ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 11, с. 1658-1673

УДК 547.298.4

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД:

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ,

КИСЛОТНЫХ СВОЙСТВ И ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ in silico

Н. А. Аксенов^b, И. В. Аксенова^b

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 14 августа 2021 г.

После доработки 14 августа 2021 г.

Принято к печати 18 сентября 2021 г.

Изучены спектральные характеристики дитиомалондианилида (N,N′-дифенилдитиомалондиамида),

методом потенциометрического титрования определена константа диссоциации. Квантово-химическими

методами на уровне B3LYP-D3BJ/6-311+G(2d,p) проведен расчет молекулярной геометрии и колебатель-

ных спектров наиболее устойчивых таутомерных форм дитиомалондианилида. Рассчитаны параметры

биодоступности, методом протеин-лигандного докинга спрогнозированы возможные белковые мишени.

Ключевые слова: метиленактивные тиоамиды, дитиомалондианилид, таутомерия, потенциометрическое

определение константы диссоциации, расчетная биологическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X21110032

Дитиомалондиамиды и, в частности, N,N′-ди-

раскрыт - имеются лишь единичные сведения о

фенилдитиомалондиамид 1 активно используются

взаимодействии дитиомалондианилида 1 с акцеп-

в различных областях химии в качестве бидентат-

торами Михаэля [23] или активными карбониль-

ных комплексообразующих агентов [1-6], ингиби-

ными соединениями [26]. Продолжая исследова-

торов коррозии стали [7], реагентов для экстрак-

ния в области химии метиленактивных тиоамидов,

ции Ag⁺ из хлорид-содержащих водных растворов

мы остановили свое внимание на N,N′-дифенилди-

[8], а также как исходные реагенты для синтеза

тиомалондиамиде 1 как перспективном доступном

ряда серосодержащих гетероциклических систем -

метиленактивном соединении для получения ряда

производных 1,2-дитиола [9-14], тиазола [15, 16],

гетероциклических систем.

1,3-дитиина [17-22], [1,2]дитиоло[3,4-b]пириди-

В настоящей работе с использованием экспери-

на [23], 1,2,3-тиадиазола [24], тиофена [25, 26],

ментальных и теоретических методов изучены та-

3,5-диаминопиразола [11, 26, 27] и др. (схема 1).

утомерия и геометрия молекулы дитиомалондиа-

В то же время, сравнивая N,N′-дифенилдитио-

нилида, сделано соотнесение экспериментальных

малондиамид 1 с другими метиленактивными ти-

и расчетных колебательных спектров, методом

оамидами (см. обзорные работы [28-32]), можно

потенциометрического титрования впервые экс-

отметить, что потенциал тиоамида 1 в качестве

периментально определено значение рK_а дитио-

метиленактивного соединения практически не

малондианилида, а также рассчитаны параметры

1658

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1659

Схема 1.

H Ph

NHPh

ClO₄

NHPh

H₂N

N S

PhHN

NHPh

PhHN

Схема 2.

O O

NH₂

NPh

PhHN

NHPh

PhHN

P₄S₁₀

или

C₃S₂

реагент

PhH

Лоуссона

Zn, HCl

AcOH

CH₃

PhN=C=S

PhHN

CH₃

биодоступности и спрогнозированы возможные

Zn-HCl-AcOH [9], либо реакцией ацетилацетона

протеиновые мишени для молекулы 1.

с PhN=C=S в присутствии алкоголята натрия в

EtOH, MeOH или Et₂O[1, 3, 27, 40-43] (схема 2).

Известно несколько способов получения дити-

Последний способ наиболее прост в препаратив-

омалондианилида 1: соединение получают конден-

ном отношении и дает максимальные выходы.

сацией натриевой соли диацетилтиоацетанилида 2

с PhNCS [33], реакцией субсульфида углерода С₃S₂

Дитиомалондианилид

1 был получен нами

с анилином в инертном растворителе [34-36], вза-

по модифицированной методике [43] с выходом

имодействием малонанилида с P₄S₁₀ [24,37,38] или

97%. Реакция, очевидно, протекает как последо-

реагентом Лоуссона [39], восстановлением 3-фе-

вательность тандемных процессов тиокарбамои-

ниламино-5-фенилимино-1,2-дитиола 3 системой

лирования-кетонного расщепления (схема 3). Об-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1660

СИНОЦКО и др.

Схема 3.

CH₃

H₃C

δ+

H₃C

C CH₃ PhN=C=S

EtONa

PhHN

CH₃

H₃C

CH₂

EtO

CH₃

NHPh

δ+

EtOH

PhN=C=S

PhHN

CH₃

PhHN

CH₃

EtONa

δ+

-AcOEt

NHPh

PhHN

NHPh_H

EtOH

PhHN

-AcOEt

-NaOH

EtONa

EtO

PhN

PhHN

KOH

H₂O-EtOH

[O]

PhHN

NHPh

PhHN

PhN

наружено, что использование изопропанола или

малондианилид обработкой KОН с последующим

н-бутанола в качестве растворителей резко снижа-

осаждением кислотой привела к образованию но-

ет выход дитиоамида 1: так, в случае н-бутанола

вого соединения, идентифицированного методом

выход составил всего 43%. По нашему мнению, это

спектроскопии ЯМР как 3-фениламино-5-фенили-

может быть связано с пространственными затруд-

мино-1,2-дитиол 3.

нениями при протекании кетонного расщепления с

Строение соединений 1 и 3 подтверждено дан-

более объемным нуклеофилом (i-PrO^- или BuO^-),

ными ИК и ЯМР спектроскопии, в том числе и

а также с ограниченной смешиваемостью указан-

двумерной спектроскопии ЯМР (¹Н-¹³С HSQC,

ных спиртов с водой, что препятствует осаждению

¹H-¹³C HMBC) для дитиомалондианилида 1 (см.

продукта при обработке реакционной смеси. Ин-

Дополнительные материалы). Наблюдаемые кор-

тересно отметить, что попытка очистить дитио-

реляции представлены в табл. 1.

Таблица 1. Корреляции в спектрах ЯМР¹H-¹³C HSQC и ¹H-¹³C HMBC дитиомалондианилида 1

δ_C, м. д.

δ_H, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

4.27 c (2Н, CH₂)

62.8 (CH₂)

195.4 (C=S)

7.23-7.27 м (2H, H⁴-Ph)

126.2* (2C⁴-Ph)

123.0* (2C², 2C⁶-Ph)

7.40-7.43 м (4H, H³, Н⁵-Ph)

128.5* (2C³, 2C⁵-Ph)

123.0* (2C², 2C⁶-Ph), 128.5* (2C³, 2C⁵-Ph), 139.4 (2C¹-Ph)

7.86 д (4H, H², Н⁶-Ph, ³J 7.6 Гц)

123.0* (2C², 2C⁶-Ph)

123.0* (2C², 2C⁶-Ph), 126.2* (2C⁴-Ph), 139.4 (2C¹-Ph)

11.86 c (2H, NH)

62.8 (CH₂), 123.0* (2C², 2C⁶-Ph)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1661

S⁷

C¹⁵

C¹⁶

C¹⁰

C⁴

C³

H₂

N⁵

C17

C¹¹

N¹

C⁹

C⁸

C¹²

C²

C¹⁹

C¹⁸

C¹⁴

C¹³

S⁶

S⁷

S⁶

C¹²

C¹⁵C¹⁶

C¹⁷

C³

N⁵

C¹⁹

C¹¹

C³

C⁴

C¹³

C¹⁴

C⁹

C¹⁸

C²

C⁴

N⁵

N¹

C⁸

C²

C⁸

C⁹

C¹⁵

S⁶

C¹⁰

C¹⁹

C¹⁴

C¹³

C¹¹

C¹⁸

C¹⁶

C¹⁷

C¹²

S S

Б1

Б2

Рис. 1. Оптимизированные на уровне B3LYP-D3BJ/6-311+G(2d,p) молекулярные структуры таутомерных форм дитиома-

лондианилида: A - транс-дитионовая форма, Б1 - транс-изомер ентиольной формы, Б2 - цис-изомер ентиольной формы.

