ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 10, с. 1573-1579

УДК 547.856.1;541.141.5

ОДНОСТАДИЙНЫЙ СИНТЕЗ

2-[(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)АМИНО]-

6-ФОРМИЛНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ

ФОТОЛИЗЕ 2-АЗИДОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ В

ПРИСУТСТВИИ СЛАБЫХ ОСНОВАНИЙ

Д. А. Давыдов^a, А. В. Покровская^a

^aНижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского,

пр. Гагарина 23/5, Нижний Новгород, 603950 Россия

^b ООО «Репер-НН», Нижний Новгород, 603003 Россия

*e-mail: budruev@gmail.com

Поступило в Редакцию 9 августа 2021 г.

После доработки 9 августа 2021 г.

Принято к печати 29 августа 2021 г.

2-Азидобензойная кислота в органо-водных средах при облучении в присутствии ацетатов щелочных

и щелочноземельных металлов перегруппировывается в 2-[(2-карбоксифенил)амино]-6-формилни-

котиновую кислоту. Строение полученного соединения установлено методами масс-спектрометрии и

спектроскопии ЯМР.

Ключевые слова: арилазиды, азепины, пиридины, фотолиз, перегруппировка

DOI: 10.31857/S0044460X21100139

Ароматические азиды

- хорошо известные

Практически значимые фотохимические реак-

предшественники нитренов, применяемые в син-

ции арилазидов включают расширение бензольно-

тетической химии для образования связей угле-

го кольца арилнитренов в нуклеофильных средах

род-азот и азот-гетероатом [1-4]. При этом могут

до азепинов и присоединение нитренов по кратной

быть получены продукты со сложным гетеро-

связи орто-заместителя с образованием конденси-

циклическим каркасом, потенциальная биологи-

рованных азагетероциклов. Одним из примеров

ческая активность которых повышает интерес к

таких реакций является фотолиз 2-азидобензой-

разработке новых методов синтеза гетероциклов

ных кислот 1, которые в щелочных спиртовых

из ароматических азидов.

растворах ведут к образованию 2,1-бензизокса-

Схема 1.

CO₂H

hν (254 нм), 1 ч

CO₂H

NaOAc (1 экв.), EtOH

N₃

H O

1573

1574

БУДРУЕВ и др.

Таблица 1. Влияние основания на выходы 2,1-бензизоксазол-3(1H)-она 2, 3H-азепин-2-он-3-карбоновой кислоты 3 и

2-[(2-карбоксифенил)амино]-6-формилникотиновой кислоты 4 при фотолизе 2-азидобензойной кислоты

Выход, %

№ опы-

Мольный

Основание

та

избыток основания

общий

Ba(OAc)₂

0.5

1.0

1.5

3.5

5.0

7.5

10.0

Mg(OAc)₂

1.0

3.5

5.0

7.5

10.0

Pd(OAc)₂

1.0

5.0

10.0

NaOAc

1.0

3.5

5.0

7.5

10.0

Гликолят натрия

5.0

зол-3(1H)-онов 2, а в нейтральных органо-водных

По сравнению с реакцией в отсутствие ацетата

смесях - к 3H-азепин-2-он-3-карбоновым кисло-

бария его добавление в различных мольных из-

там 3 (схема 1) [5].

бытках приводило к увеличению выходов 2,1-бен-

В продолжение исследований pH-чувстви-

зизоксазол-3(1H)-она 2 и уменьшению выходов

3H-азепин-2-он-3-карбоновой кислоты 3. Так, при

тельной фотоиндуцированной гетероциклизации

2-азидобензойной кислоты 1 было изучено влия-

1.5-кратном мольном избытке ацетата бария, вы-

ние слабощелочной среды на направление реакции.

ход 2,1-бензизоксазол-3(1H)-она 2 увеличился с 7

до 18%, а выход азепина 3 снизился с 30 до 9%

Значение константы диссоциации (pK_a) 2-ази-

(табл. 1).

