ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 11, с. 1674-1678

УДК 547.745

СИНТЕЗ ЭТИЛ-4-[5-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-

4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-1-ИЛ]-

БЕНЗОАТОВ

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

b Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, 197376 Россия

* e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 15 сентября 2021 г.

После доработки 15 сентября 2021 г.

Принято к печати 6 октября 2021 г.

При взаимодействии метилового эфира (4-хлорбензоил)пировиноградной кислоты со смесью арома-

тического альдегида и этилового эфира 4-аминобензойной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты

получены этил-4-[5-арил-3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензоаты.

Ключевые слова: этил-4-[5-арил-3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)- 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]-

бензоаты, этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты, бензокаин (анестезин), тетрагидропиррол-2,3-

дионы, трехкомпонентные реакции

DOI: 10.31857/S0044460X21110044

Пирролиновый цикл входит в структуру таких

ларингоспазма [1]. Его используют при лечении

важнейших веществ природного происхождения,

язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной

как хлорофилл, гемоглобин, гормоны, феромоны,

кишки, пилороспазме, холецистите, желчнока-

красители, антибиотики и ферменты класса ок-

менной болезни, при спазмах кишечника и моче-

сидоредуктаз. Этот структурный фрагмент пред-

вых путей, бронхиальной астме, для уменьшения

ставлен в различных лекарственных препаратах

секреции слюнных, желудочных и бронхиальных

(пирацетам, атропин, каптоприл, линкомицин,

желез, при брадикардии, появившейся в резуль-

аторвастатин и др.) Аторвастатин - производное

тате повышения тонуса блуждающего нерва [2].

полностью замещённого пиррола - способствует

Кроме того, атропин используется как антидот при

снижению уровня холестерина и липопротеинов

отравлениях холиномиметическими и антихолинэ-

в плазме крови и входит в число наиболее прода-

стеразными веществами [1, 2].

ваемых лекарств в мире [1-3]. Рацетамы, которые

Одно из основных направлений поиска новых

на сегодняшний день рассматриваются как пер-

биологически активных веществ - это модифи-

спективный класс психоактивных ноотропных ве-

кация молекул известных лекарственных средств

ществ, имеют в своей структуре пирролидиновое

[4, 5]. 1,4,5-Тризамещенные 3-гидрокси-2,5-диги-

ядро. Пирацетам, относящийся к обозначенному

дро-1Н-пиррол-2-оны перспективны в этом плане,

классу лекарственных препаратов, эффективен

так как ранее было установлено, что соединения

при острых состояниях в неврологической кли-

этого класса обладают противовоспалительной,

нике (острый ишемический инсульт, черепно-моз-

анальгетической противомикробной, ноотропной,

говая травма) [1, 2]. Атропин применяется в ане-

антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и

стезиологической практике перед наркозом и во

противовирусной активностью [5, 6], а также про-

время операции для предотвращения бронхо- и

тивогрибковым действием [7]. Заместитель в по-

1674

СИНТЕЗ ЭТИЛ-4-[5-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-...

1675

Схема 1.

O OH

CH₃

NH₂

−CH₃OH

-H₂O

OC₂H₅

O OC₂H₅

1-9

R = 4-CH₃ (1), 4-C₂H₅ (2), 3-OCH₃(3), 2,4-(CH₃О)₂(4), 3,4-(CH₃О)₂ (5), 4-OH(6), 2-Cl (7), 4-Cl (8), 4-F (9).

ложении 1 гетероцикла влияет на биологическую

Предположительно, реакция протекает с обра-

активность и на химические свойства 1,4,5-три-

зованием промежуточного основания Шиффа А,

замещенных

3-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пир-

по двойной связи которого присоединяется ис-

рол-2-онов [5, 6].

ходный эфир с последующей циклизацией проме-

жуточного эфира

4-амино-4-арил-2-оксобутано-

Нами изучена возможность получения тетраги-

вой кислоты Б в соответствующие производные

дропиррол-2,3-дионов с этоксикарбонилфениль-

5-арил-3-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-она

ной группой в положении 1. Эта группа лежит в

1-9 (схема 2).

основе известного лекарственного средства бен-

зокаина (анестезина). Бензокаин - местноанесте-

Соединения 1-9 - белые или светло-желтые

зирующее средство, обладающее поверхностной

кристаллические вещества, растворимые в ДМФА,

анестезией, механизм действия которого связан

ДМСО, при нагревании - в ледяной уксусной кис-

с влиянием на генерацию возбуждения и со спо-

лоте, ацетонитриле, диоксане, трудно раствори-

собностью блокировать проведение импульса по

мые в этаноле и не растворимые в воде.

