ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 9, с. 1359-1374
УДК 547.461.3:547.824:547.825:615.212
НОВЫЕ
4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ И
1,4,5,6-ТЕТРАГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ: СИНТЕЗ,
СТРОЕНИЕ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
© 2021 г. Д. С. Кривоколыскоa, В. В. Доценкоb,c,*, Е. Ю. Бибикa, А. А. Самокишa,
Ю. С. Венидиктоваa, К. А. Фроловd, С. Г. Кривоколыскоd, В. К. Василинe, А. А. Панковd,
Н. А. Аксеновc, И. В. Аксеноваc
a Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки, Луганск, 91045 Украина
b Кубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия
с Северо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия
d Луганский государственный университет имени В. Даля, Луганск, 91034 Украина
e Кубанский государственный технологический университет, Краснодар, 350072 Россия
*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru
Поступило в Редакцию 29 июля 2021 г.
После доработки 13 августа 2021 г.
Принято к печати 16 августа 2021 г.
Исходя из цианотиоацетамида и фурфурола и 1,3-дикарбонильных соединений, получен ряд новых
гибридных молекул, содержащих 2-фурильный и частично насыщенные пиридиновые фрагменты.
Полученные соединения были исследованы на наличие анальгетической активности in vivo (крысы) в
тесте орофаcциальной тригеминальной боли. Обнаружены соединения, показавшие антиноцицептивное
действие, превосходящее таковое для референтного препарата (метамизола натрия).
Ключевые слова: цианотиоацетамид, никотинонитрилы, 1,4-дигидропиридины, тетрагидропиридины,
анальгетики
DOI: 10.31857/S0044460X21090079
Одним из активно развиваемых на текущий мо-
ной медицинской практике используется ряд ги-
мент направлений дизайна лекарственных средств
бридных молекул на основе производных фурана:
является получение гибридных, или мультимо-
анальгетик мирфентанил
1, антиаритмический
дальных структур, содержащих ковалентно свя-
препарат азимилид 2, противомикробные препара-
занные остатки двух или более фармакофорных
ты фуразолин 3, фурадонин 4, нифуртимокс 5, про-
субъединиц. Такая комбинация часто приводит к
тивоязывенный агент лупитидин 6, гипотензивный
синергетическому эффекту, и разрешает взаимо-
α-адреноблокатор празозин 7 и др. (схема 1).
действие с несколькими протеиновыми мишенями
Частично насыщенные производные пиридина -
и позволяет проводить комбинированную терапию
1,4-дигидропиридины и 1,2,3,4-тетрагидропири-
с использованием единственного мультимодаль-
дины - активно используются в фармакотерпии
ного агента (недавние обзорные работы по химии
широкого круга заболеваний. Хорошо известны
низкомолекулярных гетероциклических гибридов
кардиопротекторный, противоопухолевый, аналь-
и их применении в медицине см. [1-11]).
гетический эффект производных 1,4-дигидропи-
Широко известна биологическая активность
ридина (обзорные работы [14-18]). Хотя тетра-
фурана и его производных [12, 13]. В современ-
гидропиридины к настоящему времени в целом
1359
1360
КРИВОКОЛЫСКО и др.
Схема 1.
N
Cl
N
CH3
O
N
Ph
N
N
N
O
N
N N
O
O
O
1
2
CH3
O
O2N
O
N
N N
O
N N
O
O2N
O2S
N
N
NH
NO2
O
O
O
3
4
O
5
H3C
O
N
N
N
N
OCH3
H3C
O
O
HN
O
N
S
OCH3
N
N
N CH3
NH2
H
6
7
менее изучены, чем дигидропиридиновые анало-
нолиновый фрагменты, ингибирует образование
ги, они также привлекают внимание исследова-
β-амилоидного пептида [34] (схема 2).
телей благодаря широкому спектру обнаруживае-
В то же время, нами обнаружено ограничен-
мой биологической активности [19, 20]. Наличие
ное число данных о биологическом действии ги-
функциональных групп (нитрильной, амидной,
бридных молекул с фрагментами фурана и ди- или
аминогруппы) в молекуле пиридиновых соедине-
тетрагидроникотинонитрила. Так, молекула
16
ний обусловливает дополнительное расширение
(схема 3) по результатам виртуального скринин-
спектра активности и существенно увеличивает
га показала сродство к белку Е вируса Денге [35],
синтетический потенциал молекул (обзорные ра-
однако не показала антивирусной активности в
боты см. [21-26]).