По данным ЯМР, в растворе ДМСО-d₆ и CDCl₃

ения дитиомалондианилида мы рассчитали энер-

соединение 1 существует в дитионовой форме: в

гии наиболее устойчивых таутомеров и провели

спектре не обнаруживаются сигналы ентиольных

сравнительный анализ экспериментальных и рас-

таутомеров в заметном количестве, что в целом со-

четных колебательных спектров с использованием

относится с литературными данными [44]. Следует

квантово-химических методов.

отметить, что вопросы таутомерии и конформаци-

Расчеты молекулярной геометрии и колебатель-

онного анализа дитиомалонамидов до настоящего

ных спектров таутомеров дитиомалодианилида

времени практически не изучались. Так, в един-

осуществляли в программном пакете ORCA 4.2

ственной найденной нами работе [45] были пред-

[46, 47] с использованием гибридного функцио-

ставлены исследования конформаций N,N′-диал-

нала B3LYP [48, 49] с дисперсионной поправкой

килдитиомалондиамидов на основе анализа ИК

D3BJ [50] в валентно-расщепленном базисном

спектров в растворе. Для выяснения деталей стро-

наборе 6-311+G(2d,p). Сравнение рассчитанных

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1662

СИНОЦКО и др.

Результаты расчета энергии таутомеров приве-

дены на рис. 2. Как можно заметить, по расчетным

данным, дитионовая форма А является наиболее

устойчивой как в вакууме, так и в среде ДМСО,

что подтверждается данными спектроскопии ЯМР.

Из ентиольных форм несколько более устойчи-

вым является транс-изомер Б1, однако разница в

энергии с цис-измером Б2 невелика и составляет

4.1 кДж/моль в вакууме и 2.3 кДж/моль в ДМСО.

Следует отметить, что разница в энергии между

дитионовой формой А и ентиольными формами

Б1, Б2 в вакууме (18.7 кДж/моль) существенно

превышает аналогичную величину в среде ДМСО

(5.8 кДж/моль), что указывает на более эффектив-

ную сольватацию ентиольных форм и возмож-

ность существования таутомерного равновесия

Рис. 2. Энергии таутомеров дитиомалондианилида 1,

между формами A, Б1 и Б2. Следует отметить,

рассчитанные без учета влияния растворителя (1) и с

что образование ентиольных форм дитиоамида 1

учетом неспецифической сольватации в среде ДМСО

зафиксировано в спектрах, записанных в более по-

(2), относительно минимального значения энергии

лярном растворителе (СD₃COOD) [44].

таутомера А в среде ДМСО.

Таким образом, по данным квантово-хими-

ческих расчетов, дитиомалондианилид 1 в кри-

колебательных частот с экспериментальными осу-

сталлическом состоянии должен существовать в

ществляли с учетом поправочных коэффициентов

дитионовой форме А, которая является наиболее

[0.9679 для высокочастотных (>1000 см^-1) и 1.0100

устойчивой. Данные ИК спектроскопии дитио-

для низкочастотных колебаний (<1000 см^-1)] [51].

малондианилида в кристаллическом состоянии

Для определения энергии сольватации исследу-

подтверждают данный вывод. Расчетный спектр

емых соединений осуществляли расчет с учетом

дитионовой формы А согласуется с эксперимен-

неспецифической сольватации в рамках моде-

тальным существенно лучше, чем расчетные спек-

ли СРСМ [52]. Все расчеты осуществляли после

тры ентиольных форм Б1 и Б2. Сравнение экс-

предварительного поиска наиболее устойчивых

периментальных значений колебательных частот

конформаций. Для генерации Input-файлов при-

дитиомалондианилида 1 с данными квантово-хи-

меняли программу Gabedit 2.5 [53]. Для визуали-

мического расчета для таутомера А представлено

зации молекулярной геометрии и колебательных

в табл. 2. Рассчитанные на уровне B3LYP-D3BJ/6-

частот использовали программу ChemCraft 1.8.

311+G(2d,p) ИК спектры различных тауто-

Молекула дитиомалондианилида может суще-

меров дитиомалондианилида

1 приведены в

ствовать в виде двух таутомерных форм - дити-

Дополнительных материалах.

оновой A и ентиольной Б. При этом ентиольная

В контексте изучения реакционной способно-

форма Б, в свою очередь, может существовать в

сти дитиомалондианилида как метиленактивного

виде Z- и E-изомеров. Для оценки устойчивости

соединения представлялось целесообразным ис-

данных форм дитиомалондианилида был произ-

следовать кислотные свойства данного соедине-

веден квантово-химический DFT-расчет энергии

наиболее устойчивых конформеров молекулы 1

ния. Следует указать, что вопросам изучения кис-

как в вакууме, так и в среде ДМСО (учет раство-

лотности метиленактивных тиоамидов посвящено

рителя производили с помощью континуумной

относительно небольшое число работ. Так, в лите-

модели CPCM). Оптимизированные молекуляр-

ратуре имеются сведения об определенных мето-

ные структуры таутомеров представлены на рис. 1.

дом потенциометрического титрования значениях

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1663

Таблица 2. Сравнение экспериментальных колебательных частот (спектроскопия нарушенного полного внутреннего

отражения) с данными квантово-химического расчета для дитионовой формы (таутомер А) дитиомалондианилида 1

ν, см^-1

Отнесение

расчет

эксперимент

без поправочного коэффициента

с поправочным коэффициентом

N-H

3182.3

3492.9

3380.8

С_Ar-H

3012.6

3178.3

3076.3

–^а

1595.0

1650.1

1597.1

C-C_{скелетные}

1595.0

1647.8

1594.9

δ(N-H)

1515.9

1586.1

1535.2

C-C_{скелетные}

1492.8

1532.9

1483.7

δ(CH₂)

1444.6

1493.7

1445.8

C-N

1392.5

1431.3

1385.3

–^а

1290.3

1361.8

1318.1

–^а

1271.0

1282.5

1241.3

C=S

1110.9

1113.5

1077.8

–^а

1070.4

1103.8

1068.4

–^а

968.2

996.1

1006.0

–^а

906.5

915.0

924.1

–^а

848.6

849.3

857.8

δ(С_Ar-H)_внепл

756.0

770.2

777.9

–^а

715.5

742.8

750.2

–^а

682.8

700.2

707.2

–^а

545.8

557.8

563.4

–^а

499.5

504.4

509.4

^аПолосы поглощения соответствуют групповым колебаниям, которые сложно отнести к конкретному фрагменту молекулы.

