ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 10, с. 1587-1593

УДК 547.724;547.732.7

ГИДРОЛИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ

3-(ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ

И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ

^aПермский государственный национальный исследовательский университет, ул. Букирева 15, Пермь, 614990 Россия

^bПермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, 614990 Россия

^cУниверситет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Поступило в Редакцию 3 августа 2021 г.

После доработки 3 августа 2021 г.

Принято к печати 17 августа 2021 г.

Гидролизом замещенных 3-(тиен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов в присутствии трифторуксусной кислоты

получен ряд замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот. Изучена противовоспалительная

активность и острая токсичность полученных замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот.

Согласно классификации токсичности препаратов, полученные замещенные 4-оксо-2-тиениламино-

бут-2-еновые кислоты относятся к V классу практически нетоксичных препаратов.

Ключевые слова: тиофены Гевальда, 2,4-диоксобутановые кислоты, 3-(тиен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-

оны

DOI: 10.31857/S0044460X21100152

Развитие фармацевтической отрасли являет-

описанных химических превращений 3-имино-

ся крайне важным направлением в современной

(гидразоно)-3H-фуран-2-онов протекают с сохра-

медицинской химии. Поэтому внимание хими-

нением фрагмента 2,4-диоксобутановой кислоты,

ков-синтетиков в органической химии фокусирует-

производные которой активно изучаются в фар-

ся на одной из основных задач в области создания

мацевтической химии [8-18]. Однако введение в

лекарств, а именно на синтезе новых соединений

структуру

3-имино(гидразоно)-3H-фуран-2-онов

с выраженной биологической активностью и низ-

такого биологически активного фрагмента, как

кой токсичностью. В связи с вышесказанным, без-

аминотиофен Гевальда, который был обнаружен

условно, важным является поиск универсальных

во многих биологически активных и природных

базовых структур для создания на их основе таких

соединениях (схема

[19-24], потенциально

соединений для обеспечения устойчивого разви-

можно расширить возможное разнообразие биоло-

тия данного направления.

гической активности таких соединений.

Одной из таких перспективных структур может

Ранее нами был предложен простой способ по-

стать 3-имино(гидразоно)-3H-фуран-2-он, благода-

лучения ряда производных 2-(2-оксофуран-3(2H)-

ря наличию в его молекуле нескольких возможных

илиденамино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-

центров для нуклеофильной атаки, что позволяет

3-карбоновых кислот внутримолекулярной цикли-

получать на его основе различные ациклические и

зацией

(Z)-4-оксо-2-{3-(R)-4,5,6,7-тетрагидро-

гетероциклические структуры [1-7]. Большинство

бензо[b]тиен-2-иламино}бут-2-еновых кислот под

1587

1588

ШИПИЛОВСКИХ и др.

Схема 1.

NH₂

COOEt

NH₂

OP₂O_83-

ингибитор пируватдекарбоксилазы,

антимикробное (S. aureus, S. epidermidis) действие

транскетолазы и пируватоксидазы

NH₂

антиаритмическое и кардиопротекторное действие

Схема 2.

R³

R²

R³

OEt

R²

H⁺

N O

вода-диоксан (20:80)

R¹

1а-ж

2а-ж

R² = R³= Me, R¹ = 4-CH₃C₆H₄ (a), 4-BrC₆H₄ (б); R¹ = 4-Br C₆H₄, R² = H, R³ = Ph (в); R² + R³ = (CH₂)₃, R¹ = 4-CH₃C₆H₄

(г), 4-CH₃OC₆H₄ (д); R² + R³ = (CH₂)₄, R¹ = 4-FC₆H₄ (e), 2,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (ж).

действием уксусного или пропионового ангидри-

оксобутановых кислот [30]. В настоящей работе

да [25, 26] на основе модельного этилового эфира

нами продолжены исследования в данной области

2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

и изучен гидролиз замещенных 3-(тиен-2-ил)ими-

боновой кислоты, а также изучен ряд их химиче-

но-3Н-фуран-2-онов, а также изучена противовос-

ских свойств [27, 28] и биологическая активность

палительная активность и токсичность получен-

[29].