эксперименте. Дигидропиридины
17 обладают
Согласно литературным данным, частично
умеренной антивирусной активностью в отноше-
насыщенные никотинонитрилы обнаруживают
нии представителей рода Flavivirus [28]. Соедине-
разноплановое биологическое действие. Так, ди-
ния 18 (AR420626) и 19 являются селективными
гидропиридины 8 и 9 (схема 2) являются гепато-
аллостерическими агонистами рецептора свобод-
протекторами [27], соединения 10 активны в от-
ных жирных кислот 3 типа [36,37]; соединение 18
ношении вируса клещевого энцефалита и вируса
индуцирует апоптоз клеток гепатоцеллюлярной
Повассан [28], обнаруживают выраженный ана-
карциномы [37]. В ходе виртуального скрининга
лептический эффект [29], противовоспалительное
1,4-дигидропиридин 20 показал высокое сродство
[30] и адаптогенное действие [31].
к аденозиновому рецептору A2A [38]. Селенсодер-
1,4-Дигидропиридины 11 показывают актив-
жащее соединение 21 [39, 40] обнаруживает уме-
ность в отношении вируса клещевого энцефалита
ренную антивирусную активность. Гибридные мо-
[28], а соединения 12 - в отношении ВИЧ [32]. По
лекулы 22 с фурановым и тетрагидропиридиновым
данным работы [33], насыщенные никотинонитри-
фрагментом являются активными инсектицидами
лы 13 и 14 обнаруживают ингибирующее действие
в отношении люцерновой тли (Aphis craccivora)
в отношении аутотаксина [33]. Гибридная молеку-
[41, 42]. 4-(2-Фурил)-1,10-фенантролины 23 обна-
ла 15, сочетающая тиофеновый и гексагидрохи-
руживают выраженную противомикробную актив-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1361
Схема 2.
Ar
CHF2
CN
Cl
O
Cl
O
O
O
N
CN
CN
H3C
H2N
O N
S
N
Ar
H
NH
H3C
N
SCH3
H3C
N
SCH3
N
H3C
N
S
H
H
H
R
O
8
9
10
O
11
NH
Hlg
H3CCH
3
H
H3CO
N
S
NC
CN
O
NH
HO
Br
S
O
O
S
13
HN
H3C CH3
S
CN
O
CH3
NC
Hlg
H3C
O
NH
12
CH3
NH
CH3
S
N
S
H
H
CH3
Cl
N
CN
O
HO
O
15
OCH3
14
ность [43]; везикулофолин F 24 активен в отноше-
но 5 соединений (25-29) (схема 4) для дальнейше-
нии вируса везикулярного стоматита [44].
го изучения для фармакокоррекции болевого син-
дрома.
Таким образом, создание гибридных гетеро-
циклических систем, комбинирующих фрагмен-
Синтез соединений
25-29 представлен на
ты фурана и ди- или тетрагидроникотинонитрила,
схемах 5-7. Соединение 25 было синтезировано в
представляется перспективным для поиска новых
3 стадии согласно cхеме 5. Дикетен вступает в
биологически активных соединений. Целью на-
реакцию с 2,4-дихлоранилином с количествен-
стоящего исследования работы являлся поиск и
ным образованием N-(2,4-дихлорфенил)ацетоа-
синтез новых гибридных молекул и изучение их
цетамида 30. Последовательное взаимодействие
анальгетической активности in vivo в тесте орофа-
цианотиоацетамида 31 [49] с фурфуролом и ке-
циальной тригеминальной боли.
тоамидом 30 в присутствии избытка N-метил-
морфолина приводит к 4-(2-фурил)-1,4-дигидро-
Нами была синтезирована библиотека из 170
пиридин-2-тиолату 32, алкилирование которого
новых производных ди- и тетрагидропиридинов.
продуктом хлорацетилирования анестезина дает
Путем оценки in silico параметров перораль-
целевую молекулу 25.
ной биодоступности в соответствии с «правилом
пяти» Липински [растворимость, липофильность,
1,4-Дигидропиридины 26 и 27 были получены
TPSA (Topological Polar Surface Area)], острой ток-
в соответствии со схемой 6. Цианотиоацетамид 31
сичности и потенциальных протеиновых мишеней
вводили в реакцию с фурфуролом в присутствии
с использованием открытых программных пакетов
каталитического количества морфолина; получен-
OSIRIS Property Explorer [45], SwissADME [46],
ный продукт конденсации 33 без выделения обра-
SwissTargetPrediction [47] и admetSAR [48] отобра-
батывали аллилацетоацетатом и морфолином. По-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1362
КРИВОКОЛЫСКО и др.