рK цианотиоацетамида (рK_а 10.34 [54], 9.46 [55]),

трования в водно-спиртовой и водно-ацетоновой

цианотиоацетанилида (рK_а 8.95 [55]), этил-3-(R-

среде приведены в Дополнительных материалах.

амино)-3-тиоксопропаноатов (рK_а 14.2-14.5 [56]),

Понижение буферной области кривых титрования

ряда β-(R-сульфонил)тиоацетамидов (рK_а 10.03-

свидетельствует о протолитическом равновесии

13.41 [54, 55]), β-кетотиоамидов (рK_а 7.04-11.70

N,N′-дифенилдитиомалонамида 1 в водно-спирто-

[54, 55, 57, 58]). При этом стоит отметить, что дан-

вом и водно-ацетоновом растворе при рН больше

ные о кислотных свойствах дитиомалондиамидов

8 (схема 4).

в литературе отсутствуют.

Предварительную оценку константы протони-

Константу протонирования N,N′-дифенилди-

рования проводили по значениям эксперименталь-

тиомалондиамида 1 определяли методом потен-

ных точек кривых титрования двумя методами:

циометрического титрования в водно-спиртовой

(1:2 по объему) и водно-ацетоновой (1:2 по объ-

прямым расчетом и по методу Бьеррума. Прямой

ему) среде. Кривые потенциометрического ти-

расчет проводили согласно уравнению (1).

Схема 4.

-H

PhHN

NHPh

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1664

СИНОЦКО и др.

(1−a)c

−[H

]+[OH

]

1.0

(1)

lgK

+pH.

+[H+]−[OH−]

0.8

Здесь а - степень нейтрализации, рассчитываемая

0.6

по формуле (2).

0.4

V ⋅c

OH OH

(2)

⋅c

0.2

O HL

Здесь с_HL - концентрация дитиомалондианилида 1,

моль/л; с_ОН- - концентрация щелочи, моль/л; V_O-

объем титруемого раствора, мл.

Рис. 3. Кривые распределения протонированной (1) и

По результатам прямого расчета среднее

депротонированной (2) форм дитиомалондианилида 1

значение логарифма константы протонирова-

при различных значениях рН раствора.

ния N,N′-дифенилдитиомалонамида

1 равно

рK_а 10.28±0.02 в водно-спиртовой среде и рK_а

10.25±0.02 в водно-ацетоновой среде.

Имеющиеся в литературе данные о биологиче-

При определении константы протонирования

ском действии дитиомалондиамидов фрагментар-

соединения 1 по методу Бьеррума среднее лиганд-

ны. Так, ряд дитиомалонамидов и их комплексов

ное число рассчитывали по уравнению (3).

обладает фунгицидной активностью в отношении

Botrytis cinerea и возбудителей ложной мучнистой

росы винограда [59]. Также сообщается [60] об

V ⋅c

HL OH

(3)

=1−

антибактериальном действии ряда производных

O HL HL

малоновой кислоты, включая замещенные дитио-

малондианилиды. Производные 1,2-дитиола, в том

n - среднее лигандное число Бьеррума.

числе и продукты окисления малондитиоамидов,

По полученным значениям были построены

представляют значительный интерес в первую

очередь как активные антираковые препараты из-

от pH в водной-спиртовой и в водно-ацетоновой

за присущего им репаративного действия в отно-

среде (см. Дополнительные материалы). Сред-

шении ДНК [61-66].

ние значения констант протонирования состави-

Мы провели предварительные расчеты возмож-

ли рK_а10.30±0.05 в водно-спиртовой среде и рK_а

ных протеиновых мишеней, параметров ADMET

10.28±0.07 в водно-ацетоновой среде. Точные ве-

и параметров соответствия критериям биодоступ-

личины констант протонирования N,N′-дифенил-

ности для дитиомалондианилида 1 и 3-фенилами-

10.30±0.02 в

дитиомалонамида 1 составили рK_а

но-5-фенилимино-1,2-дитиола 3. Анализ струк-

10.28±0.04 в водно-

водно-спиртовой среде и рK_а

тур на соответствие «правилу пяти» К. Липински

ацетоновой среде.

[молекулярная масса (MW) ≤ 500, сLogP ≤ 5.0,

По полученному значению константы прото-

TPSA ≤ 140 Å², число акцепторов водородных

нирования дитиомалондианилида была построе-

связей ≤ 10, доноров ≤ 5] [67-69] проведен с ис-

на диаграмма распределения протонированной и

пользованием программного сервиса OSIRIS

депротонированной форм лиганда в зависимости

Property Explorer [70]. Рассчитаны параметры:

от рН (рис. 3). Из диаграммы, представленной на

растворимость (logS), сLogP [логарифм коэффи-

рис. 3, следует, что дитиомалондианилид 1 суще-

циента распределения между н-октанолом и водой

ствует в водно-спиртовом растворе преимуще-

lg(c_octanol/c_water)], растворимость (lgS), площадь то-

ственно в депротонированной форме при рН > 8.

пологической полярной поверхности (Topological

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1665

Таблица 3. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 1 и 3, спрогнозированные с помощью

сервиса OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug-likeness

drug score

3.15

-5.08

286

88.24

-1.81

0.38

3.75

-4.04

284

74.99

-0.90

0.48

^аЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности. A - мутагенность, B - кан-

церогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

Таблица 4. Риски токсичности, параметры ADMET и биодоступности соединений 1 и 3

Острая токсичность

(крысы), ЛД₅₀

Ингибирование цитохромов Р450^а

Тест

Эймса^a

Oral‡

0.340

-0.49

0.726

0.9108

0.8061

0.9691

0.8561

0.5749

0.7075

0.6606

0.5626

627.4

92.7

1524.0

0.009

-0.594

0.565

0.9397

0.8430

0.8344

0.8049

0.5928

0.5174

0.6330

0.7470

290.3

72.37

1044.0

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта, число означает вероятность эффекта в долях от единицы.

^бIP (IntraPeritoneal) - внутрибрюшинное введение, IV (IntraVenous) - внутривенное введение, Oral - пероральное введение.

Polar Surface Area, TPSA), ряд токсикологических

SwissADME [71], admetSAR [72] и GUSAR [73].

характеристик - рисков побочных эффектов (му-

Полученные расчетные данные представлены в

тагенные, онкогенные, репродуктивные эффекты),

табл. 4. В целом, оценка острой токсичности по-

параметр сходства с известными лекарственными

зволяет отнести соединения 1 и 3 к IV и V классам

препаратами (drug-likeness), а также общая оценка

опасности согласно критериям OECD [74].