ных продуктов реакции.

Кроме того, ранее нами был изучен гидро-

Установлено, что

3-(тиен-2-ил)имино-3Н-фу-

лиз на примере 2-(тиен-2-ил)имино-2Н-фуран-3-

ран-2-оны 1а-ж медленно взаимодействуют с во-

онов, который протекает с раскрытием фуранового

дой и даже при 70°С в водном диоксане в течение

цикла и образованием замещенных амидов 2,4-ди-

1 ч гидролизуются с выходом менее 10%. Однако

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

ГИДРОЛИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУР

АН-2-ОНОВ

1589

Таблица 1. Противовоспалительная активность соединений 2а-ж^а

Замедление каррагенинового отека, %

Соединение

c, мг/кг

ЛД₅₀ мг/кг

4 ч

Контроль

0.00

2а

>1500

35.27

2б

>1500

54.00

2в

>1500

33.01

2г

>1500

44.17

2д

>1500

39.95

2е

>1500

44.00

2ж

>1500

52.32

Ортофен

61.00

^а Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05.

добавление каталитических количеств трифтор-

тов, полученные соединения относятся к V классу

уксусной кислоты значительно увеличивает ско-

практически нетоксичных препаратов [32].

рость реакции, которая протекала с образованием

Таким образом, в ходе проведенных исследо-

замещенных

4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых

ваний установлено, что гидролиз 3-(тиен-2-ил)-

кислот 2а-ж с выходом до 91% (схема 2).

имино-3Н-фуран-2-онов протекает отлично от

Соединения - 2а-ж кристаллические вещества

описанного ранее гидролиза

2-(тиен-2-ил)ими-

красного цвета, хорошо растворимые в хлорофор-

но-3Н-фуран-2-онов и приводит к образованию

ме, ДМСO, при нагревании в толуоле, этаноле и

замещенных

4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых

нерастворимые в воде и алканах.

кислот. Установлено, что полученные соединения

В ИК спектрах соединений 2а-ж присутству-

обладают выраженной противовосполительной

ют полоса поглощения в области 1670-1711 см^-1,

активностью и низкой токсичностью.

характерная для валентных колебаний сложно-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

эфирной группы тиофенового кольца, и полоса по-

глощения в области 3189-3412 см^-1, характерная

ИК спектры записаны на приборе ФСМ-1202

для валентных колебаний аминогруппы. Спектры

в пасте в вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н и

ЯМР ¹Н соединений 2а-ж характеризуются на-

¹³С записаны на приборе Bruker Avance III (400 и

личием синглета протона NH-группы при 12.58-

100 MГц), внутренний стандарт - остаточный

12.82 м. д., вовлеченного во внутримолекулярную

сигнал от дейтерорастворителя. Элементный ана-

связь, а также синглета протона СН-группы при

лиз выполнен на приборе Leco CHNS-932. Хими-

6.47-7.08 м. д. [31].

ческую чистоту соединений и протекание реак-

Противовоспалительную активность получен-

ций контролировали методом ТСХ на пластинах

ных соединений изучали методом моделирования

Sorbfil в системе диэтиловый эфир-бензол-ацетон

острого каррагенинового воспаления на беспород-

(10:9:1), детектирование проводили в УФ свете и

ных мышах. Полученные данные представлены в

парами иода. Температуры плавления определяли

табл. 1. Наилучшую активность показали соеди-

на приборе SMP40.

нения 2б и 2ж в дозе 50 мг/кг, степень торможе-

ния каррагенинового отека для которых состави-

Исходные замещенные

3-(тиен-2-ил)имино-

ла 54.00 и 52.32%. При этом острая токсичность

3Н-фуран-2-оны 1а-ж получены по методу [33],

(ЛД₅₀) соединений 2а-ж составила > 1500 мг/кг.

физико-химические характеристики соединений

Согласно классификации токсичности препара-

1г [34] и 1е, ж [33] совпадают с описанными ранее.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

1590

ШИПИЛОВСКИХ и др.

