ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 9, с. 1340-1350

УДК 547.812.6:547.825:547.863.19

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-

2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

И. В. Аксенова^b, Е. Е. Нетреба^c

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

^cТаврическая академия Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского,

Симферополь, 295007 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 10 июля 2021 г.

После доработки 28 июля 2021 г.

Принято к печати 29 июля 2021 г.

Взаимодействие 2-тиоксоазинов с хлоркойевой кислотой в присутствии KОН в ДМФА приводит к

образованию новых гибридных молекул, содержащих связанные SCH₂-спейсером фрагменты койевой

кислоты и азагетероцикла. Проведено прогнозирование параметров биодоступности in silico, методом

протеин-лигандного докинга спрогнозированы возможные белковые мишени.

Ключевые слова: хлоркойевая кислота, 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы, 2-тиоксо-1,2-дигидрохинокса-

лины, S-алкилирование, расчетная биологическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X21090055

Койевая кислота 1 (5-гидрокси-2-гидроксиме-

сочетающих в себе остаток койевой кислоты и аро-

тил-4H-пиран-4-он) широко применяется как в

матического/гетероциклического фрагмента - на-

фарминдустрии, агрохимии, косметологии [1-5],

пример, основания Манниха 2 [18], производные

так и в качестве лиганда для комплексных соеди-

1,2,3-триазола 3 [19, 20], замещенный тиофенол 4

нений [6] и строительных блоков для построения

[21] или 4-амино-1,2,4-триазолы 5 [22] (схема 1).

гетероциклических молекул с биологической ак-

Помимо этого, известен ряд гибридных структур

тивностью [7-9]. Будучи одним из самых изучен-

с фрагментом койевой кислоты, демонстрирую-

ных и доступных нетоксичных ингибиторов тиро-

щих иной спектр биологического действия. Так,

зиназы [10, 11], койевая кислота как биоактивная

функционализация фрагментом койевой кислоты

молекула в то же время не лишена недостатков,

использована для создания меченых изотопом ¹⁰В

среди которых следует отметить недостаточную

производных додекаборантиола 6 для бор-нейтро-

стабильность при хранении в составе композиций

нозахватной терапии рака [23]; соединение ML221

и относительно невысокую ингибирующую актив-

7 является высокоэффективным антагонистом

ность. По этой причине в последние годы получило

апелинового рецептора APJ с возможным приме-

развитие направление химии γ-пиронов, связанное

нением в терапии заболеваний сердечно-сосуди-

с получением конъюгатов койевой кислоты, либо

стой системы [24] (схема 1). Эфиры пивалиновой

иных производных, обычно функционализирован-

кислоты 8 зарекомендовали себя как эффективные

ных по спиртовым группам или положению С⁶ [12-

ингибиторы эластазы нейтрофилов, пригодные

-18]. Среди новых эффективных ингибиторов ти-

для лечения воспалительных заболеваний легких

розиназы стоит отметить ряд гибридных молекул,

[25], тогда как производные пиперазина 9 обнару-

1340

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

1341

Схема 1.

( )n

N N

O Ar

койевая кислота, 1

2Na

NH₂

•

¹⁰B

•

N N

• = ¹⁰BH

•

O O

H₃C

O₂N

H₃C

O S

ML221, 7

8 (X = O, S)

N NH

Hlg

9 (X = OH, Cl)

11 (Hlg = Cl, Br)

живают противотуберкулезное [26] и антираковое

как регуляторы роста и гербициды, сравнимые

[27] действие. Согласно патентным данным [28],

по эффективности с Флуазифопом-П [29], либо

производные 2-меркаптоимидазолина 10 проявля-

как инсектициды [45, 46]. В целом, анализ лите-

ют антибактериальное действие.

ратурных позволяет заключить, что вопрос взаи-

модействия галогенкойевых кислот с S-нуклеофи-

Одним из наиболее доступных способов функ-

лами гетероциклического ряда относительно мало

ционализации койевой кислоты является ее транс-

изучен. Например, доступные и хорошо зареко-

формация в бромкойевую или хлоркойевую кисло-

мендовавшие себя в гетероциклическом синтезе

ту 11, с дальнейшим замещением атома галогена

3-цианопиридин-2(1Н)-тионы и таутомерные им

различными нуклеофилами. Из числа S-нуклеофи-

меркаптаны (обзорные работы см. [47-54]) ранее в

лов в реакцию замещения вводились тиомочевины

реакцию с 5-гидрокси-2-хлорметил-4H-пиран-4-о-

[28-33], алкилмеркаптаны [29, 30, 34], тиофенолы

ном не вводились. В то же время, ожидаемые про-

[21, 35], арилсульфинаты натрия [36], тиоцианаты

щелочных металлов [36-39], соли S-гликозилизо-

дукты представляют интерес как перспективные

фармпрепараты, агрохимикаты и реагенты для

тиурония [40], различные меркаптоазолы [22, 25,

тонкого органического синтеза.