фармакологического потенциала соединения (drug

Расчет вероятной антибактериальной активно-

score). Полученные расчетные данные представле-

сти с помощью сервиса Way2Drug AntiBac-Pred

ны в табл. 3. Как следует из таблицы, соединения

[75, 76] указывает на высокий потенциал дитиома-

1 и 3 полностью соответствует критериям перо-

лонанилида 1 как противомикробного агента в от-

ральной биодоступности, не обнаруживают про-

ношении возбудителя брюшного тифа Salmonella

гнозируемого риска токсичных эффектов, и имеют

typhi (С 0.8108), сенной палочки Bacillus subtilis

достаточно высокие предсказанные значения по-

(С 0.7994), чумной палочки Yersinia pestis (С

казателя фармакологического потенциала соеди-

0.5138) [показатель confidence (С) рассчитывается

нения (drug score).

как превышение вероятности активности над ве-

Для прогнозирования параметров ADMET

роятностью неактивности, P_A > P_I]. Для 1,2-дити-

также использовались программные пакеты

ола 3 ожидается наиболее вероятная активность в

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1666

СИНОЦКО и др.

Таблица 5. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединений 1 и 3

Соединение

4rqv

O15530

0.141

-16.978

0.268

1c5z

P00749

0.111

-17.425

0.242

5o2d

Q460N5

0.074

-21.280

0.233

4twp

P00519

0.081

-18.401

0.219

2gwh

O75897

0.052

-21.977

0.217

1q20

O00204

0.058

-20.535

0.212

1uwj

P15056, P15056

0.068

-18.726

0.209

3nyx

P29597

0.064

-19.158

0.208

3rx3

P15121

0.045

-21.513

0.207

6mom

Q9NWZ3

0.064

-18.916

0.206

6n8s

Q6P1M3

0.049

-20.850

0.205

4fmw

Q8TBZ6

0.047

-21.048

0.205

1ydr

P61925

0.076

-17.220

0.205

2reo

Q6IMI6

0.044

-21.302

0.204

5tx5

Q13546

0.047

-20.938

0.204

4jvl

P49888

0.047

-20.893

0.204

2onl

P49137, Q16539

0.059

-19.291

0.204

6e2n

Q99683, Q99683

0.064

-18.560

0.203

5ek0

Q15858, Q15858, Q15858, Q15858

0.052

-20.089

0.203

5mwy

P08235

0.061

-18.834

0.202

4rqv

O15530

0.147

-15.466

0.263

4nns

P15090

0.117

-15.670

0.235

5ewv

P55201

0.102

-17.041

0.229

5m0c

P61925

0.090

-18.235

0.226

5d0r

Q96PN6

0.092

-17.629

0.225

5o2d

Q460N5

0.089

-17.852

0.223

1c5z

P00749

0.088

–17.586

0.220

4twp

P00519

0.075

-19.098

0.218

3nyx

P29597

0.066

-19.765

0.214

5ngz

Q9NPD8

0.080

-17.410

0.210

3mdy

O00238

0.058

-20.259

0.210

5niu

Q9NZQ7, Q9NZQ7

0.050

-21.190

0.209

2gwh

O75897

0.050

-21.143

0.209

6c4d

Q13546

0.048

-21.251

0.207

5dft

P02751, P02751, P02751, P02751,

0.058

-19.680

0.206

P02751

4d83

P56817

0.081

-16.647

0.206

4y85

P41279, P41279

0.048

-20.967

0.205

6cnx

Q99986

0.061

-19.162

0.205

1g3m

P49888

0.052

-20.300

0.204

6gqo

P35968

0.060

-19.198

0.204

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1667

отношении Yersinia pestis (С 0.3938) и возбудите-

роль в патогенезе хронического миелоидного лей-

ля туберкулеза Mycobacterium bovis, штамм BCG

коза [88-90]. Ингибиторы тирозин-киназы TYK2

(С 0.2291).

могут быть использованы для лечения псориаза,

системной красной волчанки и ревматоидного ар-

Возможные протеиновые мишени для получен-

трита [91-93].

ных соединений были спрогнозированы с исполь-

зованием нового протокола протеин-лигандного

Минимум расчетной энергии связывания

докинга GalaxySagittarius [77] на базе веб-сервера

для

дитиомалондианилида

(ΔG_bind

GalaxyWeb [78, 79]. 3D-Структуры соединений

–21.977 ккал/моль) и одно из наименьших значений

были предварительно оптимизированы средства-

для 1,2-дитиола 3 (ΔG_bind= -21.143 ккал/моль) от-

ми молекулярной механики в силовом поле ММ2

мечается в случае протеиновой мишени SULT1C2

для выбора оптимальной геометрии и минимиза-

(PDB ID 2gwh) - сульфотрансферазы, регулирую-

ции энергии. Докинг с использованием протокола

щей метаболизм ксенобиотиков фенольного типа

GalaxySagittarius проводился в режимах Binding

[94]. В целом, соединения 1 и 3 представляют ин-

compatability prediction и Re-ranking using docking.

терес как перспективные объекты для скрининга

В табл. 5 представлены результаты докинга по

с целью поиска новых агентов, в первую очередь,

каждому из соединений 1, 3 для 20 комплексов

для терапии различных вирусных, аутоиммунных

протеиновая мишень-лиганд с минимальным зна-

и онкологических заболеваний.

чением свободной энергии связывания ΔG_bind и

Таким образом, в настоящей работе прове-

наилучшей оценкой протеин-лигандного взаимо-

ден детальный анализ особенностей строения и

действия. Прогнозируемые протеиновые мишени

свойств дитиомалондианилида: получены новые

указаны с помощью ID-идентификаторов в Protein

спектральные характеристики, впервые экспери-

Data Bank (PDB) и в базе данных UniProt. Общи-

ментально определен показатель кислотности,

ми рецепторами для соединений 1, 3 являются

расчетными методами выявлены наиболее устой-

3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа PDK1

чивые таутомерные формы. Для наиболее устой-

(PDB ID 4rqv), урокиназный активатор плазми-

чивых таутомерных форм рассчитаны ИК спектры,

ногена (uPA) (PDB ID 1c5z), полимераза PARP14

проведен их сравнительный анализ с эксперимен-

(poly(ADP-ribose) polymerase 14, PDB ID 5o2d),

тальными спектрами. Показано, что в кристалли-

мутантная (T315I) Bcr-Abl1 тирозинкиназа (PDB

ческим виде дитиомалондианилид существует в

ID 4twp), тирозин-протеинкиназа TYK2 (PDB ID

дитионной форме, тогда как в растворе возможно

3nyx) (рис. 4).

существование ентиольных таутомеров. Для ди-

тиомалондианилида и продукта его окисления,

Протеинкиназа PDK1 играет важную роль в

клеточных процессах, в том числе приводит к ак-

3-фениламино-5-фенилимино-1,2-дитиола, прове-

тивации сигнального пути PI3K, что сопряжено с

ден расчет токсичности и параметров биодоступ-

ности, методом молекулярного докинга отобраны

избыточной пролиферацией клеток [80, 81]. Уро-

наиболее вероятные протеиновые мишени. Исхо-

киназный активатор плазминогена (uPA) - проте-

дя из полученных данных, дитиомалондианилид

аза, связанная с развитием метастаз; ингибиторы

и 3-фениламино-5-фенилимино-1,2-дитиол пред-

uPA представляют интерес как перспективные

ставляют интерес для дальнейших исследований

агенты для терапии рака простаты и груди [82-84].