Этиловый эфир

4,5-диметил-2-{[5-(4-ме-

6.9 Гц), 7.37 с (1H, H_Ar), 7.29 м (2Н, H_Ar), 7.75 м

тилфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден]амино}-

(2Н, H_Ar). Найдено, %: C 66.15; H 5.00; N 3.69; S

тиофен-3-карбоновой кислоты (1а). Выход 0.34 г

8.43. C₂₁H₁₉NO₄S.Вычислено, %: C 66.12; H 5.02;

(91%), малиновые кристаллы, т. пл. 174-175°С

N 3.67; S 8.40.

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1713 (COOEt), 1798

Этиловый эфир (E)-2-{[2-оксо-5-(4-меток-

(CO_лактон). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.:

сифенил)фуран-3(2Н)-илиден]амино}-5,6-ди-

1.32 т (3H, Me, J_НН 7.1 Гц), 2.12 с (3Н, Me), 2.41

гидро-4Н-циклопента[b]тиофен-3-карбоновой

с (3Н, Me), 2.43 с (3Н, Me), 4.31 к (2Н, CH₂O, J_НН

кислоты (1д). Выход 0.28 г (71%), красные кри-

7.1 Гц), 7.13 с (1H, H_Ar), 7.39 м (2Н, H_Ar), 7.89 м

сталлы, т. пл. 180-182°С (толуол). ИК спектр, ν,

(2Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСO-d₆), δ_C, м. д.:

см^-1: 1708 (COOEt), 1801 (CO_лактон). Спектр ЯМР

12.1, 13.6, 14.0, 21.2, 60.8, 97.6, 123.9, 126.7, 129.8,

¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.30 т (3H, Me, J_HH7.1 Гц),

132.4, 134.9, 137.0, 143.7, 145.2, 146.3, 162.7, 164.1,

2.40 м (2Н, СН₂), 2.93 м (2Н, СН₂), 3.01 м (2Н,

165.8. Найдено, %: C 65.00; H 5.18; N 3.78; S 8.65.

СН₂), 3.97 с (3H, MeO), 4.27 к (2Н, CH₂O, J_HH7.1

C₂₀H₁₉NO₄S.Вычислено, %: C 65.02; H 5.18; N

Гц), 7.17 м (2H, H_Ar), 7.45 с (1H, H_Ar), 8.00 м (2H,

3.79; S 8.68.

H_Ar). Найдено, %: C 63.49; H 4.85; N 3.50; S 8.04.

Этиловый эфир (E)-4,5-диметил-2-{[2-оксо-

C₂₁H₁₉NO₅S.Вычислено, %: C 63.46; H 4.82; N

5-(4-бромфенил)фуран-3(2Н)-илиден]амино}-

3.52; S 8.07.

тиофен-3-карбоновой кислоты (1б). Выход 0.38 г

Этиловый эфир (E)-2-{[2-оксо-5-(4-фторфе-

(88%), малиновые кристаллы, т. пл. 159-161°С

нил)фуран-3(2Н)-илиден]амино}-4,5,6,7-тетра-

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1705 (COOEt), 1800

гидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

(CO_лактон). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.32

(1е). Выход 0.28 г (69%), насыщенно-красные

т (3H, Me, J_HH 7.1 Гц), 2.13 с (3Н, Me), 2.44 с (3Н,

кристаллы, т. пл. 186-187°С (толуол). ИК спектр,

Me), 4.32 к (2Н, CH₂O, J_HH 7.1 Гц), 7.26 с (1H, H_Ar),

ν, см^-1: 1707 (COOEt), 1804 (COлактон). Спектр

7.63 м (2Н, H_Ar), 8.03 м (2Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C

ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.29 т (3H, Me, J_HH

(ДМСO-d₆), δ_C, м. д.: 12.0, 13.7, 14.0, 60.9, 98.8,

7.1 Гц), 1.80 м (4H, СН₂), 2.62 м (2H, СН₂), 2.81 м

125.6, 128.3, 129.3, 132.6, 135.6, 137.5, 137.8, 144.9,

(2H, СН₂), 4.28 к (2Н, CH₂O, J_HH7.1 Гц), 7.26 с (1Н,

146.0, 162.4, 164.1, 164.4. Найдено, %: C 52.50; H

H_Ar), 7.98 м (2Н, H_Ar), 8.10 м (2Н, H_Ar).