28, 29, 41], 2-меркаптопиримидины [24, 42], 2-мер-

каптохиназолины [43, 44], моно- и дитиофосфаты

Нами было изучено взаимодействие ряда ак-

[45, 46]. Многие из полученных таким образом

тивных S-нуклеофилов азагетероциклического

соединений представляют интерес для агрохимии

ряда с хлоркойевой кислотой 11 (Hlg = Cl). Уста-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1342

ДОЦЕНКО и др.

Схема 2.

KOH, ДМФА

12а, б

13а, б

OCH₃

KOH, ДМФА

N S

Ar = Ph (a), 2,4-Cl₂C₆H₃ (б).

новлено, что 2-тиоксопиридины 12а, б реагируют

нонитрилов и хиноксалинов (недавние обзорные

с хлоридом 11 в присутствии 1 экв. 10%-ного во-

работы см. [55-58] и [59-67] соответственно),

дного KОН с образованием ранее не описанных

представлялось целесообразным провести пред-

гибридных молекул 13а, б, содержащих фрагмен-

варительное исследование in silico возможных

ты койевой кислоты и никотинонитрила (cхема 2).

мишеней, параметров ADMET и соответствия

В аналогичных условиях 2-тиоксо-1,2-дигидрохи-

критериям биодоступности для новых гибрид-

ных молекул. Анализ структур на соответствие

ноксалин 14 превращается в соединение 15 с вы-

ходом 28%.

«правилу пяти» К. Липински [молекулярная масса

(MW) ≤ 500, сLogP ≤ 5.0, TPSA ≤ 140 Å², число

Строение полученных соединений подтвержда-

акцепторов водородных связей ≤ 10, доноров ≤ 5]

ется комплексом спектральных данных. В ИК спек-

[68-70] проведен с использованием программного

трах соединений 13, 15 обнаруживается полоса

сервиса OSIRIS Property Explorer [71]. Рассчитаны

поглощения при 1646-1649 см^-1, соответствующая

следующие параметры: сLogP (логарифм коэффи-

валентным колебаниям сопряженной карбониль-

циента распределения между н-октанолом и водой

ной группы γ-пирона, а также широкая полоса при

log(c_octanol/c_water), растворимость (logS), площадь то-

3226-3253 см^-1 (О-Н); в спектрах соединений 13а,

пологической полярной поверхности (Topological

б также наблюдается полоса поглощений в обла-

Polar Surface Area, TPSA), ряд токсикологических

сти 2218-2223 см^-1 (сопряженная цианогруппа). В

характеристик - рисков побочных эффектов (му-

спектрах ЯМР ¹Н соединений 13, 15 наблюдаются

тагенные, онкогенные, репродуктивные эффекты),

синглеты при 4.47-4.64 м. д. (SCH₂), а также сиг-

параметр сходство с известными лекарственными

налы 5-гидроксипиран-4-онового фрагмента при

препаратами (drug-likeness), а также общая оценка

6.47-6.59 (Н³), 8.01-8.09 (Н⁶), 9.11-9.15 м. д. (ОН).

фармакологического потенциала соединения (drug

В спектрах ЯМР ¹³С соединений 13, 15 характер-

score). Полученные расчетные данные представле-

ными являются сигналы при 30.8-31.6 (SCH₂),

ны в табл. 1.

112.1-112.9 (С³-пиран), 139.6-139.8 (С6-пиран),

Как следует из приведенных в табл. 1 данных,

143.5-145.8 (С⁵-пиран), 163.1-163.8 (С²-пиран) и

значение сLogP для всех структур указывает на

173.6 м. д. (С=О).

вероятную хорошую абсорбцию и проницаемость

В контексте известной биологической активно-

[68-70]. В то же время, для всех соединений значе-

сти производных койевой кислоты [7-11], никоти-

ние logS < -4.0 указывает на невысокую раствори-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

1343

Таблица 1. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 13а, б, 15, спрогнозированные с

помощью OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

drug-

drug

сLogP

logS

TPSA

likeness

score

13а

3.81

-6.86

412

108.5

-2.83

0.18

13б

5.02

-8.34

480

108.5

-1.53

0.14

2.69

-4.62

392

106.8

1.93

0.31

^аЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности. A - Мутагенность, B -

канцерогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

Таблица 2. Расчетные параметры ADMET для соединений 13а, б, 15^а

Острая токсичность (крысы), ЛД₅₀

Ингибирование

цитохромов Р450

Проникновение

Гастроинтестинальная

№

через ГЭБ

абсорбция

Oral

13а

0.215

-0.429

0.472

677.4

153.7

1224.0

13б

0.167

-0.484

0.728

706.5

157.8

2571.0

-0.007

-0.423

0.716

385.9

148.2

2040.0

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта, число означает вероятность эффекта в долях от единицы.

^б IP (IntraPeritoneal) - внутрибрюшинное введение, IV (IntraVenous) - внутривенное введение, Oral - пероральное введение.

мость (менее 1×10^-4 моль/л). Молекулярные массы

V классам опасности согласно критериям OECD

всех соединений и показатели параметра TPSA со-

[74]. Для всех соединений постулируется инги-

ответствует критериям пероральной биодоступно-

бирующее действие в отношении широкого круга

сти. Соединения демонстрируют умеренный риск

изоформ цитохрома Р450.