в области поиска антибактериальных препаратов

Полимераза PARP14 является перспективной ми-

и новых средств терапии различных форм онкоза-

шенью для разработки препаратов для терапии

болеваний.

диффузной крупноклеточной B-клеточной лим-

фомы, множественной миеломы, рака простаты и

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

гепатоцеллюлярной карциномы, а также аллерги-

ческих воспалительных процессов [85]. Наряду с

ИК спектры получали на спектрометре Bruker

этим, PARP14 играет важную роль в репликации

Vertex 70 с приставкой НПВО методом нарушен-

вирусов [86] и регулирует интерфероновый отклик

ного полного внутреннего отражения на кристал-

на вирусную инфекцию SARS-CoV-2 [87]. Мутант-

ле алмаза, погрешность ±4 см^-1. Спектры ЯМР

ная Bcr-Abl^T315I-тирозинкиназа играет ключевую

регистрировали на приборе Bruker Avance III HD

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1668

СИНОЦКО и др.

Рис. 4. Прогнозируемая структура протеин-лигандных комплексов для дитиомалондианилида 1 и протеинкиназы PDK1

(PDB ID 4rqv) (а), дитиомалондианилида 1 и сульфотрансферазы SULT1C2 (PDB ID 2gwh) (б), 1,2-дитиола 3 и протеинки-

назы PDK1 (PDB ID 4rqv) (в), 1,2-дитиола 3 и тирозин-протеинкиназы TYK2 (PDB ID 3nyx) (г) (получено с использованием

протокола GalaxyWeb Sagittarius). Молекулярная графика визуализирована с использованием программного комплекса

UCSF Chimera [95, 96].

400MHz [400.17 (¹Н), 100.63 МГц (¹³С)] в растворе

Этанол абсолютировали кипячением с метал-

ДМСО-d₆и CDCl₃, в качестве стандарта использо-

лическим кальцием с последующей перегонкой.

вали остаточные сигналы растворителя. Индиви-

N,N′-Дифенилдитиомалондиамид

(1) полу-

дуальность полученных образцов контролировали

чали по модифицированной методике, основан-

методом ТСХ на пластинах Сорбфил-А («ООО

ной на патенте [43]. К абсолютированному EtOH

Имид», Краснодар), элюент - ацетон-петролейный

(50 мл) добавляли 0.96 г (0.042 моль) металличе-

эфир (3:5), проявитель - пары иода, УФ детектор.

ского натрия; к свежеполученному раствору эти-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1669

лата натрия приливали 4.28 мл (0.042 моль) све-

c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м.

жеперегнанного ацетилацетона при 25°С. Раствор

д.: 113.1 (C⁴), 121.2 (2C², 2C⁶-Ph), 122.8 (2C⁴-Ph),

перемешивали 5 мин до завершения образования

128.5 (2C³, 2C⁵-Ph), 145.1 (2C¹-Ph). Сигнал С³(С⁵)

ацетилацетоната натрия, затем добавляли 10.0 мл

не обнаруживается, вероятно, вследствие быстрых

(0.084 моль) фенилизотиоцианата. Смесь переме-

таутомерных переходов. Найдено, %: C 63.37; H

шивали 2 ч и оставляли на ночь при 25°С. Полу-

4.33; N 9.83. C₁₅H₁₂N₂S₂. Вычислено, %: C 63.35;

ченный желто-оранжевый раствор выливали в

H 4.25; N 9.85. M 284.40.

100 мл ледяной воды и перемешивали до образова-

рН-Потенциометрическое

титрование

ния лимонно-желтого осадка дитиомалондианили-

водно-спиртовых и водно-ацетоновых

(1:2 по

да 1. Осадок отфильтровывали, промывали EtOH,

объему) растворов N,N′-дифенилдитиомалонди-

сушили при 50°С и получали 8.21 г тиоанилида 1.

амида 1 проводили с использованием иономера

Из маточного раствора через 24 ч дополнительно

ЭКСПЕРТ-001-1 с комбинированным стеклян-

отфильтровывали еще 3.38 г продукта. Суммар-

ным электродом ЭСК-10603 в термостатирован-

ный выход дитиомалондианилида составил 11.59 г

ной ячейке при 25±0.1°С и ионной силе раствора

(97%), порошок желтого цвета, т. пл. 150-152°С, R_f

0.1 М. KCl. В качестве титранта использовали

0.42. Соединение для аналитических целей может

освобожденный от карбонатов 1 М. раствор KОН,

быть очищено перекристаллизацией из горячего

точную концентрацию которого устанавливали по

EtOH или смеси ацетон-гептан, 1:1. Дитималон-

1 М. раствору HCl. Для определения констант про-

дианилид хорошо растворим в ацетоне, EtOAc,

тонирования титровали смеси N,N′-дифенилдити-

ДМСО и ДМФА, умеренно растворим в горячем

омалондиамида 1 (с_HL0.01 М.) и соляной кисло-

EtOH, нерастворим в воде. ИК спектр, ν, см^-1:

ты (с_HCl 0.1 M.), избыток которой требовался для

1111 (С=S), 1595 (C-C), 3013 (С_Ar-H), 3182 (N-H).

перевода N,N′-дифенилдитиомалондиамида 1 в

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 4.27 c (2Н,

полностью протонированную форму в начальный

CH₂), 7.23-7.27 м (2H, H⁴-Ph), 7.40-7.43 м (4H, H³,

момент титрования.

Н⁵-Ph), 7.86 д (4H, H², Н⁶-Ph, ³J 7.6 Гц), 11.86 c (2H,

NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 4.22 с (2Н,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

CH₂), 7.26-7.30 м (2H, H⁴-Ph), 7.38-7.42 м (4H, H³,

Синоцко Анна Эдуардовна, ORCID: https://

Н⁵-Ph), 7.72 д (4H, H², Н⁶-Ph, ³J 7.8 Гц), 10.17 c

orcid.org/0000-0003-4625-8798

(2H, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_C,

м. д.: 62.8 (CH₂), 123.0* (2C², 2C⁶-Ph), 126.2* (2C⁴-

Беспалов Александр Валерьевич, ORCID:

Ph), 128.5* (2C3, 2C5-Ph), 139.4 (2C1-Ph), 195.4

https://orcid.org/0000-0002-9829-9674

(C=S). Здесь и далее звездочкой отмечены сигна-

Пащевская Наталья Вячеславовна, ORCID:

лы в противофазе. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_C, м.

https://orcid.org/0000-0002-9494-4488

д.: 66.7 (CH₂), 123.2 (2C², 2C⁶-Ph), 127.3 (2C⁴-Ph),

Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://

129.0 (2C³, 2C⁵-Ph), 138.2 (2C¹-Ph), 193.8 (C=S).

orcid.org/0000-0001-7163-0497

Найдено, %: C 62.87; H 4.99; N 9.75. C₁₅H₁₄N₂S₂.