3.74; N 3.21; S 7.35. C₁₉H₁₆BrNO₄S. Вычислено, %:

C 52.55; H 3.71; N 3.23; S 7.38.

Этиловый эфир (E)-2-{[5-(2,4-диметокси-

фенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден]амино}-

Этиловый эфир(E)-2-{[5-(4-бромфенил)-2-ок-

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой

софуран-3(2Н)-илиден]амино}-4-фенилтиофен-

кислоты (1ж). Выход 0.35 г (79%), красные кри-

3-карбоновой кислоты (1в). Выход 0.42 г (87%),

сталлы, т. пл. 161-164°С (толуол). ИК спектр, ν,

красные кристаллы, т. пл. 184-185°С (толуол).

см^-1: 1719 (COOEt), 1785 (CO_лактон). Спектр ЯМР

ИК спектр, ν, см^-1: 1721 (COOEt), 1812 (CO_лактон).

¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.27 т (3H, Me, J_HH7.1 Гц),

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.14 т (3H,

Me, J_HH 7.1 Гц), 4.23 к (2Н, CH₂O, J_HH 7.1 Гц), 7.23

1.74 м (4H, СН₂), 2.59 м (2H, СН₂), 2.80 м (2H,

СН₂), 3.89 с (3Н, ОMe), 4.02 с (3Н, ОMe), 4.26 к

с (1H, H_Ar), 7.44 м (4H, H_Ar), 7.83 м (2Н, H_Ar), 8.04

м (3Н, H_Ar).

(2Н, CH₂O, J_HH7.1 Гц), 6.76 м (2Н, H_Ar), 7.03 с (1H,

H_Ar), 7.74 д (1Н, H_Ar, J_HH8.8 Гц).

Этиловый эфир (E)-2-{[2-оксо-5-(4-метил-

фенил)фуран-3(2Н)-илиден]амино}-5,6-диги-

Гидролиз замещенных 3-(тиен-2-ил)имино-

дро-4Н-циклопента[b]тиофен-3-карбоновой

3Н-фуран-2-онов 1а-ж. Раствор 0.001 моль сое-

кислоты (1г). Выход 0.29 г (77%), темно-красные

динения 1а-ж в 20 мл смеси вода-диоксан (20:80)

кристаллы, т. пл. 187-188°С (толуол). ИК спектр,

в присутствии 5 мол% трифторуксусной кислоты

ν, см^-1: 1719 (COOEt), 1797 (COлактон). Спектр

перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Получен-

ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.32 т (3H, Me, J_HH

ный красный раствор выдерживали 24 ч при ком-

6.9 Гц), 2.41 м (2Н, СН₂), 2.33 с (3H, Me), 2.93 м

натной температуре. Осадок отфильтровывали и

(2Н, СН₂), 3.04 м (2Н, СН₂), 4.28 к (2Н, CH₂O, J_HH

перекристаллизовывали. Физико-химические ха-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

ГИДРОЛИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУР

АН-2-ОНОВ

1591

рактеристики соединений 2а, г-ж [29] и 2в [34]

(3H, Me, J_HH7.1 Гц), 2.34 м (2H, CH₂), 2.86 м (4H,

соответствуют описанным ранее.

CH₂), 3.89 с (3H, MeO), 4.32 к (2H, CH₂O, J_HH

2-{[4,5-Диметил-3-(этоксикарбонил)тиен-2-

7.1 Гц), 6.58 с (1H, C=CH), 7.08 м (2H, H_Ar), 8.04 м

(2H, H_Ar), 12.82 с (1H, NH).

