769-F780, doi: 10.1152/

mental kidney diseases, Nephrol. Dial. Transplant.,

ajprenal.00340.2017.

30, 1112-1121, doi: 10.1093/ndt/gfv063.

80.

Duffield, J. S. (2014) Cellular and molecular mech-

71.

Genovese, F., Akhgar, A., Lim, S. S., Farris, A. B.,

anisms in kidney fibrosis, J. Clin. Invest., 124, 2299-

Battle, M., Cobb, J., Sinibaldi, D., Karsdal, M. A.,

2306, doi: 10.1172/JCI72267.

and White, W. I. (2021) Collagen type III and VI

81.

Lepreux, S., and Desmoulière, A. (2015) Human liver

remodeling biomarkers are associated with kidney

myofibroblasts during development and diseases with

fibrosis in Lupus nephritis, Kidney360, 2, 1473-1481,

a focus on portal (myo)fibroblasts, Front. Physiol.,

doi: 10.34067/KID.0001132021.

6, 173, doi: 10.3389/fphys.2015.00173.

72.

Lee, Y. H., Kim, K. P., Park, S.-H., Kim, D.-J., Kim,

82.

Hinz, B. (2016) Myofibroblasts, Exp. Eye Res., 142,

Y.-G., Moon, J.-Y., Jung, S.-W., Kim, J. S., Jeong,

56-70, doi: 10.1016/j.exer.2015.07.009.

K.-H., Lee, S.-Y., Yang, D.-H., Lim, S.-J., Woo,

83.

Sun, K.-H., Chang, Y., Reed, N. I., and Sheppard, D.

J.-T., Rhee, S. Y., Chon, S., Choi, H.-Y., Park, H.-C.,

(2016) α-Smooth muscle actin is an inconsistent

Jo, Y.-I., Yi, J.-H., et al. (2021) Urinary chemokine

marker of fibroblasts responsible for force-dependent

C-X-C motif ligand 16 and endostatin as predictors

TGFβ activation or collagen production across mul-

of tubulointerstitial fibrosis in patients with advanced

tiple models of organ fibrosis, Am. J. Physiol. Lung

diabetic kidney disease, Nephrol. Dial. Transplant.,

Cell. Mol. Physiol., 310, L824-L836, doi: 10.1152/

36, 295-305, doi: 10.1093/ndt/gfz168.

ajplung.00350.2015.

73.

Lin, C. H. S., Chen, J., Ziman, B., Marshall, S.,

84.

Bochaton-Piallat, M.-L., Gabbiani, G., and

Maizel, J., and Goligorsky, M. S. (2014) Endostatin

Hinz, B. (2016) The myofibroblast in wound healing

and kidney fibrosis in aging: a case for antagonistic

and fibrosis: answered and unanswered questions,

pleiotropy? Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 306,

F1000Res., 5, doi: 10.12688/f1000research.8190.1.

H1692-H1699, doi: 10.1152/ajpheart.00064.2014.

85.

Timsit, M. O., Gadet, R., Ben Abdennebi, H.,

74.

Caterino, M., Zacchia, M., Costanzo, M., Bruno, G.,

Codas, R., Petruzzo, P., and Badet, L. (2008) Renal

Arcaniolo, D., Trepiccione, F., Siciliano, R. A.,

ischemic preconditioning improves recovery of kidney

Mazzeo, M. F., Ruoppolo, M., and Capasso, G.

function and decreases alpha-smooth muscle actin

(2018) Urine proteomics revealed a significant cor-

expression in a rat model, J. Urology, 180, 388-391,

relation between urine-fibronectin abundance and

doi: 10.1016/j.juro.2008.02.043.

estimated-GFR decline in patients with Bardet-Biedl

86.

Singh, S. P., Tao, S., Fields, T. A., Webb, S., Harris,

syndrome, Kidney Blood Press. Res., 43, 389-405,

R. C., and Rao, R. (2015) Glycogen synthase kinase-3

doi: 10.1159/000488096.

inhibition attenuates fibroblast activation and develop-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1977

ment of fibrosis following renal ischemia-reperfusion

96. Isaka, Y.

(2016) Epidermal growth factor as a

in mice, Dis. Models Mech., 8, 931-940, doi: 10.1242/

prognostic biomarker in chronic kidney diseases,

dmm.020511.

Ann. Translat. Med., 4 (Suppl 1), S62, doi: 10.21037/

87.

Zhang, A., Wang, H., Wang, B., Yuan, Y., Klein,

atm.2016.10.64.

J. D., and Wang, X. H. (2019) Exogenous miR-26a

97. Kim, J. E., Han, D., Jeong, J. S., Moon, J. J., Moon,

suppresses muscle wasting and renal fibrosis in

H. K., Lee, S., Kim, Y. C., Yoo, K. D., Lee, J. W.,

obstructive kidney disease, FASEB J., 33, 13590-

Kim, D. K., Kwon, Y. J., Kim, Y. S., and Yang,

13601, doi: 10.1096/fj.201900884R.

S. H. (2021) Multisample mass spectrometry-based

88.

Wong M. G., and Pollock C. A. (2014) Biomarkers

approach for discovering injury markers in chronic

in kidney fibrosis: are they useful? Kidney Int. Suppl.,

kidney disease, Mol. Cell. Proteomics, 20, 100037,

4, 79-83, doi: 10.1038/kisup.2014.15

doi: 10.1074/mcp.RA120.002159.

89.

Wong, M. G., Perkovic, V., Woodward, M.,

98. Tang, W. H. W., Shrestha, K., Shao, Z., Borowski,

Chalmers, J., Li, Q., Hillis, G. S., Yaghobian Azari, D.,

A. G., Troughton, R. W., Thomas, J. D., and Klein,

Jun, M., Poulter, N., Hamet, P., Williams, B.,

A. L. (2011) Usefulness of plasma galectin-3 levels in

Neal, B., Mancia, G., Cooper, M., and Pollock, C. A.

systolic heart failure to predict renal insufficiency and

(2013) Circulating bone morphogenetic protein-7 and

survival, Am. J. Cardiol., 108, 385-390, doi: 10.1016/

transforming growth factor-β1 are better predictors

j.amjcard.2011.03.056.

of renal end points in patients with type 2 diabetes

99. Sotomayor, C. G., Te Velde-Keyzer, C. A., Diepstra, A.,

mellitus, Kidney Int.,

83,

278-284, doi:

10.1038/

van Londen, M., Pol, R. A., Post, A., Gans, R. O. B.,

ki.2012.383.

Nolte, I. M., Slart, R. H. J. A., de Borst, M. H.,

90.

Ito, Y., Aten, J., Bende, R. J., Oemar, B. S., Rabelink,

Berger, S. P., Rodrigo, R., Navis, G. J., de Boer, R. A.,

T. J., Weening, J. J., and Goldschmeding, R. (1998)

and Bakker, S. J. L. (2021) Galectin-3 and risk of

Expression of connective tissue growth factor in

late graft failure in kidney transplant recipients: a 10-

human renal fibrosis, Kidney Int.,

53,

853-861,

year prospective cohort study, Transplantation, 105,

doi: 10.1111/j.1523-1755.1998.00820.x.