онкогенного действия, ассоциированный с нали-

Возможные протеиновые мишени для полу-

чием 5-гидроксипиран-4-онового фрагмента. Од-

ченных соединений были спрогнозированы с

нако суммарные предсказанные значения показа-

использованием нового протокола протеин-ли-

теля фармакологического потенциала соединения

гандного докинга GalaxySagittarius [75] на базе

(drug score) достаточно высоки. Для прогнозирова-

веб-сервера GalaxyWeb [76, 77]. 3D-Структуры

ния параметров ADMET (Absorption, Distribution,

соединений были предварительно оптимизиро-

Metabolism, Excretion, Toxicity) и вероятных ми-

ваны средствами молекулярной механики в си-

шеней также использовали программные пакеты

ловом поле ММ2 для оптимизации геометрии и

SwissADME [72] и GUSAR [73]. Результаты при-

минимизации энергии. Докинг с использованием

ведены в табл. 2. В целом, оценка острой токсич-

протокола GalaxySagittarius проводили в режи-

ности позволяет отнести все соединения к IV и

мах Binding compatability prediction и Re-ranking

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1344

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 3. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединений 13а, б, 15

Пре-докинговая

Свободная

Общая оценка

оценка

энергия связы-

Идентификатор

протеин-

протеин-лиганд-

вания,

Соединение

протеина

лигандного

ного

ккал/моль

PDB ID

UniProt ID

взаимодей-

взаимодействия

(Docking

ствия

(Predock score)

score)

4luv

P27694

0.283

-18.510

0.422

5l7h

P08235

0.183

-27.591

0.390

5dx4

O60885

0.181

-24.010

0.361

2yek

P25440,P25440

0.144

-25.314

0.334

6qfq

Q07820

0.144

-25.224

0.333

2vv2

P37231

0.124

-26.546

0.323

3zk6

Q07817,Q07817

0.113

-26.689

0.313

4kiq

Q16539

0.120

-24.931

0.307

13a

6azv

P14902,P14902

0.092

-28.363

0.305

4rqv

O15530

0.140

-21.431

0.301

4luv

P27694

0.263

-18.691

0.403

4rqv

O15530

0.229

-20.030

0.379

6icj

P37231

0.151

-26.877

0.352

4mdn

Q00987

0.160

-24.357

0.342

5nkh

P29317

0.135

-23.493

0.311

6qfq

Q07820

0.104

-26.915

0.306

5nxd

P53671,P53671

0.075

-30.235

0.302

4rak

P55055

0.104

-26.374

0.302

13б

5yxl

Q96RI1

0.077

-29.239

0.297

4tpw

P06730

0.127

-21.695

0.290

5d3s

O60885

0.292

-21.774

0.455

4alg

P25440

0.201

-22.203

0.367

5l7e

P08235

0.159

-23.347

0.334

N S

4luv

P27694

0.211

-15.684

0.328

2yw5

Q15059

0.168

-20.611

0.322

6s56

Q6PL18

0.148

-20.850

0.304

OCH₃

5o2d

Q460N5

0.108

-24.657

0.293

3l3z

P10275,Q9Y6Q9

0.098

-25.460

0.289

6qfq

Q07820

0.112

-22.685

0.282

5ugm

P37231

0.087

-25.772

0.280

using docking. В табл. 3 представлены результаты

щий за репликацию и репарацию ДНК у эукари-

докинга по каждому из соединений 13а, б, 15 для

от, 3-фосфоинозитол-зависимая протеинкиназа-1

10 комплексов мишень-лиганд с минимальным

(PDK1, PDB ID 4rqv), и регулятор апоптоза Mcl-1

значением свободной энергии связывания ΔG_bind и

(PDB ID 6qfq) (рис. 1). Таким образом, 5-гидрок-

наилучшей оценкой протеин-лигандного взаимо-

си-2-[(гетарилтио)метил]-4Н-пиран-4-оны 13а, б,

действия. Прогнозируемые протеиновые мишени

15 могут рассматриваться как перспективные объ-

указаны с помощью ID-идентификаторов в Protein

екты для скрининга с целью поиска новых агентов

Data Bank (PDB) и в базе данных UniProt. Как

для лечения и терапии онкозаболеваний.

можно заметить из табл. 3, общими рецепторами

для соединений 13а, б, 15 являются фосфопротеин

Таким образом, нами разработан способ по-

RPA (Replication Protein A, PDB ID 4luv), отвечаю-

лучения ранее неописанных 5-гидрокси-2-[(гета-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

1345

Рис. 1. Прогнозируемая структура протеин-лигандных комплексов для соединения 13а и фосфопротеина RPA (PDB ID

4luv) (а), соединения 13а и протекина Mcl-1 (PDB ID 6qfq) (б), соединения 13б и протеинкиназы PDK1 (PDB ID 4rqv) (в),

хиноксалина 15 и фосфопротеина RPA (PDB ID 4luv) (г) (получено с использованием протокола GalaxySagittarius). Моле-

кулярная графика визуализирована с использованием программного комплекса UCSF Chimera [78, 79].