ил]амино}-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еновая

кислота (2а). Выход 0.32 г (83%), красные кри-

4-Оксо-4-(4-фторфенил)-2-{[3-(этоксикарбо-

сталлы, т. пл. 187-188°С (этанол). ИК спектр, ν,

нил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил]амино}-

см^-1: 1711 (COOEt), 3389 (NH). Спектр ЯМР ¹Н

бут-2-еновая кислота (2е). Выход 0.34 г (82%),

(ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.43 т (3H, Me, J_HH6.9 Гц),

красные кристаллы, т. пл. 181-182°С (этанол). ИК

2.18 с (3H, Me), 2.23 с (3H, Me), 2.37 с (3H, Me),

спектр, ν, см^-1: 1707 (COOEt), 3412 (NH). Спектр

4.45 к (2H, CH₂O, J_HH6.9 Гц), 7.08 с (1H, C=CH),

ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.33 т (3Н, Me, J_HH

7.32 м (2H, H_Ar), 7.87 м (2H, H_Ar), 12.66 с (1H, NH).

7.1 Гц), 1.73 м (4H, СН₂), 2.60 м (2H, СН₂), 2.70 м

4-(4-Бромфенил)-2-{[4,5-диметил-3-(этокси-

(2H, СН₂), 4.31 к (2Н, CH₂O, J_HH7.1 Гц), 6.52 с (1H,

карбонил)тиен-2-ил]амино}-4-оксобут-2-еновая

C=CH), 7.33 м (2Н, H_Ar), 8.02 м (2Н, H_Ar), 12.79 с

кислота (2б). Выход 0.41 г (90%), красные кри-

(1Н, NH).

сталлы, т. пл. 179-180 °С (этанол). ИК спектр, ν,

4-(2,4-Диметоксифенил)-4-оксо-2-{[3-(эток-

см^-1: 1676 ш (COOEt), 3189 (NH). Спектр ЯМР ¹Н

сикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-

(ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.33 т (3Н, Me, J_HH7.2 Гц),

2-ил]амино}бут-2-еновая кислота (2ж). Выход

2.19 с (3H, Me), 2.24 с (3H, Me), 4.33 к (2Н, CH₂О,

0.39 г (84%), красные кристаллы, т. пл. 183-184°С

J_HH7.2 Гц), 6.47 с (1H, C=CH), 7.72 м (2Н, H_Ar),

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1670 ш (COOEt), 3392

7.43 м (2Н, H_Ar), 12.71 с (1Н, NH). Найдено, %: C

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.32 т

50.40; H 4.01; N 3.12; S 7.11. C19H18BrNO5S.

(3Н, Me, J_HH7.1 Гц), 1.65 м (4H, СН₂), 2.53 м (2H,

Вычислено, %: 50.45; H 4.01; N 3.10; S 7.09.

СН₂), 2.76 м (2H, СН₂), 3.85 с (3Н, OMe), 3.89 с

4-(4-Бромфенил)-4-оксо-2-{[4-фенил-3-

(3Н, OMe), 4.31 к (2Н, CH₂O, J_HH7.1 Гц), 6.58 с

(этоксикарбонил)тиен-2-ил]амино}бут-2-еновая

(1H, C=CH), 6.62-7.71 м (3Н, H_Ar), 12.58 с (1Н,

кислота (2в). Выход 0.41 г (83%), красные кри-

NH).

сталлы, т. пл. 186-188°С (этанол). ИК спектр, ν,

Противовоспалительная активность изу-

см^-1: 1709 (COOEt), 3406 ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н

чена в опытах на 30 белых беспородных крысах

(ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.02 т (3Н, Me, J_HH7.1 Гц),

обоего пола массой 220-260 г. Соединения 2а-ж

4.12 к (2Н, CH₂О, J_HH7.1 Гц), 6.58 с (1H, C=CH),

вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде

7.07 с (1Н, H_Ar), 7.34 м (5Н, H_Ar), 7.73 м (2Н, H_Ar),

взвеси в 2%-ном крахмальном растворе за 1 ч до

7.96 м (2Н, H_Ar), 12.70 с (1Н, NH).