1106-1115, doi: 10.1097/TP.0000000000003359.

91.

Phanish, M. K., Winn, S. K., and Dockrell, M. E. C.

100. O’Seaghdha, C. M., Hwang, S.-J., Ho, J. E., Vasan,

(2010) Connective tissue growth factor-(CTGF,

R. S., Levy, D., and Fox, C. S. (2013) Elevat-

CCN2) - a marker, mediator and therapeutic target for

ed galectin-3 precedes the development of CKD,

renal fibrosis, Nephron Exp. Nephrol., 114, e83-e92,

J. Am. Soc. Nephrol., 24, 1470-1477, doi: 10.1681/

doi: 10.1159/000262316.

ASN.2012090909.

92.

Nguyen, T. Q., Tarnow, L., Jorsal, A., Oliver, N.,

101. Ou, S.-M., Tsai, M.-T., Chen, H.-Y., Li, F.-A.,

Roestenberg, P., Ito, Y., Parving, H.-H., Rossing, P.,

Tseng, W.-C., Lee, K.-H., Chang, F.-P., Lin, Y.-P.,

van Nieuwenhoven, F. A., and Goldschmeding, R.

Yang, R.-B., and Tarng, D.-C. (2021) Identification

(2008) Plasma connective tissue growth factor is an

of galectin-3 as potential biomarkers for renal fibrosis

independent predictor of end-stage renal disease and

by RNA-sequencing and clinicopathologic findings of

mortality in type 1 diabetic nephropathy, Diabetes

kidney biopsy, Front. Med., 8, 748225, doi: 10.3389/

Care, 31, 1177-1182, doi: 10.2337/dc07-2469.

fmed.2021.748225.

93.

Chen, J., Hu, W., Xiao, F., Lin, L., Chen, K.,

102. Ou, S.-M., Tsai, M.-T., Chen, H.-Y., Li, F.-A., Lee,

Wang, L., Wang, X., and He, Y. (2019) DCR2, a

K.-H., Tseng, W.-C., Chang, F.-P., Lin, Y.-P., Yang,

cellular senescent molecule, is a novel marker for

R.-B., and Tarng, D.-C. (2022) Urinary galectin-3 as

assessing tubulointerstitial fibrosis in patients with

a novel biomarker for the prediction of renal fibrosis

immunoglobulin a nephropathy, Kidney Blood Press.

and kidney disease progression, Biomedicines, 10, 585,

Res., 44, 1063-1074, doi: 10.1159/000502233.

doi: 10.3390/biomedicines10030585.

94.

Ju, W., Nair, V., Smith, S., Zhu, L., Shedden, K.,

103. LeBleu, V. S., Teng, Y., O’Connell, J. T., Charytan, D.,

Song, P. X. K., Mariani, L. H., Eichinger, F. H.,

Müller, G. A., Müller, C. A., Sugimoto, H., and

Berthier, C. C., Randolph, A., Lai, J. Y.-C.,

Kalluri, R. (2013) Identification of human epidid-

Zhou, Y., Hawkins, J. J., Bitzer, M., Sampson, M. G.,

ymis protein-4 as a fibroblast-derived mediator

Thier, M., Solier, C., Duran-Pacheco, G. C.,

of fibrosis, Nat. Med., 19, 227-231, doi: 10.1038/

Duchateau-Nguyen, G. (2015) Tissue transcriptome-

nm.2989.

driven identification of epidermal growth factor as a

104. Yuan, T., and Li, Y. (2017) Human epididymis pro-

chronic kidney disease biomarker, Sci. Translat. Med.,

tein 4 as a potential biomarker of chronic kidney dis-

7, 316ra193, doi: 10.1126/scitranslmed.aac7071.

ease in female patients with normal ovarian func-

95.

Nowak, G., and Schnellmann, R. G. (1995) Integrative

tion, Lab. Med., 48, 238-243, doi: 10.1093/labmed/

effects of EGF on metabolism and proliferation in

lmx036.

renal proximal tubular cells, Am. J. Physiol.,

269

105. Amer, H., Lieske, J. C., Rule, A. D., Kremers, W. K.,

(5 Pt

1), C1317-C1325, doi: 10.1152/ajpcell.1995.

Larson, T. S., Franco Palacios, C. R., Stegall, M. D.,

269.5.C1317.

and Cosio, F. G. (2013) Urine high and low molecular

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1978

ЯКУПОВА и др.

weight proteins one-year post-kidney transplant:

TGF-beta1 in chronic allograft nephropathy following

relationship to histology and graft survival, Am. J.

renal transplantation, J. Nephrol., 20, 177-185.

Transplant., 13, 676-684, doi: 10.1111/ajt.12044.

116. Chan, J., Svensson, M., Tannæs, T. M., Waldum-

106. Nadkarni, G. N., Rao, V., Ismail-Beigi, F., Fonseca,

Grevbo, B., Jenssen, T., and Eide, I. A. (2022) Asso-

V. A., Shah, S. V., Simonson, M. S., Cantley, L.,

ciations of serum uromodulin and urinary epidermal

Devarajan, P., Parikh, C. R., and Coca, S. G. (2016)

growth factor with measured glomerular filtration

Association of urinary biomarkers of inflammation,

rate and interstitial fibrosis in kidney transplantation,

injury, and fibrosis with renal function decline:

Am. J. Nephrol., 53, 108-117, doi: 10.1159/000521757.

the ACCORD trial, Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 11,

117. Hussain, S., Habib, A., Hussain, M. S., and Najmi,

1343-1352, doi: 10.2215/CJN.12051115.

A. K. (2020) Potential biomarkers for early detection

107. Park, M., Katz, R., Shlipak, M. G., Weiner, D.,

of diabetic kidney disease, Diabetes Res. Clin. Pract.,

Tracy, R., Jotwani, V., Hughes-Austin, J., Gabbai, F.,

161, 108082, doi: 10.1016/j.diabres.2020.108082.

Hsu, C. Y., Pfeffer, M., Bansal, N., Bostom, A.,

118. Lin, Z., Gong, Q., Zhou, Z., Zhang, W., Liao, S.,

Gutierrez, O., Sarnak, M., Levey, A., and Ix,

Liu, Y., Yan, X., Pan, X., Lin, S., and Li, X. (2011)

J. H. (2017) Urinary markers of fibrosis and risk of

Increased plasma CXCL16 levels in patients with

cardiovascular events and death in kidney transplant

chronic kidney diseases, Eur. J. Clin. Invest.,

recipients: the FAVORIT trial, Am. J. Transplant., 17,

41, 836-845, doi: 10.1111/j.1365-2362.2011.02473.x.

2640-2649, doi: 10.1111/ajt.14284.