рилтио)метил]-4Н-пиран-4-онов взаимодействи-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ем соединений ряда

2-тиоксоникотинонитрила

ИК спектры получали на спектрометре Bruker

и 2-тиоксо-1,2-дигидрохиноксалина с 5-гидрок-

Vertex 70 с приставкой НПВО методом нарушен-

си-2-хлорметил-4H-пиран-4-оном (хлоркойевой

ного полного внутреннего отражения на кристалле

кислотой). Результаты экспериментов in silico по

оценке вероятных протеиновых мишеней, токсич-

алмаза, погрешность ± 4 см^-1. Спектры ЯМР ¹Н и

ности и параметров биодоступности позволяют

¹³С регистрировали на приборе Bruker Avance III

рассматривать полученные соединения как пер-

HD 400MHz (400.17 и 100.63 МГц соответственно)

спективные объекты для разработки новых препа-

в растворе ДМСО-d₆. Хромато-масс-спектры сое-

ратов с противоопухолевым действием.

динений записывали на приборе Bruker Customer

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1346

ДОЦЕНКО и др.

MicrOTOF в диапазоне 50-1200 m/z, метод иони-

2-{[(5-Гидрокси-4-оксо-4H-пиран-2-ил)ме-

зации - электроспрей (ESI). Элементный анализ

тил]тио}-6-фенил-4-(2,4-дихлорфенил)никоти-

проводили на приборе Elementar vario Micro cube.

нонитрил (13б). Выход 30%, коричневый поро-

Индивидуальность полученных образцов контро-

шок. ИК спектр, ν, см^-1: 1649 (С=О), 2223 (C≡N),

лировали методом ТСХ на пластинах Сорбфил-А

3226 (O-H). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.64 с (2Н,

(производство «ООО Имид», Краснодар), элюент -

SCH₂), 6.47 с (1Н, Н^3пиран), 7.52-7.56 м (5Н, Н-Ar),

ацетон-гексан (1:1) или этилацетат, проявитель -

7.65-7.66 м (2Н, Н-Ar), 7.90 д (1Н, H-Ar, ⁴J 0.9 Гц),

пары иода, УФ детектор.

7.99 с (1Н, H⁵-Py), 8.01 с (1Н, Н^6пиран), 8.22-8.24 м

(2Н, Н-Ar). Сигнал ОН не проявляется вследствие

Исходные 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы 12а, б

дейтерообмена. Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.:

[80, 81] и 2-тиоксо-1,2-дигидрохиноксалин 14 [82]

30.8 (SCH₂), 104.6 (С-С≡N), 112.1* (C³Н, пиран),

получали по известным методикам. Хлоркойевая

114.5 (С≡N), 117.5* (C⁵, Py), 127.6* (СH, Ar), 127.9*

кислота 11 получена обработкой коммерческой

(СH, Ar), 129.1* (СH, Ar), 131.2* (СH, Ar), 132.3*

койевой кислоты хлористым тионилом [83].

(СH, Ar), 132.5 (Ar), 133.6 (Ar), 135.4 (Ar), 136.1

Общая методика синтеза 5-гидрокси-2-[(ге-

(Ar), 139.6* (C⁶H, пиран), 145.8 (C⁵, пиран), 151.5

тарилтио)метил]-4H-пиран-4-онов 13а, б,

15.

(Py), 158.3 (Py), 160.1 (Py), 163.1 (C², пиран), 173.6

Соответствующий 2-тиоксоникотинонитрил 12а,

(C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 481.50 [M + Na]⁺

б или тион 14 (2 ммоль) суспендировали в 2 мл

(100), 985.02 [2M + Na]⁺. Найдено, %: C 59.74; H

ДМФА, затем добавляли водный 10%-ный раствор

3.10; N 5.94. C₂₄H₁₄Cl₂N₂O₃S (M 481.35). Вычисле-

KОН (1.03 мл, 2 ммоль, d 1.09 г/мл). Полученную

но, %: C 59.89; H 2.93; N 5.82.

суспензию перемешивали при комнатной тем-

5-Гидрокси-2-({[3-(4-метоксифенил)хинок-

пературе до растворения, затем через бумажный

салин-2-ил]тио}метил)-4H-пиран-4-он

(15).

фильтр по каплям прибавляли к раствору 321 мг

Выход 28%, коричневый порошок. ИК спектр, ν,

(2 ммоль) хлоркойевой кислоты 11 в 0.5 мл ДМФА.

см^-1: 1646 (С=О), 3253 (O-H). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Смесь перемешивали 30 мин, образовавшийся

м. д.: 3.85 с (3Н, MeO), 4.47 с (2Н, SCH₂)_, 6.59 с

осадок продукта S-алкилирования отфильтровы-

(1Н, Н^3пиран), 7.10-7.12 м (2Н, Н-Ar), 7.72-8.03 м

вали, промывали 50%-ным этанолом и сушили при

(8Н, Н-Ar, наложение с Н^5пиран), 9.11 с (1Н, OH).

60°С.

Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 31.6 (SCH₂),

2-{[(5-Гидрокси-4-оксо-4H-пиран-2-ил)ме-

55.3* (MeO), 112.9* (C³Н, пиран), 113.9* (CH, Ar),

тил]тио}-4,6-дифенилникотинонитрил

(13а).

127.1* (CH, Ar), 128.8* (CH, Ar), 129.0* (CH, Ar),

Выход

75%, светло-коричневый порошок. ИК

129,1* (CH, Ar), 130.4* (CH, Ar), 130.5* (CH, Ar),

спектр, ν, см^-1: 1647 (С=О), 2218 (C≡N), 3239 (O-H).

139.1 (Ar), 139.8* (CH, пиран), 143.5* (C⁵, пиран),

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.64 с (2Н, SCH₂)_, 6.50 с

145.7 (Ar), 152.4 (Ar), 152.9 (Ar), 160.6 (Ar), 163.6

(1Н, Н^3пиран), 7.53-7.59 м (6Н, Н-Ph), 7.74-7.77 м

(C², пиран), 173.6 (C=O).. Найдено, %: C 64.15; H

(2Н, Н-Ph), 7.96 с (1Н, H⁵-Py), 8.09 с (1Н, Н^6пиран),

4.22; N 7.24. C₂₁H₁₆N₂O₄S (M 392.43). Вычислено,

8.24-8.26 м (2Н, Н-Ph), 9.15 уш. с (1Н, OH). Спектр

%: C 64.27; H 4.11; N 7.14.

ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 30.8 (SCH₂), 103.1 (С-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

С≡N), 112.2* (C³Н, пиран), 115.5 (С≡N), 116.9*

(C⁵, Py), 127.6* (2C, СН, Ph), 128.7* (2C, СН, Ph),

Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://

128.9* (2C, СН, Ph), 129.0* (2C, СН, Ph), 130.2*

orcid.org/0000-0001-7163-0497

(С⁴Н, Ph), 131.0* (С⁴Н, Ph), 135.5 (C¹, Ph), 136.4

Гузь Диана Денисовна ORCID: http://orcid.

(C¹, Ph), 139.8* (C⁶H, пиран), 145.8 (C⁵, пиран),

org/0000-0003-1230-1305

154.5 (Py), 158.1 (Py), 160.6 (Py), 163.8 (C², пиран),

Тебиев Дмитрий Тимурович ORCID: http://

173.6 (C=O). Здесь и далее звездочкой обозначены

orcid.org/0000-0003-2855-2205

сигналы в противофазе. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Киндоп Вячеслав Константинович, ORCID:

451.05 [M + K]⁺ (100), 863.15 [2M + K]⁺. Найдено,

http://orcid.org/0000-0002-9005-9668

%: C 69.77; H 4.06; N 6.90. C₂₄H₁₆N₂O₃S (M 412.46).

Вычислено, %: C 69.89; H 3.91; N 6.79.

Аксенов Николай Александрович, ORCID:

http://orcid.org/0000-0002-7125-9066

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

1347

Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://

10.

Saruno R., Kato F., Ikeno T. // Agric. Biol. Chem. 1979.

orcid.org/0000-0002-8083-1407

Vol. 43. N 6. P. 1337. doi 10.1271/bbb1961.43.1337

11.

Cabanes J., Chazarra S., Garcia-Carmona F. // J.

Нетреба Евгений Евгеньевич, ORCID: http://

Pharm. Pharmacol. 1994. Vol. 46. N 12. P. 982. doi

orcid.org/0000-0001-9292-1904

10.1111/j.2042-7158.1994.tb03253.x

12.

Noh J.M., Kwak S.Y., Kim D.H., Lee Y.S. // Biopolymers

БЛАГОДАРНОСТЬ

(Pept. Sci.). 2007. Vol. 88. N 2. P. 300. doi 10.1002/

Исследования проведены с использованием

bip.20670

оборудования научно-образовательного центра

13.

Noh J.M., Kwak S.Y., Seo H.S., Seo J.H., Kim B.G., Lee

Y.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. N 19. P.

«Диагностика структуры и свойств наноматериа-

5586. doi 10.1016/j.bmcl.2009.08.041

лов» и оборудования Эколого-аналитического цен-

14.

Lee Y.S., Park J.H., Kim M.H., Seo S.H., Kim H.J. //

тра Кубанского государственного университета.

Arch. Pharm. 2006. Vol. 339. N 3. P. 111. doi 10.1002/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ardp.200500213

15.

Singh B.K., Park S.H., Lee H.B., Goo Y.A., Kim H.S.,

Работа выполнена при финансовой поддержке

Cho S.H., Lee J.H., Ahn G.W., Kim J.P., Kang S.M.,

Российского фонда фундаментальных исследова-

Kim, E.K. // Ann. Dermatol. 2016. Vol. 28. N 5. P. 555.

ний и администрации Краснодарского края в рам-

doi 10.5021/ad.2016.28.5.555

ках научного проекта № 19-43-230007 р_а, а также

16.