нервным волокнам [1].

В ИК спектрах соединений 1-9 наблюдается по-

С целью синтеза новых этил-4-[5-арил-3-ги-

лоса поглощения енольной гидроксильной группы

дрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-

при 3256-3100 см^-1, сложноэфирной группы при

пиррол-1-ил]бензоатов с этоксикарбонилфениль-

1721-1712 см^-1, лактамной карбонильной группы

ным заместителем в положении 1 гетероцикла

при 1696-1656 см^-1, а также кетонной карбониль-

нами продолжено изучение трехкомпонентной ре-

ной группы, сопряженной с двойной углерод-угле-

акции метиловых эфиров ароилпировиноград-

родной связью, при 1629-1600 см^–1.

ных кислот со смесью ароматического альдегида

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1-9 присут-

и этилового эфира 4-аминобензойной кислоты.

ствуют сигналы ароматических протонов в виде

Трехкомпонентная реакция метилового эфира

мультиплета в области 6.56-8.14 м. д., синглет

(4-хлорбензоил)пировиноградной кислоты с аро-

протона в положении 5 гетероцикла при 6.25-

матическими альдегидами и этил-4-аминобензоа-

6.67 м. д., уширенный синглет протона гидрок-

том в среде ледяной уксусной кислоты приводит

сильной группы положении 3 гетероцикла при

к образованию этил-4-[5-арил-3-гидрокси-2-оксо-

12.77-12.94 м. д. Кроме того, наблюдаются триплет

4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]-

метильных протонов этоксигруппы (CH₃CH₂O)

бензоатов 1-9 c выходом 53-75% (схема 1).

при 1.27-1.31 м. д. и квартет метиленовых прото-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1676

ГЕЙН и др.

Схема 2.

OC₂H₅

O OH

N H

CH₃

1-9

-CH₃OH

OC₂H₅

нов этоксигруппы (CH₃CH₂O) при 3.28-4.31 м. д.

1-ил]бензоат (1). К раствору 0.01 моль этилово-

Сигналы протонов других групп наблюдаются в

го эфира 4-аминобензойной кислоты и 0.01 моль

ожидаемых областях.

4-метилбензальдегида в 5 мл ледяной уксусной

Все полученные соединения дают со спирто-

кислоты добавляли раствор 0.01 моль метилового

эфира (4-хлорбензоил)пировиноградной кислоты

вым раствором хлорида железа(III) интенсивное

темно-красное окрашивание. Результаты спектро-

в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную

скопии ЯМР ¹Н и положительная качественная

смесь кипятили 5 мин. Выпавший при охлаждении

реакция со спиртовым раствором хлорида желе-

осадок отфильтровывали и кристаллизовали из ле-

за(III) свидетельствуют о существовании получен-

дяной уксусной кислоты. Выход 1.38 г (58%), т. пл.

ных соединений 1-9 преимущественно в енольной

257-259°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3176 (O-H), 1712

форме.

(ОC=O), 1696 (NC=O), 1628 (C=O). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м. д.: 2.51 c (3H, CH₃), 1.29 т (3H, CH₃CH₂O,

Таким образом, при взаимодействии мети-

J 8.0 Гц), 4.28 к (2Н, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.32 с

лового эфира

(4-хлорбензоил)пировиноградной

(1H, С⁵Н), 7.00-7.59 м (12H_Ar), 12.83 c (1H, OH).

кислоты со смесью ароматического альдегида и

Найдено, %: C 68.14; H 4.66; N 2.94. C₂₆H₁₉ClNO₅.

этилового эфира 4-аминобензойной кислоты в

Вычислено, %: C 68.11; H 4.68; N 2.92.

среде ледяной уксусной кислоты получены новые

этил-4-[5-арил-3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензо-

Соединения 2-9 получали аналогично.

ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензоаты с эток-

Этил-4-[3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбен-

сикарбонилфенильной группой в положении

зоил)-5-(4-этилфенил)-2,5-дигидро-1Н-пир-

гетероцикла.

рол-1-ил]бензоат (2). Выход 1.40 г (57%), т. пл.