119. Unal, H. U., Kurt, Y. G., Gok, M., Cetinkaya, H.,

108. Glassock, R. J.

(2016) Urinary chemoattractant

Karaman, M., Eyileten, T., Vural, A., Oguz, Y.,

protein 1: a new biomarker of renal fibrosis, Am. J.

and Yilmaz, M. I. (2014) The importance of serum

Nephrol., 43, 451-453, doi: 10.1159/000446864.

CXCL-16 levels in patients with grade III-V chronic

109. Ihara, K., Skupien, J., Kobayashi, H., Md Dom, Z. I.,

kidney disease, Turkish Nephrol. Dial. Transplant.,

Wilson, J. M., O’Neil, K., Badger, H. S., Bowsman,

23, 234-239, doi: 10.5262/tndt.2014.1003.10.

L. M., Satake, E., Breyer, M. D., Duffin, K. L., and

120. Ruge, T., Carlsson, A. C., Larsson, T. E., Carrero,

Krolewski, A. S. (2020) Profibrotic circulating proteins

J.-J., Larsson, A., Lind, L., and Ärnlöv, J. (2014)

and risk of early progressive renal decline in patients

Endostatin level is associated with kidney injury in the

with type 2 diabetes with and without albuminuria,

elderly: findings from two community-based cohorts,

Diabetes Care, 43, 2760-2767, doi: 10.2337/dc20-0630.

Am. J. Nephrol., 40, 417-424, doi: 10.1159/000369076.

110. Zhou, D., Tian, Y., Sun, L., Zhou, L., Xiao, L., Tan,

121. Chen, J., Hamm, L. L., Kleinpeter, M. A., Husserl, F.,

R. J., Tian, J., Fu, H., Hou, F. F., and Liu, Y. (2017)

Khan, I. E., Chen, C.-S., Liu, Y., Mills, K. T., He, C.,

Matrix metalloproteinase-7 is a urinary biomarker and

Rifai, N., Simon, E. E., and He, J. (2012) Elevated

pathogenic mediator of kidney fibrosis, J. Am. Soc.

plasma levels of endostatin are associated with chronic

Nephrol., 28, 598-611, doi: 10.1681/ASN.2016030354.

kidney disease, Am. J. Nephrology,

35,

335-340,

111. Pallet, N., Chauvet, S., Chassé, J.-F., Vincent, M.,

doi: 10.1159/000336109.

Avillach, P., Levi, C., Meas-Yedid, V., Olivo-Marin,

122. Chu, C., Hasan, A. A., Gaballa, M. M. S., Zeng, S.,

J.-C., Nga-Matsogo, D., Beaune, P., Thervet, E.,

Xiong, Y., Elitok, S., Krämer, B. K., and Hocher, B.

and Karras, A.

(2014) Urinary retinol binding

(2020) Endostatin is an independent risk factor of graft

protein is a marker of the extent of interstitial kidney

loss after kidney transplant, Am. J. Nephrology, 51,

fibrosis, PLoS One, 9, e84708, doi: 10.1371/journal.

373-380, doi: 10.1159/000507824.

pone.0084708.

123. Carlsson, A. C., Östgren, C. J., Länne, T., Larsson, A.,

112. Honkanen, E., Teppo, A. M., Törnroth, T., Groop,

Nystrom, F. H., and Ärnlöv, J. (2016) The association

P. H., and Grönhagen-Riska, C. (1997) Urinary trans-

between endostatin and kidney disease and mortality

forming growth factor-beta 1 in membranous glomeru-

in patients with type 2 diabetes, Diab. Metab., 42, 351-

lonephritis, Nephrol. Dial. Transplant., 12, 2562-2568,

357, doi: 10.1016/j.diabet.2016.03.006.

doi: 10.1093/ndt/12.12.2562.

124. Gregg, L. P., Tio, M. C., Li, X., Adams-Huet, B., de

113. Susianti, H., Handono, K., Gunawan, A.,

Lemos, J. A., and Hedayati, S. S. (2018) Association of

Mintaroem, K., Purnomo, B. B., and Kalim, H.

monocyte chemoattractant protein-1 with death and

(2015) Transforming growth factor β1 is better than α

atherosclerotic events in chronic kidney disease, Am. J.

smooth muscle actin for the prediction of renal fibrosis

Nephrol., 47, 395-405, doi: 10.1159/000488806.

in patients with nephritic lupus, Biomarkers Genomic

125. Domingos, M. A. M., Moreira, S. R., Gomez, L.,

Med., 7, 25-30, doi: 10.1016/j.bgm.2014.08.010.

Goulart, A., Lotufo, P. A., Benseñor, I., and Titan, S.

114. Murakami, K., Takemura, T., Hino, S., and

(2016) Urinary retinol-binding protein: relationship

Yoshioka, K. (1997) Urinary transforming growth fac-

to renal function and cardiovascular risk factors in

tor-beta in patients with glomerular diseases, Pediatric

chronic kidney disease, PLoS One, 11, e0162782,

Nephrol., 11, 334-336, doi: 10.1007/s004670050289.

doi: 10.1371/journal.pone.0162782.

115. Harris, S., Coupes, B. M., Roberts, S. A., Roberts,

126. Gerritsen, K. G., Abrahams, A. C., Peters, H. P.,

I. S. D., Short, C. D., and Brenchley, P. E. C. (2007)

Nguyen, T. Q., Koeners, M. P., den Hoedt, C. H.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1979

Dendooven, A., van den Dorpel, M. A., Blankestijn,

fibrosis, Nephrol. Dial. Transplant., 29, iv72-iv79,

P. J., Wetzels, J. F., Joles, J. A., Goldschmeding, R.,

doi: 10.1093/ndt/gft025.

and Kok, R. J. (2012) Effect of GFR on plasma

137. Zhao, H., Pan, S., Duan, J., Liu, F., Li, G., Liu, D.,

N-terminal connective tissue growth factor (CTGF)

and Liu, Z. (2021) Integrative analysis of mA regu-

concentrations, Am. J. Kidney Dis.,

59,

619-627,

lator-mediated RNA methylation modification pat-

doi: 10.1053/j.ajkd.2011.12.019.

terns and immune characteristics in lupus nephritis,

127. Wan, J., Wang, Y., Cai, G., Liang, J., Yue, C.,

Front. Cell Dev. Biol., 9, 724837, doi: 10.3389/fcell.

Wang, F., Song, J., Wang, J., Liu, M., Luo, J., and

2021.724837.