Аксенов Николай Александрович, ORCID:

Вычислено, %: C 62.90; H 4.93; N 9.78. M 286.42.

http://orcid.org/0000-0002-7125-9066

3-Фениламино-5-фенилимино-1,2-дити-

Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://

ол (3). Смесь дитиомалондианилида 1 (400 мг,

orcid.org/0000-0002-8083-1407

1.4 ммоль), 10 мл 10%-ного водного раствора KОН

и 25 мл EtOH перемешивали и оставляют на 72

БЛАГОДАРНОСТЬ

ч, после чего нейтрализовали АсОН. Осадок от-

фильтровывали, промывали водным EtOH и пе-

Исследования проведены с использованием

тролейным эфиром. Получали 251 мг (63%) дити-

оборудования научно-образовательного центра

ола 3 в виде порошка желто-оранжевого цвета, R_f

«Диагностика структуры и свойств наноматериа-

0.52. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 6.94 уш.

лов» и оборудования центра коллективного поль-

c (1Н, C⁴H)_, 6.98-7.02 м (2H, H⁴-Ph), 7.24-7.28 м

зования «Эколого-аналитический центр» Кубан-

(4H, H³, Н⁵-Ph), 7.36-7.50 м (4H, H², Н⁶-Ph), 11.44

ского государственного университета.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1670

СИНОЦКО и др.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

12.

Schmidt U. // Chem. Ber. 1959. Vol. 92. N 5. P. 1171.

doi 10.1002/cber.19590920527

Исследование выполнено при финансовой

13.

Menabue L., Pallacani G.C. // J. Chem. Soc. Dalton

поддержке Российского фонда фундаментальных

Trans. 1976. N 5. P. 455. doi 10.1039/DT9760000455

исследований и администрации Краснодарского

14.

Breising V.M., Gieshoff T., Kehl A., Kilian V.,

Schollmeyer D., Waldvogel S.R. // Org. Lett. 2018.

края в рамках научного проекта № 19-43-230007

Vol. 20. N 21. P. 6785. doi 10.1021/acs.orglett.8b02904

р_а, а также Министерства образования и науки

15.

Грабенко А.Д., Кулаева Л.Н., Пелькис П.С. // ХГС.

Российской Федерации (тема 0795-2020-0031).

1966. Т. 2. № 3. С. 364; Grabenko A.D., Kulaeva L.N.,

Pel’kis P.S. // Chem. Heterocycl. Compd. 1966. Vol. 2.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

N 3. P. 261. doi 10.1007/BF00742362

16.

Обыденнов К.Л., Головко Н.А., Костерина М.Ф.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Поспелова Т.А., Слепухин П.А., Моржерин Ю.Ю.

тересов.

// Изв. АН. Сер. хим. 2014. № 6. С. 1330; Obyden-

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

nov K.L., Golovko N.A., Kosterina M.F., Pospelo-

va T.A., Slepukhin P.A., Morzherin Y.Y. // Russ. Chem.

Дополнительные материалы для этой статьи

Bull. 2014. Vol. 63. N 6. P. 1330. doi 10.1007/s11172-

доступны по doi 10.31857/S0044460X21110032 для

014-0599-2

авторизованных пользователей.

17.

Низовцева Т.В., Комарова Т.Н., Нахманович А.С.,

Ларина Л.И., Лопырев В.А., Калистратова Е.Ф. //

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ЖОрХ. 2002. Т. 38. № 8. С. 1256; Nizovtseva T.V.

Komarova T.N.. Nakhmanovich A.S., Larina L.I.,

1. Pal T., Ganguly A., Maity D.S., Livingstone S.E. //

Lopyrev V.A., Kalistratova E.F. // Russ. J. Org.

Talanta. 1986. Vol. 33. N 12. P. 973. doi 10.1016/0039-

Chem.

2002. Vol.

38. N

8. P.

1205. doi

9140(86)80236-3

10.1023/A:1020922131002

2. Peyronel G., Pellacani G.C., Benetti G., Pollacci G. //

18.

Елохина В.Н., Ярошенко Т.И., Нахманович А.С.,

J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1973. N 8. P. 879. doi

Ларина Л.И., Амосова С.В. // ЖОХ. 2006. Т. 76.

10.1039/DT9730000879

№ 12. С. 2005; Elokhina V.N., Yaroshenko T.I.,

3. Pal T., Ganguly A., Pal A. // J. Ind. Chem. Soc. 1988.

Nakhmanovich A.S., Larina L.I., Amosova S.V. // Russ.

Vol. 65. P. 655.

J. Gen. Chem. 2006. Vol. 76. N 12. P. 1916. doi 10.1134/

4. Pellacani G.C. // Can. J. Chem. 1974. Vol. 52. N 20. P.

S1070363206120140

3454. doi 10.1139/v74-512

19.

Низовцева Т.В., Комарова Т.Н., Нахманович А.С.,

5. Pellacani G.C., Peyronel G., Malavasi W., Menabue L. //

Лопырев В.А. // ХГС. 2002. № 9. С. 1293; Nizovtse-

J. Inorg. Nucl. Chem. 1977. Vol. 39. N 10. P. 1855. doi

va T.V. Komarova T.N.. Nakhmanovich A.S., Lopy-

10.1016/0022-1902(77)80222-4

rev V.A. // Chem. Heterocycl. Compd. 2002. Vol. 38.

6. Mиxaйлов О.В., Казымова М.А., Шумилова Т.А. //

N 9. P. 1134. doi 10.1023/A:1021273702933

ЖОХ. 2008. Т. 78. № 2. С. 279; Mikhailov O.V.,

20.

Волкова К.А., Нахманович А.С., Елохина В.Н., Яро-

Kazymova M.A., Shumilova T.A. // Russ. J. Gen.

шенко Т.К., Ларина Л.К., Шулунова A.M., Амосо-

Chem. 2008. Vol. 78. N 2. P. 258. doi 10.1134/

ва С.В. // ЖОрХ. 2007. Т. 43. № 5. С. 770; Volko-

S1070363208020138

va K.A., Nakhmanovich A.S., Elokhina V.N., Yaroshen-

7. Kumar A., Singh M.M. // Anti-Corros. Methods Mater.

ko T.I., Larina L.I., Shulunova A.M., Amosova S.V. //

1993. Vol. 40. N 12. P. 4. doi 10.1108/eb007333

Russ. J. Org. Chem. 2007. Vol. 43. N 5. P. 768. doi

8. Ortet O., Paiva A.P. // Sep. Sci. Technol. 2010. Vol. 45.

10.1134/S1070428007050211

N 8. P. 1130. doi 10.1080/01496391003697408

21.

Nizovtseva T.V., Komarova T.N., Nakhmanovich A.S.,

9. Грабенко А.Д., Кулаева Л.Н., Пелькис П.С. // ХГС.

Larina L.I., Lopyrev V.A. // Arkivoc. 2003. Vol. xiii.

1974. № 7. С. 924; Grabenko A.D., Kulaeva L.N.,

P. 191. doi 10.3998/ark.5550190.0004.d20

Pel’kis P.S. // Chem. Heterocycl. Compd. 1974.

22.

Chirkina E.A., Larina L.I., Komarova T.N. // J.

Vol. 10. N 7. P. 806. doi 10.1007/bf00471359

Organomet. Chem. 2020. Vol. 915. Article N 121242.

10. Кулаева Л.Н., Грабенко А.Д., Пелькис П.С. // ХГС.

doi 10.1016/j.jorganchem.2020.121242

1978. № 7. С. 909; Kulaeva L.N., Grabenko A.D.,

23.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Фролов К.А. //

Pel’kis P.S. // Chem. Heterocycl. Compd. 1978. Vol.