моделирования острого каррагенинового воспале-

4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикар-

ния. Каррагениновый отек вызывали субплантар-

бонил)-4,5-дигидро-4Н-циклопента[b]тиен-

ной инъекцией 0.1 мл 1%-ного раствора флогогена

2-ил]амино}бут-2-еновая кислота (2г). Выход

в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной

0.36 г (91%), красные кристаллы, т. пл. 180-181°С

активности судили по изменению выраженности

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1678 (COOEt), 3405

воспаления в динамике, которое регистрировали

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.30 т

онкометрически через 2 и 4 ч после моделиро-

(3Н, Me, J_HH7.1 Гц), 2.29 м (2Н, СН₂), 2.37 с (3H,

вания воспаления [35]. Контрольным животным

Me), 2.83 м (4Н, СН₂), 4.27 к (2Н, CH₂О, J_HH

вводили эквиобъемное количество 2%-ного крах-

7.1 Гц), 6.50 с (1H, C=CH), 7.32 м (2Н, H_Ar), 7.89 м

мального раствора. Препаратом сравнения служил

(2Н, H_Ar), 12.72 с (1Н, NH).

ортофен в дозе 10 мг/кг.

4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-{[3-(этокси-

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений

карбонил)-4,5-дигидро-4Н-циклопента[b]тиен-

2а-ж определяли по методу Г.Н. Першина [36].

2-ил]амино}бут-2-еновая кислота (2д). Выход

Соединения 2а-ж вводили внутрибрюшинно бе-

0.36 г (87%), красные кристаллы, т. пл. 189-190°С

лым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%-ной

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1678 ш (COOEt), 3405

крахмальной слизи и наблюдали за поведением и

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 1.35 т

гибелью животных в течение 10 сут. Статистиче-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

1592

ШИПИЛОВСКИХ и др.

скую обработку экспериментального материала

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // Изв. АН. Сер. хим.

проводили с использованием критериев достовер-

2014. № 9. С. 2205; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

Russ. Chem. Bull. 2015. Vol. 63. P. 2205. doi 10.1007/

ности Стьюдента. Эффект считали достоверным

s11172-014-0722-4

при р <0.05 [37].

Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A.,

Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. // Nature.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

2009. Vol. 458. P. 914. doi 10.1038/nature07745

Александр Евгеньевич Рубцов, ORCID: https://

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014. Т. 50.

orcid.org/0000-0002-4299-3464

№ 2. С. 305; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // Russ.

J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 2. P. 298. doi 10.1134/

Сергей Александрович Шипиловских, ORCID:

S1070428014020286

https://orcid.org/0000-0002-8917-2583

10.

Fernández-García Y., Horst S., Bassetto M., Brancale A.,

Neyts J., Rogolino D., Sechi M., Carcelli M., Günther S.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Rocha-Pereira J. // Antivir. Res. 2020. Vol. 183.

Работа выполнена при финансовой поддерж-

P. 104947. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104947

11.

Васильева А.Ю., Ваганов В.Ю., Шипиловских С.А.,

ке Пермского научно-образовательного центра

Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2018. Т. 54. № 8. С. 581;

«Рациональное недропользование» (2021 г.).

Vasileva A.Y., Vaganov V.Y., Shipilovskikh S.A., Rub-

tsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54. N 8.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

P. 582. doi 10.1134/S1070428018040115

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

12.

Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. //

интересов.

Bioorg. Chem. 2020. Vol. 105. P. 104343. doi 10.1016/j.

bioorg.2020.104343

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ

13.

Hu L., Zhang S., He X., Luo Z., Wang X., Liu W.,

Qin X. // Bioorg. Med. Chem. 2012. Vol. 20. P. 177. doi

Исследования выполнены в соответствии со

10.1016/j.bmc.2011.11.014

всеми применимыми международными, нацио-

14.

Shipilovskikh S.A., Gorbunova I.A., Rubtsov A.E. //

нальными и институциональными руководящими

AIP Conf. Proc. 2020. Vol. 2280. P. 0018490. doi

10.1063/5.0018490

принципами по уходу и использованию животных.

15.