Li, L. (2016) Elevated serum concentrations of HE4

138. Chou, Y.-H., Pan, S.-Y., Shao, Y.-H., Shih, H.-M.,

as a novel biomarker of disease severity and renal

Wei, S.-Y., Lai, C.-F., Chiang, W.-C., Schrimpf, C.,

fibrosis in kidney disease, Oncotarget, 7, 67748-67759,

Yang, K.-C., Lai, L.-C., Chen, Y.-M., Chu, T.-S.,

doi: 10.18632/oncotarget.11682.

and Lin, S.-L. (2020) Methylation in pericytes af-

128. Shen, X., Cheng, J., Yu, G., Li, X., Li, H., and

ter acute injury promotes chronic kidney dis-

Chen, J. (2021) Urine β2-microglobulin and retinol-

ease, J. Clin. Invest., 130, 4845-4857, doi: 10.1172/

binding protein and renal disease progression in IgA

JCI135773.

nephropathy, Front. Med., 8, 792782, doi: 10.3389/

139. Jiang, M., Bai, M., Lei, J., Xie, Y., Xu, S., Jia, Z.,

fmed.2021.792782.

and Zhang, A. (2020) Mitochondrial dysfunction

129. Tachaudomdach, C., Kantachuvesiri, S., Changsiri-

and the AKI-to-CKD transition, Am. J. Physiol. Re-

kulchai, S., Wimolluck, S., Pinpradap, K., and Kitiya-

nal Physiol., 319, F1105-F1116, doi: 10.1152/ajprenal.

kara, C. (2012) Connective tissue growth factor gene

00285.2020.

expression and decline in renal function in lupus

140. Tanemoto, F., Nangaku, M., and Mimura, I. (2022)

nephritis, Exp. Ther. Med., 3, 713-718, doi: 10.3892/

Epigenetic memory contributing to the pathogenesis

etm.2012.473.

of AKI-to-CKD transition, Front. Mol. Biosci., 9,

130. Steubl, D., Buzkova, P., Garimella, P. S., Ix, J. H.,

1003227, doi: 10.3389/fmolb.2022.1003227.

Devarajan, P., Bennett, M. R., Chaves, P. H. M.,

141. Nangaku, M., Hirakawa, Y., Mimura, I., Inagi, R.,

Shlipak, M. G., Bansal, N., and Sarnak, M. J. (2019)

and Tanaka, T. (2017) Epigenetic changes in the

Association of serum uromodulin with ESKD and

acute kidney injury-to-chronic kidney disease

kidney function decline in the elderly: the cardiovas-

transition, Nephron,

137,

256-259, doi:

10.1159/

cular health study, Am. J. Kidney Dis., 74, 501-509,

000476078.

doi: 10.1053/j.ajkd.2019.02.024.

142. Fan, Y., Chen, H., Huang, Z., Zheng, H., and

131. Badid, C., Desmouliere, A., Babici, D., Hadj-

Zhou, J. (2020) Emerging role of miRNAs in renal

Aissa, A., McGregor, B., Lefrancois, N., Touraine,

fibrosis, RNA Biol., 17, 1-12, doi: 10.1080/15476286.

J. L., and Laville, M. (2002) Interstitial expression of

2019.1667215.

alpha-SMA: an early marker of chronic renal allograft

143. Glowacki, F., Savary, G., Gnemmi, V., Buob, D.,

dysfunction, Nephrol. Dial. Transplant., 17, 1993-

Van der Hauwaert, C., Lo-Guidice, J.-M., Bouyé, S.,

1998, doi: 10.1093/ndt/17.11.1993.

Hazzan, M., Pottier, N., Perrais, M., Aubert, S., and

132. Kashtan, C., Schachter, A., Klickstein, L., Liu, X.,

Cauffiez, C. (2013) Increased circulating miR-21 lev-

Jennings, L., and Finkel, N. (2022) Urinary mono-

els are associated with kidney fibrosis, PLoS One, 8,

cyte chemoattractant protein-1 in patients with Alport

e58014, doi: 10.1371/journal.pone.0058014.

syndrome, Kidney Int. Rep., 7, 1112-1114, doi: 10.1016/

144. Gniewkiewicz, M. S., Paszkowska, I., Gozdowska, J.,

j.ekir.2022.01.1052.

Czerwinska, K., Sadowska-Jakubowicz, A., Deborska-

133. Yang, X., Ou, J., Zhang, H., Xu, X., Zhu, L., Li, Q.,

Materkowska, D., Perkowska-Ptasinska, A., Kosie-

Li, J., Xie, D., Sun, J., Zha, Y., Li, Y., Tian, J., Liu, Y.,

radzki, M., and Durlik, M. (2020) Urinary MicroRNA-

and Hou, F. F. (2020) Urinary matrix metallopro-

21-5p as potential biomarker of interstitial fibrosis

teinase 7 and prediction of IgA nephropathy progres-

and tubular atrophy (IFTA) in kidney transplant

sion, Am. J. Kidney Dis., 75, 384-393, doi: 10.1053/

recipients, Diagnostics,

10,

113, doi:

10.3390/

j.ajkd.2019.07.018.

diagnostics10020113.

134. Kato, M., and Natarajan, R. (2019) Epigenetics and

145. Chen, C., Lu, C., Qian, Y., Li, H., Tan, Y., Cai, L.,

epigenomics in diabetic kidney disease and met-

and Weng, H. (2017) Urinary miR-21 as a potential

abolic memory, Nat. Rev. Nephrol., 15, 327-345,

biomarker of hypertensive kidney injury and fibrosis,

doi: 10.1038/s41581-019-0135-6.

Sci. Rep., 7, 17737, doi: 10.1038/s41598-017-18175-3.

135. Ding, H., Zhang, L., Yang, Q., Zhang, X., and

146. Szeto, C.-C., Ching-Ha, K. B., Ka-Bik, L.,

Li, X. (2021) Epigenetics in kidney diseases, Adv.

Mac-Moune, L. F., Cheung-Lung, C. P., Gang, W.,

Clin. Chem.,

104,

233-297, doi:

10.1016/bs.acc.

Kai-Ming, C., and Kam-Tao, L. P. (2012) Micro-

2020.09.005.

RNA expression in the urinary sediment of patients

136. Tampe, B., and Zeisberg, M. (2014) Contribution

with chronic kidney diseases, Disease Markers, 33,

of genetics and epigenetics to progression of kidney

137-144, doi: 10.1155/2012/842764.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1980

ЯКУПОВА и др.

147. Pezzolesi, M. G., Satake, E., McDonnell, K. P.,

155. Rivoli, L., Vliegenthart, A. D. B., de Potter,

Major, M., Smiles, A. M., and Krolewski, A. S. (2015)

C. M. J., van Bragt, J. J. M. H., Tzoumas, N.,

Circulating TGF-β1-regulated miRNAs and the

Gallacher, P., Farrah, T. E., Dhaun, N., and Dear,

risk of rapid progression to ESRD in type 1 diabetes,

J. W. (2017) The effect of renal dysfunction and

Diabetes, 64, 3285-3293, doi: 10.2337/db15-0116.

haemodialysis on circulating liver specific miR-122,

148. Lopez-Anton, M., Lambie, M., Lopez-Cabrera, M.,

Br. J. Clin. Pharmacol., 83, 584-592, doi: 10.1111/

Schmitt, C. P., Ruiz-Carpio, V., Bartosova, M.,

bcp.13136.

Schaefer, B., Davies, S., Stone, T., Jenkins, R.,

156. Chen, N. X., Kiattisunthorn, K., O’Neill, K. D.,

Taylor, P. R., Topley, N., Bowen, T., and Fraser, D.