Схема 3.
Cl
O
O
O
Ph
O
O
O
NH
Ar
CN
N
NH
H
N
S
R
H
H3C
N
S
Cl
O
CN
O
H
H3C
N
16
O
H
17
18
O
O
O
O
O
S
O
O
CN
CN
N
N
N
H
H
CH3
NH2
Ph
H3C
N
S
H3C
N
N
Se
H
H
H
O
O
19
20
21
CH3
HO
CH3
O
H
CO2R
N
HN
N
CN
O2N
N
O
R2
HN
O
R1
N
Ar
N
O
22
23
24
Схема 4.
N
N
O
O
O
O
O
O
S
O
H2C
O
S
CH
3
NH
NH
N
CH3
NH
N
O
H
O
Cl
H
H3C
H3C
25
26
Cl
N
N
O
O
H
O
O
O
O
N
S
N
S
S
N
N
H
H
H3C
O
NH
NH
CH
3
N
H2C
O CH3
O
O
27
28
29
лученный тиолат 34 подвергали S-алкилированию
(cхема 7). Конденсация Кнёвенагеля между мети-
в присутствии щелочи.
ленактивным тиоамидом 31 и фурфуролом дает
Тетрагидропиридины 28 и 29 были синтезиро-
тиоакриламид 33, который реагирует с кислотой
ваны в 4 стадии, исходя из цианотиоацетамида 31
Мельдрума и N-метилморфолином с образовани-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1363
Схема 5.
H2N
H
O
Et3N, PhH
O
N
+
~100%
O
Cl
Cl
CH3
O
Cl
Cl
Cl
30
CHO
Cl
O
O
O
Cl
NH
NMM
O
EtOH, 78°C
CN
N
+ H2N
82%
H
Cl
H3C
N
H3C
N S
S
O
H
30
31
32
NMMH
O
4-EtO2CC6H4NHC(O)CH2Cl
CN
HN
CO2Et
KOH, EtOH-H2O
Cl
NH
S
O
85%
Cl
O
NH
H3C
25
NMM = N-метилморфолин.
ем аддукта Михаэля 35. Последний подвергается
у животных контрольной группы уже через 10 мин
гетероциклизации с отщеплением ацетона и СО2
после введения альгогена в область вибрисс, чис-
и образованием 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тио-
ло чесательных движений составило в среднем по
лата N-метилморфолиния 36 [50]. Алкилирование
группе 90.26 в мин, через 15 мин - 65.26, а через
тиолата 36 замещенными α-хлорацетанилидами
20 мин - 35.20 соответственно. Все животные кон-
приводит к целевым молекулам 28 и 29.
трольной группы вели себя крайне беспокойно,
расчесывали лапками кожные покровы до появ-
Соединения 25-29 представляют собой мел-
ления царапин и кровоподтеков. На протяжении
кокристаллические вещества белого или бежево-
времени наблюдения они издавали громкие зву-
го цвета, плохо растворимые в EtOH, умеренно
ки. Предварительное внутригастральное введение
растворимые в ацетоне, хорошо растворимые в
ненаркотического анальгетика метамизола натрия
ДМФА и ДМСО. Их строение подтверждено ком-
(анальгина) - стандартного референтного препа-
плексом спектральных данных ЯМР 1Н, 13С и ИК
рата во всех фармакологических тестах по выяв-
Фурье-спектроскопии. Строение соединений 25-
лению анальгетической активности образцов -
29 также дополнительно изучено с помощью ком-
за 1.5 ч до инъекции в орофациальную область
плекса методов двумерной спектроскопии ЯМР
используемого альгогена (раствора формалина)
(1Н-13С HSQC, HMBC) (табл. 1). Все синтезиро-
показывает уменьшение числа чесательных дви-
ванные соединения 25-29 представляют собой
жений на 33.48% через 10 мин наблюдения. Через
рацемические смеси.
15 мин этот показатель снижается на 42.33%, а
Результаты исследований анальгетической ак-
после 20-минутного интервала - на 44.03%. Со-
тивности пяти оригинальных фурилзамещенных
единения
25-29, вводимые внутригастрально,
ди- и тетрагидропиридинов в тесте орофасциаль-
способны в различной степени уменьшать часто-
ной тригеминальной боли представлены в табл. 2.
ту чесательных движений в минуту, в динамике
Анализ полученного массива данных показал, что
наблюдения после инъекции 0.1 мл 5%-ного рас-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1364
КРИВОКОЛЫСКО и др.
Схема 6.