Sharma H., Sanchez T.W., Neamati N., Detorio M.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Schinazi R.F., Cheng X., Buolamwini J.K. // Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. P. 6146. doi 10.1016/j.

1. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014. Т 50.

bmcl.2013.09.009

№ 12. С. 1869; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // Russ.

16.

Shipilovskikh S.A., Makhmudov R.R., Balandina S.Y.,

J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 12. P. 1853. doi 10.1134/

Rubtsov A.E. // AIP Conf. Proc. 2020. Vol. 2280.

S1070428014120288

P. 0018494. doi 10.1063/5.0018494

2. Mayorova O.A., Yegorova A.Y. // Magn. Reson. Chem.

17.

Nair V., Okello M. // Molecules. 2015. Vol. 20. P. 12623.

2015. Vol. 10 P. 853. doi 10.1002/mrc.4270

doi 10.3390/molecules200712623

3. Шипиловских С.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е. //

18.

Pescatori L., Métifiot M., Chung S., Masoaka T.,

ЖОрХ. 2017. Т 53. № 1. С. 138; Shipilovskikh S.A.,

Cuzzucoli Crucitti G., Messore A., Pupo G., Noemi

Shipilovskikh D.A., Rubtsov, A.E. // Russ. J. Org.

Madia V., Saccoliti F., Scipione L., Tortorella S., Di

Chem. 2017. Vol. 53. N 1. P. 137. doi 10.1134/

Leva F.S., Cosconati S., Marinelli L., Novellino E., Le

S1070428017010274

Grice F.J., Pommier Y., Marchand C., Costi R., Di

4. Гавкус Д.Н., Майорова О.A., Борисов М.Ю.,

Santo R. // J. Med. Chem. 2015. Vol. 58. P. 4610. doi

Егорова A.Ю. // ЖОрХ. 2012. Т 48. С. 1230; Gav-

10.1021/acs.jmedchem.5b00159

kus D.N., Maiorova O.A., Borisov M.Y., Egorova A.Y. //

19.

Mohamed M.F.A., Youssif B.G.M., Shaykoon M.S.A.,

Russ. J. Org. Chem. 2012. Vol. 48. P. 1229. doi 10.1134/

Abdelrahman M.H., Elsadek B.E.M., Aboraia A.S.,

s107042801209014x

Abuo-Rahma G.E.A. // Bioorg. Chem. 2019. Vol. 91.

5. Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // J. Org. Chem. 2019.

P. 103127. doi 10.1016/j.bioorg.2019.103127

Vol. 84. P. 15788. doi 10.1021/acs.joc.9b00711

20.

Fyfe T.J., Zarzycka B., Lim H.D., Kellam B., Mistry S.N.,

6. Sayed H.H., Hashem A.I., Yousif N.M., El-Sayed W.A. //

Katrich V., Scammells P.J., Lane J.R., Capuano B. //

Arch. Pharm. 2007. Vol. 6. P. 315. doi 10.1002/

J. Med. Chem. 2019. Vol. 62. P. 174. doi 10.1021/acs.

ardp.200700043

jmedchem.7b01565

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021

ГИДРОЛИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУР

АН-2-ОНОВ

1593

21.

Fayed A.A., Alahmadi Y.M., Yousif M.N.M., Yousif N.M.,

Makhmudov R.R., Lupach D.Yu., Pavlov P.T.,

Amer A.A., El-Farargy A.F., Ouf N.H., Gad F.A. // Russ.

Babushkina E.V., Rubtsov A.E. // Pharm. Chem. J. 2013.

J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. P. 1887. doi 10.1134/

Vol. 47. P. 366. doi 10.1007/s11094-013-0960-z.

s1070363219090251

30.

Панченко А.О., Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. //

22.

Rossetti A., Bono N., Candiani G., Meneghetti F., Roda G.,

ЖОрХ. 2016. Т. 52. № 2. C. 364; Panchenko A.O.,

Sacchetti A. // Chem. Biodivers. 2019. Vol. 16.

Shipilovskikh S. A., Rubtsov A.E. // Russ. J. Org.