Chen, X., Moorthi, R. N., Gattone, V. H., 2nd, Allen,

(2017) miR-21 promotes fibrogenesis in peritoneal

M. R., and Moe, S. M. (2013) Decreased microRNA

dialysis, Am. J. Pathol., 187, 1537-1550, doi: 10.1016/

is involved in the vascular remodeling abnormalities in

j.ajpath.2017.03.007.

chronic kidney disease (CKD), PLoS One, 8, e64558,

149. Chau, B. N., Xin, C., Hartner, J., Ren, S., Castano,

doi: 10.1371/journal.pone.0064558.

A. P., Linn, G., Li, J., Tran, P. T., Kaimal, V.,

157. Wang, H., Peng, W., Shen, X., Huang, Y., Ouyang, X.,

Huang, X., Chang, A. N., Li, S., Kalra, A.,

and Dai, Y. (2012) Circulating levels of inflammation-

Grafals, M., Portilla, D., MacKenna, D. A., Orkin,

associated miR-155 and endothelial-enriched miR-

S. H., and Duffield, J. S.

(2012) MicroRNA-21

126 in patients with end-stage renal disease, Brazil.

promotes fibrosis of the kidney by silencing metabolic

J. Med. Biol. Res.,

45,

1308-1314, doi:

10.1590/

pathways, Sci. Translat. Med., 4, 121ra18, doi: 10.1126/

S0100-879X2012007500165.

scitranslmed.3003205.

158. Abdelsalam, L., Ibrahim, A. A., Shalaby, A.,

150. Lai, J. Y., Luo, J., O’Connor, C., Jing, X., Nair, V.,

Osman, N., Hashad, A., Badawy, D., Elghobary, H.,

Ju, W., Randolph, A., Ben-Dov, I. Z., Matar,

and Amer, E. (2019) Expression of miRNAs-122,

R. N., Briskin, D., Zavadil, J., Nelson, R. G.,

-192 and -499 in end stage renal disease associated

Tuschl, T., Brosius, F. C., Kretzler, M., and Bitzer,

with acute myocardial infarction, Arch. Med. Sci., 15,

(2015) MicroRNA-21 in glomerular injury,

1247-1253, doi: 10.5114/aoms.2019.87095.

J. Am. Soc. Nephrol., 26, 805-816, doi: 10.1681/ASN.

159. Jiang, Z.-H., Tang, Y.-Z., Song, H.-N., Yang, M.,

2013121274.

Li, B., and Ni, C.-L. (2020) miRNA-342 suppresses

151. Shang, F., Wang, S.-C., Hsu, C.-Y., Miao, Y.,

renal interstitial fibrosis in diabetic nephropathy

Martin, M., Yin, Y., Wu, C.-C., Wang, Y.-T., Wu, G.,

by targeting SOX6, Int. J. Mol. Med., 45, 45-52,

Chien, S., Huang, H.-D., Tarng, D.-C., Shiu, Y.-T.,

doi: 10.3892/ijmm.2019.4388.

Cheung, A. K., Huang, P.-H., Chen, Z., and Shyy,

160. Fawzy, M. S., Abu AlSel, B. T., Al Ageeli, E.,

J. Y.-J. (2017) MicroRNA-92a mediates endothelial

Al-Qahtani, S. A., Abdel-Daim, M. M., and Toraih,

dysfunction in CKD, J. Am. Soc. Nephrol., 28, 3251-

E. A. (2020) Long non-coding RNA MALAT1 and

3261, doi: 10.1681/ASN.2016111215.

microRNA-499a expression profiles in diabetic ESRD

152. Henique, C., Bollée, G., Loyer, X., Grahammer, F.,

patients undergoing dialysis: a preliminary cross-sec-

Dhaun, N., Camus, M., Vernerey, J., Guyonnet, L.,

tional analysis, Arch. Physiol. Biochem., 126, 172-182,

Gaillard, F., Lazareth, H., Meyer, C., Bensaada, I.,

doi: 10.1080/13813455.2018.1499119.

Legrès, L., Satoh, T., Akira, S., Bruneval, P.,

161. Onishi, A., Sugiyama, H., Kitagawa, M., Yamanari, T.,

Dimmeler, S., Tedgui, A., Karras, A., et al. (2017)

Tanaka, K., Ogawa-Akiyama, A., Kano, Y., Mise, K.,

Genetic and pharmacological inhibition of microRNA-

Tanabe, K., Morinaga, H., Kinomura, M., Uchida,

92a maintains podocyte cell cycle quiescence and

H. A., and Wada, J. (2019) Urine 5MedC, a marker

limits crescentic glomerulonephritis, Nat. Commun.,

of DNA methylation, in the progression of chronic

8, 1829, doi: 10.1038/s41467-017-01885-7.

kidney disease, Dis. Markers,

2019,

5432453,

153. Ulbing, M., Kirsch, A. H., Leber, B., Lemesch, S.,

doi: 10.1155/2019/5432453.

Münzker, J., Schweighofer, N., Hofer, D., Trum-

162. Geisel, J., Schorr, H., Heine, G. H., Bodis, M.,

mer, O., Rosenkranz, A. R., Müller, H., Eller, K.,

Hübner, U., Knapp, J.-P., and Herrmann, W. (2007)

Stadlbauer, V., and Obermayer-Pietsch, B.

(2017)

Decreased p66Shc promoter methylation in patients

MicroRNAs 223-3p and 93-5p in patients with chronic

with end-stage renal disease, Clin. Chem. Lab. Med.,

kidney disease before and after renal transplantation,

45, 1764-1770, doi: 10.1515/CCLM.2007.357.

Bone, 95, 115-123, doi: 10.1016/j.bone.2016.11.016.

163. Wing, M. R., Devaney, J. M., Joffe, M. M., Xie, D.,

154. Han, Q., Zhang, Y., Jiao, T., Li, Q., Ding, X.,

Feldman, H. I., Dominic, E. A., Guzman, N. J.,

Zhang, D., Cai, G., and Zhu, H.

(2021) Uri-

Ramezani, A., Susztak, K., Herman, J. G., Cope, L.,

nary sediment microRNAs can be used as po-

Harmon, B., Kwabi-Addo, B., Gordish-Dressman, H.,

tential noninvasive biomarkers for diagnosis,

Go, A. S., He, J., Lash, J. P., Kusek, J. W., Raj, D. S.,

reflecting the severity and prognosis of diabetic ne-

and Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC)

phropathy, Nutrit. Diabetes, 11, 24, doi: 10.1038/s41387-

Study (2014) DNA methylation profile associated with

021-00166-z.

rapid decline in kidney function: findings from the

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1981

CRIC study, Nephrol. Dial. Transplant., 29, 864-872,

173. Liu, Y. (2006) Renal fibrosis: new insights into the

doi: 10.1093/ndt/gft537.

pathogenesis and therapeutics, Kidney Int.,

69,

164. Chu, A. Y., Tin, A., Schlosser, P., Ko, Y.-A., Qiu, C.,

213-217, doi: 10.1038/sj.ki.5000054.