Lachowicz J.I., Nurchi V.M., Crisponi G.,

Pelaez M.D.G.J., Rescigno A., Stefanowicz P., Cal M.,

Министерства образования и науки Российской

Szewczuk Z. // J. Inorg. Biochem. 2015. Vol. 151. P. 36

Федерации (тема 0795-2020-0031).

17.

Hashemi S.M., Emami S. // Pharm. Biomed. Res. 2015.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Vol. 1. N 1. P. 1. doi 10.18869/acadpub.pbr.1.1.1

18.

Karakaya G., Türe A., Ercan A., Öncül S., Aytemir M.D. //

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Bioorg. Chem. 2019. Vol. 88. paper N 102950. doi

интересов.

10.1016/j.bioorg.2019.102950

19.

Ashooriha M., Khoshneviszadeh M., Khoshneviszadeh M.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Moradi S.E., Rafiei A., Kardan M., Emami S. //

Bioorg. Chem. 2019. Vol. 82. P. 414. doi 10.1016/j.

1. Beélik A. // Adv. Carbohyd. Chem. 1956. Vol. 11. P. 145.

bioorg.2018.10.069

doi 10.1016/S0096-5332(08)60118-6

20.

Ashooriha M., Khoshneviszadeh M., Khoshneviszadeh M.,

2. Saeedi M., Eslamifar M., Khezri K. // Biomed.

Rafiei A., Kardan M., Yazdian-Robati R., Emami S. //

Pharmacother. 2019. Vol. 110. P. 582. doi 10.1016/j.

Eur. J. Med. Chem. 2020. Vol. 201. Paper N 112480.

biopha.2018.12.006

doi 10.1016/j.ejmech.2020.112480

3. Aytemir M.D., Karakaya G. Kojic acid derivatives.

21.

Rho H.S., Baek H.S., Ahn S.M., Kim M.K., Ghimeray A.K.,

Medicinal Chemistry and Drug Design. Rijeka: InTech

Cho D.H., Hwang J.S. // Bull. Korean Chem. Soc. 2010.

Open Access Publisher, 2012, P. 1. doi 10.5772/31006

Vol. 31. N 8. P. 2375. doi 10.5012/bkcs.2010.31.8.2375

4. Chaudhary J., Pathak A.N., Lakhawat S. // Ann.

Res. Rev. Biol. 2014. P. 3165. doi 10.9734/

22.

Xie W., Zhang J., Ma X., Yang W., Zhou Y., Tang X.,

Zou Y., Li H., He J., Xie S., Zhao Y., Liu F. // Chem.

ARRB/2014/10643

Biol. Drug Des. 2015. Vol. 86. N 5. P. 1087. doi 10.1111/

5. Mohamad R., Mohamed M.S., Suhaili N., Salleh M.M.,

Ariff A.B. // Biotech. Mol. Biol. Rev. 2010. Vol. 5. N 2.

cbdd.12577

P. 24. doi 10.5897/BMBR2010.0004

23.

Takeuchi K., Hattori Y., Kawabata S., Futamura G.,

6. Kandioller W., Kurzwernhart A., Hanif M., Meier

Hiramatsu R., Wanibuchi M., Tanaka H., Masunaga S-i.,

S.M., Henke H., Keppler B.K., Hartinger C.G. // J.

Ono K., Miyatake S-I., Kirihata M. // Cells. 2020. Vol. 9.

Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. N 5. P. 999. doi

N 6. Paper N 1551. doi 10.3390/cells9061551

10.1016/j.jorganchem.2010.11.010

24.

Maloney P.R., Khan P., Hedrick M., Gosalia P.,

7. Zirak M., Eftekhari-Sis B. // Turk. J. Chem. 2015.

Milewski M., Li L., Roth G.P., Sergienko E., Suyama E.,

Vol. 39. N 3. P. 439. doi 10.3906/kim-1502-55

Sugarman E., Nguyen K., Mehta A., Vasile S., Su Y.,

8. Mohajer F., Mohammadi Ziarani G. // Heterocycles.

Stonich D., Nguyen H., Zeng F.-Y., Novo A.M.,

2021. Vol. 102. N 2. P. 211. doi 10.3987/REV-20-936

Vicchiarelli M., Diwan J., Chung T.D.Y., Smith L.H.,

9. Chaudhary A. // Curr. Org. Chem. 2020. Vol. 24. N 14.

Pinkerton A.B. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012.

P. 1643. doi 10.2174/1385272824999200622113153

Vol. 22. N 21. P. 6656. doi 10.1016/j.bmcl.2012.08.105

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1348

ДОЦЕНКО и др.

25.

Lucas S.D., Gonçalves L.M., Carvalho L.A.R., Cor-

44.

Sepehri N., Iraji A., Yavari A., Asgari M.S., Zamani S.,

reia H.F., Da Costa E.M.R., Guedes R.A., Moreira R.,

Hosseini S., Bahadorikhalili S., Pirhadi S., Larijani B.,

Guedes R.C. // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56. N 23.

Khoshneviszadeh M., Hamedifar H., Mahdavi M.,

P. 9802. doi 10.1021/jm4011725

Khoshneviszadeh M. // Bioorg. Med. Chem. 2021.