добензойной кислоты 1 в воде, определенное ти-

трованием, составляет 3.04. Поэтому для смеще-

Так как подобный эффект наблюдался при до-

ния кислотно-основного равновесия в сторону

бавлении не только ацетата бария, но и ацетатов

увеличения концентрации

2-азидобензоат-анио-

натрия и магния, предположили, что спин-орби-

нов в реакционную смесь добавляли ацетат бария,

тальное возмущение ионов бария, облегчающее

как соль кислоты более слабой, чем 2-азидобен-

синглет-триплетный переход нитрена [6], не вли-

зойная кислота. Для проведения реакции смесь

яет на направление реакции. Введение в реакци-

азида 1 и моногидрата ацетата бария (или другой

онную смесь ацетата свинца(II), по сравнению с

соли уксусной кислоты) в смеси 1,4-диоксан-вода

добавлением других ацетатов, приводило к обще-

(1:1 по объему) облучали ртутно-кварцевой лам-

му снижению выходов продуктов фотолиза, что,

пой низкого давления в течение 1 ч. Выходы про-

по-видимому, связано с опалесценцией раствора,

дуктов реакции контролировали методом ВЭЖХ,

вызванной гидролизом ацетата свинца(II), но так-

степень конверсии азида 1 составила 70%.

же не влияло на соотношение выходов продуктов.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

ОДНОСТАДИЙНЫЙ СИНТЕЗ 2-[(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)АМИНО]-...

1575

Замена солей уксусной кислоты на натриевую

соль гликолевой кислоты (рK_а 3.83) также не при-

водила к изменению соотношения продуктов реак-

ции, что исключило особую роль ацетат-анионов.

Соотношение продуктов реакции сохранялось и

при фотолизе 2-азидобензоатов лития, натрия, ка-

лия, кальция и бария (табл. 1). Однако в слабоще-

лочных органо-водных растворах, кроме гетеро-

циклов 2 и 3, из реакционной смеси был выделен

также новый продукт. Строение этого соединения

определено методами ЯМР и масс-спектрометрии

с применением МАЛДИ и электронной ионизации

Рис. 1. Зависимость выходов 2,1-бензизоксазол-

образца (см. Дополнительные материалы).

3(1H)-она 2 (1), 3H-азепин-2-он-3-карбоновой кислоты

В масс-спектрах МАЛДИ, снятых в режиме ре-

3 (2) и 2-[(2-карбоксифенил)амино]-6-формилнико-

тиновой кислоты 4 (3) от содержания воды в смеси

гистрации отрицательных ионов без добавления

1,4-диоксан-вода при фотолизе 2-азидобензоата натрия

к образцу матричных соединений, присутствуют

(6 ммоль/л).

пики при m/z 284.8 и 306.7, отнесенные к депро-

тонированным и катионированным (Na⁺) формам

2-[(2-карбоксифенил)амино]-6-формилникотино-

ным углеродом C^7′ и протоном C^4′H. Протон альде-

вой кислоты 4. В масс-спектре (ЭУ), снятом в ре-

гидной группы C^8′Н коррелирует c углеродами С^4′

жиме регистрации положительных ионов, не было

и С^6′ пиридинового кольца, а протон C^4′Н коррели-

обнаружено пика молекулярного иона соединения

рует с углеродом C^8′ альдегидной группы.

4. Однако самый тяжелый пик с m/z 268 отнесен к

молекулярному иону ангидрида кислоты 4, а пик

При увеличении содержания воды в реакцион-

с m/z 224 отнесен к иону декарбоксилированного

ной смеси выходы гетероциклов 2 и 3 менялись

ангидрида.

незначительно, а выходы продукта 4 существенно

уменьшались (рис. 1).