Yao, C., Joehanes, R., Grams, M. E., Liang, L.,

174. Cho, M. H. (2010) Renal fibrosis, Korean J. Pediatrics,

Gluck, C. A., Liu, C., Coresh, J., Hwang, S.-J.,

53, 735-740, doi: 10.3345/kjp.2010.53.7.735.

Levy, D., Boerwinkle, E., Pankow, J. S., Yang, Q.,

175. Banaei, S., and Rezagholizadeh, L. (2019) The role of

Fornage, M., Fox, C. S., et al. (2017) Epigenome-

hormones in renal disease and ischemia-reperfusion

wide association studies identify DNA methylation

injury, Iranian J. Basic Med. Sci., 22, 469.

associated with kidney function, Nat. Commun., 8,

176. AlQudah, M., Hale, T. M., and Czubryt, M. P. (2020)

1286, doi: 10.1038/s41467-017-01297-7.

Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system

165. Sapienza, C., Lee, J., Powell, J., Erinle, O., Yafai, F.,

in fibrosis, Matrix Biol., 91-92, 92-108, doi: 10.1016/

Reichert, J., Siraj, E. S., and Madaio, M. (2011) DNA

j.matbio.2020.04.005.

methylation profiling identifies epigenetic differences

177. Carey, R. M., Wang, Z. Q., and Siragy, H. M. (2000)

between diabetes patients with ESRD and diabetes

Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation

patients without nephropathy, Epigenetics, 6, 20-28,

of blood pressure and renal function. Hypertension,

doi: 10.4161/epi.6.1.13362.

35 (1 Pt 2), 155-163, doi: 10.1161/01.HYP.35.1.155.

166. Qiu, C., Hanson, R. L., Fufaa, G., Kobes, S.,

178. Mezzano, S. A., Ruiz-Ortega, M., and Egido, J.

Gluck, C., Huang, J., Chen, Y., Raj, D., Nelson,

(2001) Angiotensin II and renal fibrosis, Hypertension,

R. G., Knowler, W. C., and Susztak, K. (2018) Cy-

38 (3 Pt 2), 635-638, doi: 10.1161/hy09t1.094234.

tosine methylation predicts renal function decline

179. Balakumar, P., Sambathkumar, R., Mahadevan, N.,

in American Indians, Kidney Int., 93, 1417-1431,

Muhsinah, A. B., Alsayari, A., Venkateswaramurthy, N.,

doi: 10.1016/j.kint.2018.01.036.

and Jagadeesh, G. (2019) A potential role of the re-

167. Ghattas, M., El-Shaarawy, F., Mesbah, N., and

nin-angiotensin-aldosterone system in epithelial-to-

Abo-Elmatty, D. (2014) DNA methylation status of

mesenchymal transition-induced renal abnormal-

the methylenetetrahydrofolate reductase gene pro-

ities: Mechanisms and therapeutic implications,

moter in peripheral blood of end-stage renal disease

Pharmacol. Res., 146, 104314, doi: 10.1016/j.phrs.

patients, Mol. Biol. Rep., 41, 683-688, doi: 10.1007/

2019.104314.

s11033-013-2906-7.

180. Ohashi, N., Isobe, S., Ishigaki, S., Suzuki, T.,

168. Li, N., Chen, Y.-F., and Zou, A.-P. (2002) Implica-

Ono, M., Fujikura, T., Tsuji, T., Kato, A., Ozono, S.,

tions of hyperhomocysteinemia in glomerular sclerosis

and Yasuda, H. (2017) Intrarenal renin-angiotensin

in hypertension, Hypertension, 39 (2 Pt 2), 443-448,

system activity is augmented after initiation of di-

doi: 10.1161/hy02t2.102992.

alysis, Hypertens. Res., 40, 364-370, doi: 10.1038/

169. Yusipov, I., Kondakova, E., Kalyakulina, A.,

hr.2016.143.

Krivonosov, M., Lobanova, N., Bacalini, M. G.,

181. Ohashi, N., Isobe, S., Matsuyama, T., Ishigaki, S.,

Franceschi, C., Vedunova, M., and Ivanchenko, M.

Suzuki, T., Tsuji, T., Otsuka, A., Kato, A., Miyake, H.,

(2022) Accelerated epigenetic aging and inflamma-

and Yasuda, H. (2019) The intrarenal renin-angiotensin

tory/immunological profile (ipAGE) in patients with

system is activated immediately after kidney donation

chronic kidney disease, GeroScience, 44, 817-834,

in kidney transplant donors, Internal Med.,

58,

doi: 10.1007/s11357-022-00540-4.

643-648, doi: 10.2169/internalmedicine.1756-18.

170. Matías-García, P. R., Ward-Caviness, C. K., Raffield,

182. Reams, G., Villarreal, D., Wu, Z., and Bauer, J. H.

L. M., Gao, X., Zhang, Y., Wilson, R., Gào, X.,

(1994) Urinary angiotensin II: a marker of renal tis-

Nano, J., Bostom, A., Colicino, E., Correa, A.,

sue activity? Nephron, 67, 450-458, doi: 10.1159/

Coull, B., Eaton, C., Hou, L., Just, A. C., Kunze, S.,

000188215.

Lange, L., Lange, E., Lin, X., et al. (2021) DNAm-

183. Yamamoto, T., Nakagawa, T., Suzuki, H.,

based signatures of accelerated aging and mortality

Ohashi, N., Fukasawa, H., Fujigaki, Y., Kato, A.,

in blood are associated with low renal function, Clin.

Nakamura, Y., Suzuki, F., and Hishida, A. (2007)

Epigenet., 13, 121, doi: 10.1186/s13148-021-01082-w.

Urinary angiotensinogen as a marker of intrarenal

171. Niemczyk, S., Niemczyk, L., and Romejko-

angiotensin II activity associated with deterioration of

Ciepielewska, K. (2012) Basic endocrinological dis-

renal function in patients with chronic kidney disease,

orders in chronic renal failure, Endokrynol. Polska,

J. Am. Soc. Nephrol., 18, 1558-1565, doi: 10.1681/

63, 250-257.

ASN.2006060554.

172. Panizo, S., Martínez-Arias, L., Alonso-Montes, C.,

184. Park, H. C., Kim, J., Cho, A., Kim, D. H., Lee, Y. K.,

Cannata, P., Martín-Carro, B., Fernández-Martín,

Ryu, H., Kim, H., Oh, K. H., Oh, Y. K., Hwang, Y. H.,

J. L., Naves-Díaz, M., Carrillo-López, N., and

Lee, K. B., Kim, S. W., Kim, Y. H., Lee, J., Ahn, C.,

Cannata-Andía, J. B.

(2021) Fibrosis in chronic

and KNOW-CKD Investigators Group (2020) Urinary

kidney disease: pathogenesis and consequences, Int. J.

angiotensinogen in addition to imaging classification

Mol. Sci., 22, 408, doi: 10.3390/ijms22010408.

in the prediction of renal outcome in autosomal

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

1982

ЯКУПОВА и др.

dominant polycystic kidney disease, J. Korean Med.

proBNP by hemodialysis, Clin. Chem., 50, 1071-1074,

Sci., 35, e165, doi: 10.3346/jkms.2020.35.e165.

doi: 10.1373/clinchem.2003.030692.