26.

Karakaya G., Aytemir M.D., Özçelik B., Çalış Ü. // J.

Vol. 36. Paper N 116044. doi 10.1016/j.bmc.2021.116044

Enzyme Inhib. Med. Chem. 2013. Vol. 28. N 3. P. 627.

45.

Schrader G., Lorenz W., Cölin R., Schlör H.-H. Pat. US

doi 10.3109/14756366.2012.666538

3232830 (1966) // C. A. 1966. Vol. 64. 15923.

27.

Karakaya G., Ercan A., Öncül S., Aytemir M.D. // J.

46.

Metivier J. Pat. US 2752283 (1956).

Res. Pharm. 2019. Vol. 23. N 4. P. 596. doi 10.12991/

47.

Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A.,

jrp.2019.167

Shestopalov A.M., Senning A. // J. Sulfur Chem. 1992.

28.

Krimmel C. P. Pat. US 2700045 (1955) // C. A. 1956.

Vol. 13. N 1. P. 1. doi 10.1080/01961779208048951

Vol. 50. 411.

48.

Litvinov V.P. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

29.

Veverka M. // Chem. Pap. 1992. Vol. 46. N 3. P. 208.

Relat. Elem. 1993. Vol. 74. N 1. P. 139. doi

30.

Kipnis F., Soloway H., Ornfelt J. // J. Am. Chem. Soc.

10.1080/10426509308038105

1948. Vol. 70. N 12. P. 4264. doi 10.1021/ja01192a080

49.

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. xим. 1998. № 11.

31.

Krimmel C. P. Pat. US 2715130 (1955).

С. 2123; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998.

32.

Krimmel C. P. Pat. US 2851467 (1958).

Vol. 47. N 11. P. 2053. doi 10.1007/BF02494257

33.

White R.L., Jr., Schwan T.J., Alaimo R.J. // J. Heterocycl.

50.

Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. //

Chem. 1980. Vol. 17. N 4. P. 817. doi 10.1002/

ХГС. 1999. № 5. С. 579; Litvinov V.P., Krivokolys-

jhet.5570170442

ko S.G., Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd.

34.

Rho H.S., Ahn S.M., Yoo D.S., Kim M.K., Cho D.H.,

1999. Vol. 35. N 5. P. 509. doi 10.1007/BF02324634

Cho J.Y. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20.

51.

Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

N 22. P. 6569. doi 10.1016/j.bmcl.2010.09.042

Изв. АН. Сер. xим. 2005. № 4. С. 847; Litvinov V.P.,

35.

Rho H.S., Yoo D.S., Ahn S.M., Kim M.K., Cho D.H.,

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

Cho J.Y. // Bull. Korean Chem. Soc. 2010. Vol. 31. N 11.

2005. Vol. 54. N 4. P. 864. doi 10.1007/s11172-005-

P. 3463. doi 10.5012/bkcs.2010.31.11.3463

0333-1

36.

Uher M., Kyselicova L., Rajniakova O., Hudecova D.,

52.

Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7. С. 645;

Bransova J., Brtko J. // Chem. Pap. 1997. Vol. 51.

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75. N 7.

N 6B. P. 421

P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619

37.

Rondahl L., Uher Μ., Brtko J. // Heterocycl. Commun.

53.

Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv.

2003. Vol. 9. N 3. P. 257. doi 10.1515/HC.2003.9.3.257

Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117. doi 10.1016/

38.

Uher M., Szymońska J., Korenova A., Tomasik P.

S0065-2725(06)93003-7

// Monatsh. Chem. 2000. Vol. 131. N 3. P. 301. doi

54.

Доценко В.В., Бурый Д.С., Лукина Д.Ю., Кривоколы-

10.1007/s007060070106

ско С.Г. // Изв. АН. Сер. xим. 2020. № 10. С. 1829;

39.

Bransova J., Uher M., Novotny L., Brtko J. // Anticancer

Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Krivokolys-

Res. 1997. Vol. 17. P. 1175.

ko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2020. Vol. 69. N 10. P.

40.

Wu Z., Cao A., Ding W., Zhu T., Shen P. // J.

1829. doi 10.1007/s11172-020-2969-2

Carbohydr. Chem. 2016. Vol. 35. N 7. P. 355. doi

55.

Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A.,

10.1080/07328303.2016.1261881

El-Gaby M.S.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 4.

41.

Xie W., Zhang H., He J., Zhang J., Yu Q., Luo C., Li S.

P. 345. doi 10.1080/00397911.2017.1394468

// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 27. N 3. P. 530.

doi 10.1016/j.bmcl.2016.12.027

56.

Gouda M.A., Attia E., Helal M.H., Salem M.A. // J.

Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 10. P. 2224. doi

42.

Raje M., Hin N., Duvall B., Ferraris D.V., Berry J.F.,

Thomas A.G., Alt J., Rojas C., Slusher B.S., Tsukamo-

10.1002/jhet.3298

to T. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. N 13.

57.

Gouda M.A., Hussein B.H., Helal M.H., Salem M.A. //

P. 3910. doi 10.1016/j.bmcl.2013.04.062

J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 7. P. 1524. doi

43.