В спектре ЯМР ¹H присутствуют триплеты

при 7.18 (³J_HH 7.5 Гц) и 7.56 м. д. (³J_HH 7.8 Гц) и

Основываясь на ранее опубликованных данных

[7, 8], механизм фотоиндуцированной перегруп-

дублеты при 7.94 (³J_HH 7.8 Гц) и 8.34 м. д. (³J_HH

8.4 Гц), соответствующие четырем протонам орто-

пировки 2-азидобензойной кислоты 1 в 2-[(2-кар-

замещенного бензольного кольца. Дублеты при

боксифенил)амино]-6-формилникотиновую кис-

8.63 (⁴J_HH 2.1 Гц) и 8.81 м. д. (⁴J_HH 1.9 Гц) отне-

лоту 4 можно представить схемой 2. На стадии

фотоинициирования реакции азид 1 распадается с

сены к двум протонам при атомах C⁴Н и C⁵Н пи-

ридинового кольца, а синглет при 9.90 м. д. соот-

образованием синглетного арилнитрена A. Далее

ветствует протону альдегидной группы (C^8′H). В

нитрен A обратимо перегруппировывается в бен-

спектре ЯМР ¹³С соединения 4 регистрируются

зазирин Б и циклический кетенимин В. Так как

лимитирующей стадией является образование ин-

сигналы карбонильных атомов углерода при 189.7

(C^8′), 167.2 (C^7′) и 168.1 м. д. (C⁷). Отнесение сиг-

термедиата Б, направление дальнейших реакций

налов выполнено на основании данных спектров

зависит исключительно от превращения нитрена

A и кетенимина В [6]. 2-Азидобензойная кислота

2D-ЯМР COSY, NOESY, HSQC и HMBC. Прото-

1 взаимодействует с основанием с образованием

ны бензольного кольца при атомах С³ (130.5 м. д.),

2-азидобензоат-аниона 1′, который при облучении

С⁴ (123.1 м. д.), С⁵ (132.5 м. д.) и С⁶ (123.6 м. д.),

а также протоны углеродов С^4′ (140.4 м. д.) и C^5′

распадается до нитрена A′.

(155.0 м. д.) пиридинового кольца образуют две

Электронная пара карбоксилат-аниона ни-

спиновые группы и не коррелируют с протоном

трена A в процессе

1,5-электроциклизации

C^8′Н альдегидной группы. В спектре HMBC ¹H-¹³C

присоединяется к электронодефицитному син-

наблюдается корреляция между карбонильным

глетному нитрену с образованием аниона 2,1-бен-

атомом углерода C⁷ и протоном C³H, карбониль-

зизоксазол-3(1H)-она 2, который затем нейтрали-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

ОДНОСТАДИЙНЫЙ СИНТЕЗ 2-[(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)АМИНО]-...

1577

дроксид-аниона к катиону азепиния Д, последо-

промывали холодной водой, сушили в темноте при

вательное 6π-электроциклическое закрытие цикла

комнатной температуре и перекристаллизовывали

1H→2H и раскрытие цикла азиридина Ж с обра-

из смеси гептан-бензол (1:1 по объему). Выход

зованием 6-формилникотиновой кислоты 4. Сле-

1.95 г (78%), т. пл. 144°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н

дует отметить, что в этих условиях образование

(СDCl₃), δ, м. д.: 7.32-7.18 м (2H, C³H, C⁴H), 7.61

2-аминобензойной кислоты и 6,12-дигидроазепи-

д. д. д (1Н, C⁵H, ³J_HH 9.0, ³J_HH 7.8, ⁴J_HH 1.7 Гц), 8.11

но[2,1-b]хиназолинона [9] не зафиксировано.

д. д (1H, C⁶H, ³J_HH 7.9, ⁴J_HH 1.8 Гц), 10.65 с (1H,

Таким образом, фотолиз

2-азидобензойной

CO₂H). Спектр ЯМР ¹³C (СDCl₃), δ_С, м. д.: 119.7

(C¹), 120.9 (C⁵), 125.1 (C⁶), 133.4 (C³), 134.6 (C²),

кислоты в присутствии слабого основания в ор-

гано-водной среде инициирует перегруппировку

140.4 (C⁴), 168.8 [OC(O)]. Найдено, %: С 51.20; Н

2-антранил-азепина Д в 2-[(2-карбоксифенил)ами-

3.21; N 25.54. C₇H₅N₃O₂. Вычислено, %: С 51.54; Н

но]-6-формилникотиновую кислоту 4.

3.09; N 25.76; O 19.76.

2,1-Бензизоксазол-3(1H)-он (2). Смесь 2-ази-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

добензойной кислоты (13.1 мг, 0.080 ммоль) и

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C зарегистрированы на

карбоната калия (11.2 мг, 0.081 ммоль) в 10 мл

спектрометре Varian 400 MR (400 и 100 МГц со-

этанола облучали (2 × БУФ-15, 254 нм) при ин-

тенсивном перемешивании 50 мин. Реакционную

ответственно) в ДМСО-d₆ и CDCl₃. Химические

сдвиги приведены относительно пика раствори-

смесь добавляли к 50 мл воды, экстрагировали

теля. Масс-спектры записаны на приборе Thermo

бензолом и фильтровали через силикагель, раство-

Electron DSQ II, ионизация ЭУ (70 эВ) и Bruker

ритель испаряли при пониженном давлении без

Microflex LRF MALDI TOF, прямой ввод. Кон-

нагревания. Выход 4 мг (37%), светло-желтые кри-

троль за степенью конверсии азида и накоплением

сталлы, краснеющие при комнатной температуре,

продуктов реакции осуществлен методом ВЭЖХ

т. разл.