185. Suh, S. H., Oh, T. R., Choi, H. S., Yang, E. M., Kim,

195. Cataliotti, A., Giordano, M., De Pascale, E.,

C. S., Bae, E. H., Ma, S. K., Oh, K.-H., Jung, J. Y.,

Giordano, G., Castellino, P., Jougasaki, M., Costello,

Hyun, Y. Y., and Kim, S. W. (2022) Urinary angio-

L. C., Boerrigter, G., Tsuruda, T., Belluardo, P., Lee,

tensinogen and progression of chronic kidney disease:

S.-C., Huntley, B., Sandberg, S., Malatino, L. S.,

results from KNOW-CKD study, Biomolecules, 12,

and Burnett, J. C., Jr. (2002) CNP production in

1280, doi: 10.3390/biom12091280.

the kidney and effects of protein intake restriction in

186. Lee, M. J., Kim, S. S., Kim, I. J., Song, S. H.,

nephrotic syndrome, Am. J. Physiol. Renal Physiol.,

Kim, E. H., Seo, J. Y., Kim, J. H., Kim, S.,

283, F464-F472, doi: 10.1152/ajprenal.00372.2001.

Jeon, Y. K., Kim, B. H., and Kim, Y. K. (2017)

196. Hu, P., Zhang, X. C., Kong, H. B., Xia, X., Hu, B.,

Changes in urinary angiotensinogen associated with

and Qin, Y. H. (2015) Exogenous C-type natri-

deterioration of kidney function in patients with type 2

uretic peptide infusion ameliorates unilateral ure-

diabetes mellitus, J. Korean Med. Sci., 32, 782-788,

teral obstruction-induced tubulointerstitial fibro-

doi: 10.3346/jkms.2017.32.5.782.

sis in rats, Lab. Invest., 95, 263-272, doi: 10.1038/

187. Choi, M. R., and Fernández, B. E. (2021) Protective

labinvest.2014.149.

renal effects of atrial natriuretic peptide: where are

197. Zakeri, R., Burnett, J. C., Jr, and Sangaralingham,

we now? Front. Physiol., 12, 680213, doi: 10.3389/

S. J. (2015) Urinary C-type natriuretic peptide: an

fphys.2021.680213.

emerging biomarker for heart failure and renal remod-

188. Khalifeh, N., Haider, D., and Hörl, W. H. (2009)

eling, Clin. Chim. Acta, 443, 108-113, doi: 10.1016/

Natriuretic peptides in chronic kidney disease and

j.cca.2014.12.009.

during renal replacement therapy: an update, J. Invest.

198. Kenny, A. J., Bourne, A., and Ingram, J.

(1993)

Med., 57, 33-39, doi: 10.2310/JIM.0b013e318194f44b.

Hydrolysis of human and pig brain natriuretic

189. Wang, A. Y.-M., and Lai, K.-N. (2008) Use of

peptides, urodilatin, C-type natriuretic peptide and

cardiac biomarkers in end-stage renal disease,

some C-receptor ligands by endopeptidase-24.11,

J. Am. Soc. Nephrol., 19, 1643-1652, doi: 10.1681/

Biochem. J.,

291 (Pt

1),

83-88, doi:

10.1042/

ASN.2008010012.

bj2910083.

190. Spanaus, K.-S., Kronenberg, F., Ritz, E., Schlap-

199. Hu, P., Wang, J., Hu, B., Lu, L., Xuan, Q., and Qin,

bach, R., Fliser, D., Hersberger, M., Kollerits, B.,

Y. H. (2012) Increased urinary C-type natriuretic

König, P., von Eckardstein, A., and Mild-to-Moderate

peptide excretion may be an early marker of renal

Kidney Disease Study Group (2007) B-type natriuretic

tubulointerstitial fibrosis, Peptides,

37,

98-105,

peptide concentrations predict the progression of

doi: 10.1016/j.peptides.2012.06.009.

nondiabetic chronic kidney disease: the mild-to-

200. Carrithers, S. L., Hill, M. J., Johnson, B. R., O’Hara,

moderate kidney disease study, Clin. Chem.,

53,

S. M., Jackson, B. A., Ott, C. E., Lorenz, J., Mann,

1264-1272, doi: 10.1373/clinchem.2006.083170.

E. A., Giannella, R. A., Forte, L. R., and Greenberg,

191. Dieplinger, B., Mueller, T., Kollerits, B., Struck, J.,

R. N. (1999) Renal effects of uroguanylin and guanylin

Ritz, E., von Eckardstein, A., Haltmayer, M., Kronen-

in vivo, Brazil. J. Med. Biol. Res., 32, 1337-1344,

berg, F., and MMKD Study Group (2009) Pro-A-

doi: 10.1590/S0100-879X1999001100003.

type natriuretic peptide and pro-adrenomedullin

201. Sindić, A., and Schlatter, E. (2005) Mechanisms of

predict progression of chronic kidney disease: the

actions of guanylin peptides in the kidney, Pflugers

MMKD study, Kidney Int., 75, 408-414, doi: 10.1038/

Arch., 450, 283-291, doi: 10.1007/s00424-005-1464-9.

ki.2008.560.

202. Sindić, A., and Schlatter, E. (2007) Renal electrolyte

192. Yandle, T. G., Espiner, E. A., Gary Nicholls, M., and

effects of guanylin and uroguanylin, Curr. Opin.

Duff, H. (1986) Radioimmunoassay and character-

Nephrol. Hypertens.,

16,

10-15, doi:

10.1097/

ization of atrial natriuretic peptide in human plasma,

MNH.0b013e328011cb4a.

J. Clin. Endocrinol. Metab., 63, 72-79, doi: 10.1210/

203. Nakazato, M., Yamaguchi, H., Shiomi, K., Date, Y.,

jcem-63-1-72.

Fujimoto, S., Kangawa, K., Matsuo, H., and Matsu-

193. Safley, D. M., Awad, A., Sullivan, R. A., Sandberg,

kura, S. (1994) Identification of 10-kDa proguanylin

K. R., Mourad, I., Boulware, M., Merhi, W., and

as a major guanylin molecule in human intestine and

McCullough, P. A.

(2005) Changes in B-type

plasma and its increase in renal insufficiency, Biochem.

natriuretic peptide levels in hemodialysis and the

Biophys. Res. Commun., 205, 1966-1975, doi: 10.1006/

effect of depressed left ventricular function, Adv.

bbrc.1994.2901.

Chronic Kidney Dis.,

12,

117-124, doi:

10.1053/

204. Kinoshita, H., Fujimoto, S., Fukae, H., Yokota, N.,

j.ackd.2004.11.002.

Hisanaga, S., Nakazato, M., and Eto, T.