Sherafati M., Mirzazadeh R., Barzegari E., Mohammadi-

10.1002/jhet.3188

Khanaposhtani M., Azizian H., Asgari M.S., Hosseini S.,

58.

Shamroukh A.H., Kotb E.R., Anwar M.M., Sharaf M. //

Zabihi E., Mojtabavi S., Faramarzi M.A., Mahdavi M.,

Egypt. J. Chem. 2021. Vol. 64. N 8. P. 4509. doi

Larijani B., Rastegar H., Hamedifar H., Hajimiri M.H. //

10.21608/EJCHEM.2021.64971.3392

Bioorg. Chem. 2021. Vol. 109. Paper N 104703. doi

59.

Quiliano M., Aldana I. // Rev. Virtual Quim. 2013.

10.1016/j.bioorg.2021.104703

Vol. 5. N 6. P. 1120. doi 10.5935/1984-6835.20130081

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 5-ГИДРОКСИ-2-[(ГЕТАРИЛТИО)МЕТИЛ]-4H-ПИРАН-4-ОНОВ

1349

60.

Mamedov V.A., Zhukova N.A. // Progress Heterocycl.

Document on Acute oral Toxicity Testing. ENV/JM/

Chem. 2012. Vol. 24. P. 55. doi 10.1016/B978-0-08-

MONO(2001)4. OECD, Paris. https://www.oecd.org/

096807-0.00002-6

officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=e

61.

Mamedov V.A., Zhukova N.A. // Progress Heterocycl.

nv/jm/mono(2001)4&doclanguage=en

Chem. 2013. Vol. 25. P. 1. doi 10.1016/B978-0-08-

75.

Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

099406-2.00001-7

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

62.

Cheng G., Sa W., Cao C., Guo L., Hao H., Liu Z., Wang X.,

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

Yuan Z. // Front. Pharmacol. 2016. Vol. 7. Paper N 64.

76.

GalaxyWEB. A web server for protein structure

doi 10.3389/fphar.2016.00064

prediction, refinement, and related methods.

63.

González M., Cerecetto H.

// Exp. Opin.

Computational Biology Lab, Department of Chemistry,

Therap. Pat. 2012. Vol. 22. N 11. P. 1289. doi

Seoul National University, S.Korea. http://galaxy.

10.1517/13543776.2012.724677

seoklab.org/index.html

64.

Pereira J.A., Pessoa A.M., Cordeiro M.N.D.S.,

77.

Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

Fernandes R., Prudêncio C., Noronha J.P., Vieira M. //

2012. Vol. 40. Iss. W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493

Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 97. P. 664. doi 10.1016/j.

78.

Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S.,

ejmech.2014.06.058

Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. // J. Сomput.

65.

Montana M., Mathias F., Terme T., Vanelle P. // Eur.

Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605. doi 10.1002/

J. Med. Chem. 2019. Vol. 163. P. 136. doi 10.1016/j.

jcc.20084

ejmech.2018.11.059

79.

UCSF Chimera. Visualization system for exploratory

66.

Ajani O.O. // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 85. P. 688.

research and analysis developed by the Resource for

doi 10.1016/j.ejmech.2014.08.034

Biocomputing, Visualization, and Informatics at the

67.

El Newahie A.M.S., Ismail N.S.M., Abou El Ella D.A.,

University of California, San Francisco, US. https://

Abouzid K.A.M. // Arch. Pharm. 2016. Vol. 349. N 5.

www.rbvi.ucsf.edu/chimera/

P. 309. doi 10.1002/ardp.201500468

80.

Бурый Д.С., Доценко В.В., Левашов А.С., Лукина Д.Ю.,

68.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Стрелков В.Д., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Не-

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

треба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 5. с. 690; Buryi

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

D.S., Dotsenko V.V., Levashov A.S., Lukina D.Yu., Strel-

69.

Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

kov V.D., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E.

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

// Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 5. P. 886. doi

70.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

10.1134/S1070363219050050

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

81.

Шестопалов А.М, Никишин К.Г., Громова А.В., Ро-

10.1016/j.addr.2012.09.019

диновская Л.А. // Изв. АН. Сер. xим. 2003. № 10.

71.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

С. 2087; Shestopalov A.M., Nikishin K.G., Gromova

chemistry.org/prog/peo/

A.V., Rodinovskaya L.A. // Russ. Chem. Bull. 2003.

72.

Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

Vol. 52. N 10. P. 2203. doi 10.1023/B:RUCB.000001

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

1879.89900.1f

73.

Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. //

82.

Viola H., Mayer R., Jähne E. Pat. DD144917 (1980).

Mol. Inform. 2011. Vol. 30. N 2-3. P. 241. doi 10.1002/

GDR.

minf.201000151

83.

Aghbash K.O., Pesyan N.N., Marandi G., Dege N.,

74.

OECD Environment, Health and Safety Publications

Şahin E. // Res. Chem. Intermed. 2019. Vol. 45. N 9.

Series on Testing and Assessment No 24. Guidance

P. 4543. doi 10.1007/s11164-019-03848-7

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021