ХГС. 2015. Т. 51. № 4. С. 389; Dotsenko V.V.,

14. N 7. P. 731. doi 10.1007/BF00471638

Krivokolysko S.G., Frolov K.A. // Chem. Heterocycl.

11. Barnikow G. // Chem. Ber. 1967. Vol. 100. N 5. P. 1389.

Compd. 2015. Vol. 51. N 4. P. 389. doi 10.1007/s10593-

doi 10.1002/cber.19671000502

015-1713-6

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

N,N′-ДИФЕНИЛДИТИОМАЛОНДИАМИД

1671

24.

Bakulev V.A., Lebedev A.T., Dankova E.F., Mokru-

42.

Grabenko A.D., Pelkis P.S., Borisewitsch A.N., Kulaje-

shin V.S., Petrosyan V.S. // Tetrahedron. 1989. Vol. 45.

wa L.N. Pat. DE1225633 (1966) (ФРГ).

N 23. P. 7329. doi 10.1016/S0040-4020(01)89194-8

43.

Грабенко А.Д., Пелькис П.С., Борисевич А.Н., Кула-

25.

Obydennov K.L., Klimareva E.L., Kosterina M.F.,

ева Л. Н. А.с. № 198327 СССР (1967) // Б. И. 1967.

Slepukhin P.A., Morzherin Y.Y. // Tetrahedron Lett. 2013.

№ 14.

Vol. 54. N 36. P. 4876. doi 10.1016/j.tetlet.2013.06.127

44.

Обыденнов К.Л. Дис

канд. хим. наук. Екатерин-

26.

Barnikow G. // Lieb. Ann. Chem. 1966. Bd 700. N 1.

бург, 2015. С. 49.

S. 46. doi 10.1002/jlac.19667000107

45.

Гинзбург И.М., Дашкевич Л.Б., Кузнецов П.В., Тара-

27.

Degorce S., Jung F.H., Harris C.S., Koza P., Lecoq J.,

сов Б.П. // ЖОХ. 1975. Т. 45. № 12. С. 2705.

Stevenin A. // Tetrahedron Lett. 2011. Vol. 52. N 50.

46.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2012. Vol. 2. N 1.

P. 6719. doi 10.1016/j.tetlet.2011.09.150

P. 73. doi 10.1002/wcms.81

28.

Литвинов В.П. // Усп. хим. 1999. Т. 68. № 9. С. 817;

47.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2018. Vol. 8. N 1.

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 1999. Vol. 68. N 9.

Paper e1327. doi 10.1002/wcms.1327

P. 737. doi 10.1070/RC1999v068n09ABEH000533

48.

Becke A.D. // Phys. Rev. (A). 1988. Vol. 38. N 6.

29.

Брицун В.М., Есипенко А.М., Лозинский М.О. // ХГС.

P. 3098. doi 10.1103/PhysRevA.38.3098

2008. № 12. С. 1763; Britsun V.N., Esipenko A.N.,

49.

Lee C., Yang W., Parr R.G. // Phys. Rev. (B). 1988.

Lozinskii M.O. // Chem. Heterocycl. Compd. 2008.

Vol. 37. N 2. P. 785. doi 10.1103/PhysRevB.37.785

Vol. 44. N 12. P. 1429. doi 10.1007/s10593-009-0214-x

50.

Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. // J. Comput. Chem.

30.

Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. //

2011. Vol. 32. N 7. P. 1456. doi 10.1002/jcc.21759

Усп. хим. 2018. Т. 87. № 9. С. 1; Dyachenko V.D.,

51.

Andersson M.P., Uvdal P. // J. Phys. Chem. (A). 2005.

Dyachenko I.V., Nenajdenko V.G. // Russ. Chem. Rev.

Vol. 109. N 12. P. 2937. doi 10.1021/jp045733a

2018. Vol. 87. N 1. P. 1. doi 10.1070/RCR4760

52.

Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. // Chem. Rev. 2005.

31.

Доценко В.В., Бурый Д.С., Лукина Д.Ю., Кривоколы-

Vol. 105. N 8. P. 2999. doi 10.1021/cr9904009

ско С.Г. // Изв. АН. Сер. хим. 2020. № 10. С. 1829;

53.

Allouche A.-R. // J. Comput. Chem. 2011. Vol. 32. N 1.

Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Krivokolys-

P. 174. doi 10.1002/jcc.21600

ko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2020. Vol. 69. N 10.

54.

Walter W., Meyer H.-W., Lehmann A. // Lieb. Ann.

P. 1829. doi 10.1007/s11172-020-2969-2

Chem. 1974. Bd 1974. N 5. S.765. doi 10.1002/

32.

Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д.,

jlac.197419740508

Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. α-Цианотиоацетамид.

55.

Брицун В.М., Дорощук В.А., Богдан Н.В., Зайцев В.М.,

М.: Техносфера, 2018. 224 с.

Лозинский М.О. // Укр. хим. журн. 2007. Т. 73. № 5.

33.

Barnikow G. // J. Prakt. Chem. 1966. Bd 32. N 5-6.

С. 40.

S. 254. doi 10.1002/prac.19660320505

56.

Печенюк В.А., Кузнецов П.В., Дашкевич Л.Б. //

34.

Stock A., Praetorius P. // Chem. Ber. 1912. Bd 45. N 3.

ЖОрХ. 1975. Т. 11. № 6. С. 1345.

S. 3568. doi 10.1002/cber.191204503114

57.

Barsoum B.N., Naoum M.M. // Ind. J. Chem. (A). 1985.

35.

Stadlbauer W., Kappe T., Ziegler E. // Z. Naturforsch.

Vol. 24. N 6. P. 533.

(B). 1977. Bd 32. N 8. S. 893. doi 10.1515/znb-1977-

58.

Брицун В.М., Дорощук В.А.,Старова В.С., Ря-

0813

бицкий А.Б., Лозинский М.О. // ЖОХ. 2012. Т. 82.

36.

Stadlbauer W., Kappe T. // Sulfur Rep. 1999. Vol. 21.

№ 10. С. 1695; Britsun V.N., Doroshchuk V.A., Staro-

N 4. P. 423. doi 10.1080/01961779908047951

va V.S., Ryabitskii A.B., Lozinskii M.O. // Russ. J. Gen.

37.

Reissert A., Moré A. // Chem. Ber. 1906. Bd 39. N 3.

Chem. 2012. Vol. 82. N 10. P. 1700. doi 10.1134/

S. 3298. doi 10.1002/cber.190603903152

S1070363212100106

38.

Данкова Е.Ф., Бакулев В.А., Моржерин Ю.Ю. //

59.

Bayer H.O., Weiler E.D. US Patent 3829580 (1974).

ХГС. 1992. № 8. С. 1106; Dankova E.F., Bakulev V.A.,

60.

Rahme L., Lepine F., Maura D., Napolitano C.,

Morzherin Yu.Yu. // Chem. Heterocycl. Compd. 1992.

Felici A., Negri M., Fontana S., Andreotti D. Patent

Vol. 28. N 8. P. 931. doi 10.1007/BF00531330

WO2019/79759 (2019).