(1999)

194. Wahl, H. G., Graf, S., Renz, H., and Fassbinder, W.

Plasma and urine levels of uroguanylin, a new natri-

(2004) Elimination of the cardiac natriuretic peptides

uretic peptide, in nephrotic syndrome, Nephron, 81,

B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal

160-164, doi: 10.1159/000045272.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023

МАРКЕРЫ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1983

205. Nakazato, M., Yamaguchi, H., Kinoshita, H.,

Cell. Endocrinol., 382, 400-410, doi: 10.1016/j.mce.

Kangawa, K., Matsuo, H., Chino, N., and

2013.09.016.

Matsukura, S. (1996) Identification of biologically

217. Takada, M., and Hokari, S. (2007) Prolactin in-

active and inactive human uroguanylins in plasma

creases Na⁺ transport across adult bullfrog skin via

and urine and their increases in renal insufficiency,

stimulation of both ENaC and Na⁺/K⁺-pump, Gen.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

220,

586-593,

Comp. Endocrinol., 151, 325-331, doi: 10.1016/j.ygcen.

doi: 10.1006/bbrc.1996.0447.

2007.01.040.

206. Fukae, H., Kinoshita, H., Fujimoto, S., Nakazato, M.,

218. Sievertsen, G. D., Lim, V. S., Nakawatase, C., and

and Eto, T. (2000) Plasma concentration of uroguanylin

Frohman, L. A. (1980) Metabolic clearance and se-

in patients on maintenance dialysis therapy, Nephron,

cretion rates of human prolactin in normal subjects

84, 206-210, doi: 10.1159/000045578.

and in patients with chronic renal failure, J. Clin.

207. Kinoshita, H., Fujimoto, S., Nakazato, M., Yokota, N.,

Endocrinol. Metab.,

50,

846-852, doi:

10.1210/

Date, Y., Yamaguchi, H., Hisanaga, S., and Eto, T.

jcem-50-5-846.

(1997) Urine and plasma levels of uroguanylin and

219. Dourado, M., Cavalcanti, F., Vilar, L., and

its molecular forms in renal diseases, Kidney Int.,

Cantilino, A. (2020) Relationship between prolac-

52, 1028-1034, doi: 10.1038/ki.1997.424.

tin, chronic kidney disease, and cardiovascular risk,

208. Sasaki, R., Masuda, S., and Nagao, M. (2000) Eryth-

Int. J. Endocrinol.,

2020,

9524839, doi:

10.1155/

ropoietin: multiple physiological functions and reg-

2020/9524839.

ulation of biosynthesis, Biosci. Biotechnol. Biochem.,

220. Lo, J. C., Beck, G. J., Kaysen, G. A., Chan, C. T.,

64, 1775-1793, doi: 10.1271/bbb.64.1775.

Kliger, A. S., Rocco, M. V., Chertow, G. M., and

209. Hayat, A. (2009) Erythropoietin friend or foe in

for the FHN Study (2017) Hyperprolactinemia in

chronic kidney disease anemia: an analysis of random-

end-stage renal disease and effects of frequent he-

ized controlled trials, observational studies and me-

modialysis, Hemodial. Int., 2, 190-196, doi: 10.1111/

ta-analyses, Br. J. Med. Practit., 2, 12-20.

hdi.12489.

210. Sacks, D., Baxter, B., Campbell, B. C. V., Carpenter,

221. Shimatsu, A., and Hattori, N. (2012) Macropro-

J. S., Cognard, C., Dippel, D., Eesa, M., Fischer, U.,

lactinemia: diagnostic, clinical, and pathogen-

Hausegger, K., Hirsch, J. A., Shazam Hussain, M.,

ic significance, Clin. Dev. Immunol., 2012, 167132,

Jansen, O., Jayaraman, M. V., Khalessi, A. A.,

doi: 10.1155/2012/167132.

Kluck, B. W., Lavine, S., Meyers, P. M., Ramee, S.,

222. Huang, W., and Molitch, M. E.

(2021) Prolac-

Rüfenacht, D. A., et al. (2018) Multisociety consen-

tin and other pituitary disorders in kidney dis-

sus quality improvement revised consensus state-

ease, Semin. Nephrol., 41, 156-167, doi: 10.1016/

ment for endovascular therapy of acute ischemic

j.semnephrol.2021.03.010.

stroke, Int. J. Stroke, 13, 612-632, doi: 10.1016/j.jvir.

223. Chiang, W.-C., Lin, S.-L., Chen, Y.-M., Wu, K.-D.,

2017.11.026.

and Tsai, T.-J. (2008) Urinary kallikrein excretion

211. Lankhorst, C. E., and Wish, J. B. (2010) Anemia in

is related to renal function change and inflamma-

renal disease: diagnosis and management, Blood Rev.,

tory status in chronic kidney disease patients re-

24, 39-47, doi: 10.1016/j.blre.2009.09.001.

ceiving angiotensin II receptor blocker treatment,

212. Provatopoulou, S. T., and Ziroyiannis, P. N. (2011)

Nephrology,

13,

198-203, doi:

10.1111/j.1440-1797.

Clinical use of erythropoietin in chronic kidney

2008.00933.x.

disease: outcomes and future prospects, Hippokratia,

224. Härma, M.-A., Dahlström, E. H., Sandholm, N.,

15, 109-115.

Forsblom, C., Groop, P.-H., Lehto, M., and

213. Ghasemi, F., Abdi, A., Salari, N., Tohidi, M. R., and

FinnDiane Study Group (2020) Decreased plasma

Faraji, A. (2019) Comparing the effects of intravenous

kallikrein activity is associated with reduced kid-

and subcutaneous Erythropoietin on blood indices in

ney function in individuals with type 1 diabetes,

hemodialysis patients, Sci. Rep., 9, 2284, doi: 10.1038/

Diabetologia,

63,

1349-1354, doi:

10.1007/s00125-

s41598-018-38193-z.

020-05144-1.

214. Ben-Jonathan, N., LaPensee, C. R., and LaPensee,

225. Yu, H., Song, Q., Freedman, B. I., Chao, J.,

E. W.

(2008) What can we learn from rodents

Chao, L., Rich, S. S., and Bowden, D. W. (2002) As-

about prolactin in humans? Endocr. Rev., 29, 1-41,

sociation of the tissue kallikrein gene promoter with

doi: 10.1210/er.2007-0017.

ESRD and hypertension, Kidney Int., 61, 1030-1039,

215. Freeman, M. E., Kanyicska, B., Lerant, A., and

doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00198.x.

Nagy, G. (2000) Prolactin: structure, function, and

226. Study of Urinary Angiotensinogen as a Marker to

regulation of secretion, Physiol. Rev., 80, 1523-1631,

Warn the Deterioration of Renal Function in CKD

doi: 10.1152/physrev.2000.80.4.1523.

Patients Early. (n.d.) ClinicalTrials.gov. Retrieved

216. Devi, Y. S., Sangeeta Devi, Y., and Halperin, J.

September 2009, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/

(2014) Reproductive actions of prolactin mediated

show/NCT01118494?cond=NCT01118494anddraw=

through short and long receptor isoforms, Mol.

2andrank=1.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 10 2023