P. e1900097. doi 10.1002/cbdv.201900097

Chem. 2016. Vol 52. N 1. P. 343. doi 10.1134/

23.

Thomas J., Jecic A., Vanstreels E., Berckelaer L.,

S107042801603009X

Romagnoli R., Dehaen W., Liekens S., Balzarini J. // Eur.

31.

Maurin C., Bailly F., Cotelle P. // Tetrahedron. 2004.

J. Med. Chem. 2017. Vol. 132. P. 219. doi 10.1016/j.

N 31. Р. 6479. doi 10.1016/j.tet.2004.06.030

ejmech.2017.03.044

32.

Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Пара-

24.

Bozorov K., Nie L.F., Zhao J., Aisa H.A. // Eur. J.

метры токсикометрии промышленных ядов при од-

Med. Chem. 2017 Vol. 140. P. 465. doi 10.1016/j.

ejmech.2017.09.039

нократном воздействии: Справочник. М.: Медицина,

25.

Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // AIP Conf. Proc.

1977. С. 196.

2020. Vol. 2280. P. 0018486. doi 10.1063/5.0018486

33.

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е., Залесов В.В. // ХГС.

26.

Горбунова И.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е., Ши-

2009. № 6. С. 832; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E.,

пиловских С.А. // ЖОХ. 2021. Т. 91. № 9; Gorbuno-

Zalesov V.V. // Chem. Heterocycl. Compd. 2009.

va I.A., Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E., Shipilov-

Vol. 45. P. 658. doi 10.1007/s10593-009-0334-3

skikh S.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. Vol. 91. N 9. doi

34.

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОХ. 2020.

10.31857/S0044460X2109

Т. 90. № 6. С. 837; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

27.

Шипиловских С.А., Ваганов В.Ю., Махмудов Р.Р.,

Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. P. 943. doi 10.1134/

Рубцов А.Е. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 4. С. 513;

S1070363220060031

Shipilovskikh S.A., Vaganov V.Y., Makhmudov R.R.,

35.

Методические рекомендации по экспериментально-

Rubtsov A.E. // Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90.

му изучению нестероидных противовоспалительных

P. 583. doi 10.1134/S1070363220040040

веществ, фармакологический комитет МЗ СССР.

28.

Denisova E.I., Shipilovskikh S.A., Makhmudov R.R.,

Протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва, 1982.

Rubtsov A.E. // AIP Conf. Proc. 2020. Vol. 2280.

36.

Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиоте-

P. 0018515. doi 10.1063/5.0018515

29.

Шипиловских С.А., Махмудов Р.Р., Лупач Д.Ю.,

рапии. М.: Медицина, 1971. С. 100, 109.

Павлов П.Т., Бабушкина Е.В., Рубцов А.Е. // Хим.-

37.

Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

фарм. ж. 2013. Т. 47. № 7. С. 26; Shipilovskikh S.A.,

фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. 146 с.

Hydrolysis of Substituted 3-(Thien-2-yl)imino-3H-furan-2-ones

and Anti-Inflammatory Activity of the Reaction Products

D. A. Shipilovskikha,b, R. R. Makhmudov^a, A. E. Rubtsov^a, and S. A. Shipilovskikha,c,*

^a Perm State University, Perm, 614990 Russia

^b Perm National Research Polytechnic University, Perm, 614990 Russia

^c ITMO University, School of Physics and Engineering, St. Petersburg, 197101 Russia

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Received August 3, 2021; revised August 3, 2021; accepted August 17, 2021

The hydrolysis of substituted 3-(thien-2-yl)imino-3H-furan-2-ones in the presence of trifluoroacetic acid

afforded a series of substituted 4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic acids. Anti-inflammatory activity and acute

toxicity of the obtained substituted 4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic acids were studied. It was found that the

obtained compounds have a pronounced anti-inflammatory activity and low toxicity.

Keywords: Gewald thiophenes, 2,4-dioxobutanoic acids, 3-(thien-2-yl)iminofuran-2(3H)-one

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 10 2021