242-244°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3152 (O-H), 1712

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(OC=O), 1688 (NC=O), 1624 (C=O). Спектр ЯМР

ИК спектры записаны на спектрофотометре

¹Н, δ, м. д.: 1.14 т (3H, CH₂CH₃, J 8.0 Гц), 2.53 к

Specord M-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н

(2H, CH₂CH₃, J 8.0 Гц), 1.27 т (3H, CH₃CH₂O, J

записаны на приборах Bruker AM-500 с рабочей

8.0 Гц), 3.28 к (2Н, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.33 с

частотой 500 МГц в ДМСО-d₆, внутренний стан-

(1H, С⁵Н), 7.03-7.57 м (12H_Ar), 12.94 c (1H, OH).

дарт - тетраметилсилан. Температуру плавления

Найдено, %: C 68.64; H 4.94; N 2.86. C₂₈H₂₄ClNO₅.

определяли на приборе MeltingPointM-565. Эле-

Вычислено, %: C 68.66; H 4.97; N 2.88.

ментный анализ проведен на приборе Perkin Elmer

Этил-4-[3-гидрокси-5-(3-метоксифенил)-2-

2400.

оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пир-

Этил-4-[3-гидрокси-5-(4-метилфенил)-2-ок-

рол-1-ил]бензоат (3). Выход 1.37 г (56%), т. пл.

со-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-

214-216°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3248 (O-H), 1719

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

СИНТЕЗ ЭТИЛ-4-[5-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-...

1677

(ОC=O), 1696 (NC=O), 1624 (C=O). Спектр ЯМР

Этил-4-[3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбензо-

¹Н, δ, м. д.: 3.66 c (3H, CH₃О), 1.29 т (3H, CH₃CH₂O,

ил)-5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-

J 8.0 Гц), 4.26 к (2Н, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.35 с

ил]бензоат (8). Выход 1.70 г (68%), т. пл. 230-232

(1H, С⁵Н), 6.58-7.34 м (12H_Ar), 12.88 c (1H, OH).

°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3248 (O-H), 1720 (ОC=O),

Найдено, %: C 65.92; H 4.51; N 2.85. C₂₇H₂₂ClNO₆.

1688 (NC=O), 1624 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Вычислено, %: C 65.89; H 4.48; N 2.87.

м. д.: 1.28 т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.27 к (2Н,

Этил-4-[3-гидрокси-5-(2,4-диметоксифе-

CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.34 с (1H, С⁵Н), 7.07-8.14

нил)-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-

м (12H_Ar), 12.89 c (1H, OH). Найдено, %: C 62.92;

пиррол-1-ил]бензоат (4). Выход 1.61 г (62%),

H 3.86; N 2.82. C₂₆H₁₉Cl₂NO₅. Вычислено, %: C

т. пл. 208-210°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3242 (O-H),

62.89; H 3.87; N 2.80.

1716 (ОC=O), 1656 (NC=O), 1600 (C=O). Спектр

Этил-4-[3-гидрокси-2-оксо-5-(4-фторфенил)-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.65 c (3H, CH₃О), 3.62 c (3H,

4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]-

CH₃О), 1.28 т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.26 к (2Н,

бензоат (9). Выход 1.28 г (53%), т. пл. 236-238°С.

CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.28 с (1H, С⁵Н), 6.73-7.60 м

ИК спектр, ν, см^-1: 3208 (O-H), 1712 (ОC=O), 1689

(11H_Ar), 12.80 c (1H, OH). Найдено, %: C 64.43; H

(NC=O), 1624 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.29

4.63; N 2.68. C₂₈H₂₄ClNO₇. Вычислено, %: C 64.41;

т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.28 к (2Н, CH₃CH₂O, J

H 4.64; N 2.70.

8.0 Гц), 6.39 с (1H, С⁵Н), 7.00-7.66 м (3H_Ar), 12.79

Этил-4-[3-гидрокси-5-(3,4-диметоксифе-

c (1H, OH). Найдено, %: C 65.07; H 3.99; N 2.92.

нил)-2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-

C₂₆H₁₉ClFNO₅. Вычислено, %: 65.10; H 4.01; N

пиррол-1-ил]бензоат (5). Выход 1.55 г (59%),

2.89.

т. пл. 230-232°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3240 (O-H),

1720 (ОC=O), 1680 (NC=O), 1604 (C=O). Спектр

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.65 c (3H, CH₃О), 3.67 c (3H,

CH₃О), 1.29 т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.28 к (2Н,

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: https://

CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.30 с (1H, С⁵Н), 6.75-7.67 м

orcid.org/0000-0002-8512-0399

(11H_Ar), 12.85 c (1H, OH). Найдено, %: C 64.43; H

Пастухова Евгения Валерьевна, ORCID: https://

4.63; N 2.68. C₂₈H₂₄ClNO₇. Вычислено, %: C 64.41;

orcid.org/0000-0001-7240-7756

H 4.64; N 2.70.