105-110°С. Соединение хранили при

на приборе Shimadzu LC-20AD с детектором SPD-

–20°C. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м. д.: 7.21-7.13

M20A, петлей 20 мкл (колонка Discovery C-18,

м (1H, C⁵H), 7.24 т (1H, C³H, ³J_HH 7.6 Гц,), 7.61

5 мкм, d 3 мм, l 25 см и градиентное элюирова-

т (1H, C⁴H, ³J_HH 7.6 Гц), 7.79 д (1H, C⁶H, ³J_HH

ние: этанол (10%)-2%-ная фосфорная кислота в

7.8 Гц), 8.62 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (СDCl₃),

воде (10%)-вода (80%) с линейным уменьшени-

δ_С, м. д.: 112.0 (C¹), 112.8 (C³), 124.9 (C⁵), 126.0

ем последних двух компонентов до 0% к 20 мин и

(C⁶), 135.4 (C⁴), 155.7 (C²), 169.2 (C=O). Найдено,

продолжением элюирования этанолом до 45 мин,

%: С 62.00; Н 3.81; N 10.30. C₇H₅NO₂. Вычислено,

скорость потока - 0.15 мл/мин). Фотохимические

%: С 62.22; Н 3.73; N 10.37; O 23.68.

реакции проведены в кварцевом реакторе с внеш-

3H-Азепин-2-он-3-карбоновая

кислота

ним облучением сдвоенной ртутно-кварцевой

(3). Смесь 2-азидобензойной кислоты (350 мг,

лампой низкого давления БУФ-15.

2.29 ммоль) в 12 мл ацетонитрила и 30 мл воды

2-Азидобензойная кислота (1). Раствор 2-ами-

облучали (2 × БУФ-15, 254 нм) при интенсивном

нобензойной кислоты (2.1 г, 15.3 ммоль) в воде

перемешивании 24 ч. Растворитель удаляли при

(15 мл) и конц. HCl (17 мл) охлаждали до 5°C,

пониженном давлении, остаток хроматографиро-

затем при перемешивании по каплям добавляли

вали на силикагеле, элюент - ацетон-этанол (1:1

предварительно охлажденный раствор нитрита

по объему). Выход 164 мг (50%), желтые кристал-

натрия (1.06 г, 15.3 ммоль) в 10 мл воды. После

лы, т. разл. 196-200°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃),

перемешивания в течение 30 мин добавляли рас-

δ, м. д.: 3.53 д. д (1H, C³H, ³J_HH 5.8, ⁴J_HH 2.1 Гц),

твор азида натрия (1.08 г, 16.6 ммоль) в 10 мл

5.99-5.87 м (2H, C⁴H, C⁵H), 6.31-6.17 м (2H, C⁶H,

воды. Полученную смесь постепенно нагревали

C⁷H), 8.35 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (СDCl₃),

до комнатной температуры и перемешивали при

δ_С, м. д.: 52.8, 52.9 (C³), 114.8 (C⁴), 121.3 (C⁶), 125.5

этой температуре в течение примерно 2 ч. Наблю-

(C⁷), 126.8 (C⁵), 164.6 [NHC(O)], 168.9 [OC(O)].

далось вспенивание реакционной смеси с 2-ази-

Найдено, %: С 55.40; Н 4.81; N 8.94. C₇H₇NO₃. Вы-

добензойной кислоты. Осадок отфильтровывали,

числено, %: С 54.90; Н 4.61; N 9.15; O 31.34.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

1578

БУДРУЕВ и др.

2-[(2-Карбоксифенил)амино]-6-формил-

Покровская Анна Васильевна, ORCID: https://

никотиновая кислота

(4). Навеску

56.7 мг

orcid.org/0000-0001-9661-0898

(0.347 ммоль) азида 1 и 472 мг (3.47 ммоль, 10

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

экв.) тригидрата ацетата натрия растворяли в

35 мл смеси ацетонитрил-вода (6:1 по объему)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

и облучали (2×БУФ-15, 254 нм) при интенсив-

интересов.