39.

Scheibye S., Pedersen B.S., Lawesson S.O. // Bull. Soc.

61.

Roebuck B.D., Liu Y.L., Rogers A.E., Groopman J.D.,

Chim. Belg. 1978. Vol. 87. N 3. P. 229. doi 10.1002/

Kensler T.W. // Cancer Res. 1991. Vol. 51. N 20. P. 5501.

bscb.19780870311

62.

Groopman J.D., DeMatos P., Egner P.A., Love-Hunt A.,

40.

Hoffmeister Marten E., Maggiulli C. A. // J. Heterocycl.

Kensler T.W. // Carcinogenesis. 1992. Vol. 13. N 1.

Chem. 1978. Vol. 15. N 8. P. 1277. doi 10.1002/

P. 101. doi 10.1093/carcin/13.1.101

jhet.5570150807

63.

Wang J.S., Shen X., He X., Zhu Y.R., Zhang B.C.,

41.

Barnikow G., Kath V., Richter D. // J. Prakt. Chem. 1965.

Wang J.B., Qian G.S., Kuang S.Y., Zarba A., Egner

Bd 30. N 1-2. S. 63. doi 10.1002/prac.19650300108

P.A., Jacobson L.P., Muñoz A., Helzlsouer K.J., Groop-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1672

СИНОЦКО и др.

man J.D., Kensler T.W. // J. Nat. Cancer Inst. 1999. Vol.

80.

Barile E., De S.K., Pellecchia M. // Pharm. pat. anal.

91. N 4. P. 347. doi 10.1093/jnci/91.4.347

2012. Vol. 1. N 2. P. 145. doi 10.4155/ppa.12.17.

64.

Chatterji T., Kizil M., Keerthi K., Chowdhury G.,

81.

Sabbah D.A., Hajjo R., Bardaweel S.K., Zhong H.A. //

Pospísil T., Gates K.S. // J. Am. Chem. Soc. 2003.

Exp. Opin. Therap. Pat. 2021. doi 10.1080/

Vol. 125. N 17. P. 4996. doi 10.1021/ja029169y

13543776.2021.1924150

65.

Kwak M.K., Wakabayashi N., Itoh K., Motohashi H.,

82.

Andreasen P.A., Kjøller L., Christensen L., Duffy M.J. //

Yamamoto M., Kensler T.W. // J. Biol. Chem. 2003.

Int. J. Cancer. 1997. Vol. 72. N 1. P. 1. doi 10.1002/

Vol. 278. N 10. P. 8135. doi 10.1074/jbc.M211898200

(SICI)1097-0215(19970703)72:1<1::AID-

66.

Jian F., Zheng J., Li Y., Wang J. // Green Chem.

IJC1>3.0.CO;2-Z

2009. Vol. 11. N 2. P. 215. doi 10.1039/b808949c

83.

Li Santi A., Napolitano F., Montuori N., Ragno P. // Int.

J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. N 8. P. 4111. doi 10.3390/

67.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

ijms22084111

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

84.

Katz B.A., Mackman R., Luong C., Radika K., Martelli A.,

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

Sprengeler P.A., Wang J., Chan H., Wong L. // Chem.

68.

Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

Biol. 2000. Vol. 7. P. 299. doi 10.1016/S1074-

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

5521(00)00104-6

69.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

85.

Qin W., Wu H.J., Cao L.Q., Li H.J., He C.X., Zhao D.,

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

Xing L., Li P.Q., Jin X., Cao H.L. // Front. Pharmacol.

10.1016/j.addr.2012.09.019

2019. Vol. 10. P. 172. doi 10.3389/fphar.2019.00172

70.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. http://

86.

Tauber A.L., Levonis S.M., Schweiker S.S. // Fut. Med.

www.organic-chemistry.org/prog/peo/. Idorsia

Chem. 2020. Vol. 12. N 18. P. 1657. doi 10.4155/fmc-

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland.

2020-0166

71.

Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

87.

Tauber A.L., Schweiker S.S., Levonis S.M. // Fut. Med.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

Chem. 2021. Vol. 13. N 06. P. 587. doi 10.4155/fmc-

72.

Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

2020-0226

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

88.

Андрианов А.М., Корноушенко Ю.В., Карпенко А.Д.,

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

Босько И.П., Игнатович Ж.В., Королева Е.В. //

73.

Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. //

Матем. биология и биоинформ. 2020. Т. 15. № 2. С.

Mol. Inform. 2011. Vol. 30. N 2-3. P. 241. doi 10.1002/

396. doi 10.17537/2020.15.396

minf.201000151

89.

Gibbons D.L., Pricl S., Kantarjian H., Cortes J.,

74.

OECD Environment, Health and Safety Publications

Quintás-Cardama A. // Cancer. 2012. Vol. 118. N 2.

Series on Testing and Assessment No 24. Guidance

P. 293. doi 10.1002/cncr.26225

Document on Acute oral Toxicity Testing. ENV/JM/

90.

Liu J., Zhang Y., Huang H., Lei X., Tang G., Cao X.,

MONO(2001)4. OECD, Paris. https://www.oecd.org/

Peng J. // Chem. Biol. Drug Design. 2021. Vol. 97.

officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=e

N 3. P. 649. doi 10.1111/cbdd.13801

nv/jm/mono(2001)4&doclanguage=en

91.

He X., Chen X., Zhang H., Xie T., Ye X.Y. // Exp.

75.

Way2Drug, AntiBac-Pred. http://way2drug.com/

Opin. Therap. Pat. 2019. Vol. 29. N 2. P. 137. doi

antibac/. Laboratory for Structure-Function Based Drug

10.1080/13543776.2019.1567713

Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC),

92.

Menet C.J. // Pharm. Pat. Anal. 2014. Vol. 3. N 4. P. 449.

Moscow, Russia.

doi 10.4155/ppa.14.23

76.

Filimonov D., Druzhilovskiy D., Lagunin A., Gloriozo-

93.

Nogueira M., Puig L., Torres T. // Drugs. 2020. Vol. 80.

va T., Rudik A., Dmitriev A., Pogodin P., Poroikov V. //

N 4. P. 341. doi 10.1007/s40265-020-01261-8

Biomed. Chem. Res. Methods. 2018. Vol. 1. N 1.

94.

Chapman E., Best M.D., Hanson S.R., Wong C.H. //

Paper e00004. doi 10.18097/bmcrm00004

Angew. Chem. Int. Ed. 2004. Vol. 43. N 27. P. 3526. doi

77.

Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

10.1002/anie.20030063.

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

95.

Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S.,

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. // J. Сomput.

78.

GalaxyWEB. http://galaxy.seoklab.org/index.html. A

Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605. doi 10.1002/

web server for protein structure prediction, refinement,

jcc.20084

and related methods. Computational Biology Lab,

96.

UCSF Chimera. Visualization system for exploratory

Department of Chemistry, Seoul National University,

research and analysis developed by the Resource for

S. Korea.

Biocomputing, Visualization, and Informatics at the

79.

Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

University of California, San Francisco, US. https://

2012. Vol. 40. Iss. W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493

www.rbvi.ucsf.edu/chimera/

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021