Наиф Диана Абдулькадеровна, ORCID: https://

Этил

4-[3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-

orcid.org/0000-0002-2015-5515

2-оксо-4-(4-хлорбензоил)-2,5-дигидро-1Н-пир-

рол-1-ил]бензоат (6). Выход 1.32 г (55%), т. пл.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

226-228°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3100 (O-H), 1716

(ОC=O), 1672 (NC=O), 1600 (C=O). Спектр ЯМР

Работа выполнена при финансовой поддерж-

¹Н, δ, м. д.: 1.31 т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.31 к

ке Министерства образования и науки России с

(2Н, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.25 с (1H, С⁵Н), 6.56-8.11

использованием оборудования Аналитического

м (12H_Ar), 12.82 c (1H, С³OH), 9.81 c (1H, OH).

центра Санкт-Петербургского химико-фармацев-

Найдено, %: C 65.34; H 4.22; N 2.93. C₂₆H₂₀ClNO₆.

тического университета Министерства здравоох-

Вычислено, %: C 65.31; H 4.19; N 2.91.

ранения России в рамках соглашения № 075-15-

Этил-4-[3-гидрокси-2-оксо-4-(4-хлорбен-

2021-685 от 26 июля 2021 года.

зоил)-5-(2-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пир-

рол-1-ил]бензоат (7). Выход 1.87 г (75%), т. пл.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

190-192°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3256 (O-H), 1721

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

(ОC=O), 1696 (NC=O), 1629 (C=O). Спектр ЯМР

интересов.

¹Н, δ, м. д.: 1.29 т (3H, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 4.27 к

(2Н, CH₃CH₂O, J 8.0 Гц), 6.67 с (1H, С⁵Н), 7.17-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7.84 м (12H_Ar), 12.77 c (1H, OH). Найдено, %: C

62.92; H 3.86; N 2.82. C₂₆H₁₉Cl₂NO₅. Вычислено,

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Но-

%: C 62.93; H 3.85; N 2.81.

вая волна, 2010. С. 116, 214, 556, 616.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021

1678

ГЕЙН и др.

2. Вышковский Г.Л. Регистр лекарственных средств

Т. 47. № 7. С. 31; Gein V.L., Odegova T.F., Tkachen-

России РЛС. М.: РЛС+, 2009. С. 213, 214, 503, 728.

ko K.A., Bobrovskaya O.V., Vakhrin M.I. // Pharm.

3. Галенко Е.Е. Автореф. дис. … канд. хим. наук.

Chem. J. 2013. Vol. 47 N 7. P. 371. doi 10.1007/s11094-

Санкт-Петербург, 2016. 23 с.

013-0961-y

4. Гейн В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофу-

7. Cordeiro R.A., Teixeira C.E.C., Brilhante R.S.N.,

ран-2,3-дионы. Пермь: ПГФА, 2004. С. 130.

Castelo-Branco D.S.C.M., Paiva M.A.N.,

5. Марьясов М.А. Тетрагидропиррол-2,3-дионы. Пермь:

Leite J.J.G., Lima D.T., Monteiro A.J., Sidrim J.J.C.,

ПГФА, 2013. С. 29.

6. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Ткаченко К.А., Бобров-

Rocha M.F.G. // Med. Mycol. 2013. Vol. 51. N 1. P. 53.

ская О.В., Вахрин М.И. // Хим.-фарм. ж. 2013.

doi 10.3109/13693786.2012.692489

Synthesis of Ethyl 4-[5-Aryl-3-hydroxy-4-(4-chlorobenzoyl)-

2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]benzoates

V. L. Geina,*, D. A. Naif^a, E. V. Pastukhova^a, and I. P. Yakovlev^b

^aPerm Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^bSt. Petersburg State University of Chemistry and Pharmacy, St. Petersburg, 197376 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received September 15, 2021; revised September 15, 2021; accepted October 6, 2021

The reaction of methyl ester of (4-chlorobenzoyl) pyruvic acid with a mixture of aromatic aldehyde and ethyl

ester of 4-aminobenzoic acid in glacial acetic acid gave ethyl 4-[5-aryl-3-hydroxy-2-oxo-4-(4-chlorobenzoyl)-

2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]benzoates.

Keywords: ethyl 4-[5-aryl-3-hydroxy-2-oxo-4-(4-chlorobenzoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]benzoates, ethyl

4-aminobenzoate, benzocaine (anestesin), tetrahydropyrrole-2,3-diones, three-component reactions

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 11 2021