ном перемешивании 2 ч. Растворитель удаляли

при пониженном давлении. Остаток растворяли

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

в воде, добавляли хлороформ и несколько капель

уксусной кислоты до слабокислой реакции водной

Дополнительные материалы для этой статьи

фазы, экстрагировали хлороформом и при охлаж-

доступны по doi 10.31857/S0044460X21100139 для

дении осаждали гексаном, фильтровали и сушили.

авторизованных пользователей.

Выход 14.9 мг (30%), жёлтый мелкокристалли-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ческий порошок. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

м. д.: 7.18 т (1H, C⁴H, ³J_HH 7.5 Гц), , 7.56 т (1H,

1. Alderson J.M., Corbin J.R., Schomaker J.M. // Acc.

C⁵H, ³J_HH 7.8 Гц), 7.94 д (1H, C³H, ³J_HH 7.8 Гц),

Chem. Res. 2017. Vol. 50. N 9. P. 2147. doi 10.1002/

8.34 д (1H, C⁶H, ³J_HH 8.4 Гц), 8.63 д (1H, C^4′H, ⁴J_HH

chem.201702537

2.1 Гц), 8.81 д (1H, C^5′H, ⁴J_HH 1.9 Гц), 9.90 с [1H,

2. Wang Y.-C., Lai X.-J., Huang K., Yadav S., Qiu G.,

C^8′(O)H]. Спектр ЯМР ¹³C (СDCl₃), δ_С, м. д.: 110.2

Zhang L., Zhou H. // Org. Chem. Front. 2021. Vol. 8.

(C^3′), 120.8 (C²), 123.1 (C⁴), 123.6 (C⁶), 123.8 (C^6′),

N 7. P. 1677. doi 10.1039/d0qo01360a

130.8 (C³), 132.5 (C⁵), 139.4 (C¹), 140.4 (C^4′), 155.0

3. Dequirez G., Pons V., Dauban P. // Angew. Chem. 2012.

(C^5′), 157.3 (C^2′), 167.2 (C⁷), 168.1 (C^7′), 189.7 (C^8′(O)

Vol. 124. N 30. P. 7498. doi 10.1002/anie.201201945

H). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 269 (4.68),

4. Lemir I.D., Argüello J.E., Lanterna A.E., Scaiano J.C.

268 [M - H₂O]⁺ (25.33), 225 (15.66), 224 (100), 223

// Chem. Commun. 2020. Vol. 56. N 70. P. 10239. doi

(95.44), 222 (14.73), 221 (4.92), 196 (13.51), 195

10.1039/D0CC04118A

(56.56), 194 (6.6), 168 (11.2), 167 (14.01), 166 (4.86),

5. Dzhons D.Y., Budruev A.V. // Beilstein J. Org. Chem.

141 (4.26), 140 (19.32), 139 (4.84), 129 (5.75), 114

2016. Vol. 12. N 1. P. 874. doi 10.3762/bjoc.12.86

(3.4), 113 (6.36), 112 (3.54).

6. Xue J., Luk H.L., Eswaran S., Hadad C.M., Platz M.S. //

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

J. Phys. Chem. (A). 2012. Vol. 116. N 22. P. 5325. doi

10.1021/jp3025705

Будруев Андрей Владимирович, ORCID: https://

7. Sundberg R.J., Suter S.R., Brenner M. // J. Am.

orcid.org/0000-0002-2667-1107

Chem. Soc. 1972. Vol. 94. N 2. P. 513. doi 10.1021/

Джонс Дарья Юрьевна, ORCID: https://orcid.

ja00757a032

org/0000-0001-9982-7339

8. Satake K., Takaoka K., Hashimoto M., Okamoto H.,

Гиричева Марина Антоновна, ORCID: https://

Kimura M., Morosawa S. // Chem. Lett. 1996. Vol. 25.

orcid.org/0000-0002-2252-3780

N 12. P. 1129. doi 10.1246/cl.1996.1129

Давыдов Денис Александрович, ORCID: https://

9. Lamara K., Smalley R.K. // Tetrahedron. 1991. Vol. 47.

orcid.org/0000-0002-7006-9682

N 12-13. P. 2277. doi 10.1016/S0040-4020(01)96138-1

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021