CHO
N
NC
S
Mf, EtOH, 25°C
O
+
O
NH
2
H2N S
31
33
NC
S
CH3
O
O
+
O
O
NH
2
33
O
EtOH, 25°C
N
H
O
O
Ac
CN
O
H2
N
H3C
N
S
H
HN
N
34
O
O
O
RC(O)CH2Cl
NC
S
KOH,
NC
S
EtOH-H2O
NH
NH
R = 4-AcC6H4NH
R = NPh2
O
O
O
CH3
O
CH3
O
O
26
27
твора формалина в область вибрисс крысам всех
сроки наблюдения соединение 27 показывает бо-
опытных групп.
леутоляющий эффект, сопоставимый с таковым у
анальгина.
Как показано в табл. 2, анальгетическое дей-
ствие соединений растет в ряду 27 → 28 → 29 →
В опытной группе животных, получавших с це-
25 → 26. Так, 4-(2-фурил)-1,4-дигидропиридин 27,
лью фармакокоррекции острого болевого синдро-
введенный внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг веса
ма тетрагидропиридин 28, нами также зарегистри-
лабораторного животного за 1.5 ч до инъекции
рованы данные, свидетельствующие о наличии у
альгогена в орофациальную область, уже через
соединения анальгетических свойств. Как показа-
10 мин уменьшал частоту чесательных движе-
но в табл. 2, через 10 и 15 мин применения данно-
ний на 35.14%, через 15 мин - на 53.83%, спустя
го образца, число чесательных движений орофа-
20 мин - на 38.92% в сравнении с аналогичными
циальной области крыс за минуту составляет 56.2
значениями в контрольной группе. Таким обра-
и 30.6 соответственно. Однако уже через 20 мин
зом, в условиях эксперимента за все исследуемые
нами выявлено уменьшение частоты чесательных
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1365
Схема 7.
S
NH2
O
H3C CH3
O
H
O
NC
O
O O
NMM,
O
O
EtOH
O
O
CN
CN
+
NMM, EtOH
O
O
NMMH
H2N S
H2N S
H3C CH3
31
33
35
O
O
2-RC6H4NHC(O)CH2Cl
EtOH, ∆
EtOH-H2O, ∆
CN
CN
-CO2
R
-ацетон
H
N
O
N S
O
N S
H
H
O
NMMH
36
28, 29
R = Me (28), Et (29).
Таблица 1. Основные корреляции в спектрах ЯМР 1H-13C HSQC и HMBC соединения 26
δС, м. д.
δН, м. д.
HSQC
HMBC
2.31 с (3Н, CH3)
18.4 (CH3)
97.4 (C3), 147.2 (C2), 165.5 (C=O) (слаб.)
2.52 с [3Н, С(О)CH3]
26.4 [C(O)CH3]
129.5 (2C, C3, C5, 4-AcC6H4NH) слаб., 196.5 [C(O)CH3]
3.97 м (AB-система, SCH2)
37.0 (SCH2)
143.9 (C6), 167.1 [С(O)NH]
4.54 д. д. д (2H, OCH2CH=)
64.0 (CH2O)
117.1 (=CH2), 132.9 (CH=CH2), 165.5 (COOR)
86.0 (C5), 97.4 (C3), 118.7 (C≡N), 143.9 (C6), 147.2 (C2), 156.0
4.68 с (1H, С4H)
35.6 (C4)
(C1, фурил), 165.5 (COOR)
5.13-5.19 м (2Н, =СН2)
117.1 (=CH2)
64.0 (CH2O), 132.9 (CH=CH2)
5.83-5.92 м (1Н, OCH2CH=CH2)
132.9 (CH=CH2)
64.0 (CH2O)
6.05 д (1H, H3 фурил, 3J 3.1 Гц)
105.5 (C3, фурил)
110.5 (C4, фурил), 142.4 (C5, фурил), 156.0 (C1, фурил)
6.31-6.33 м (1H, H4, фурил)
110.5 (C4, фурил)
105.5 (C3, фурил), 142.4 (C5, фурил), 156.0 (C1, фурил)
7.50-7.51 м (1H, H5, фурил)
142.4 (C5, фурил)
105.5 (C3, фурил), 110.5 (C4, фурил), 156.0 (C1, фурил)
118.7 (2C, C2, C6, 4-AcC6H4NH), 129.5 (2C, C3, C5,
118.7 (2C, C2, C6,
7.69 д (2H, H-Ar)
4-AcC6H4NH), 132.2 (C4, 4-AcC6H4NH), 142.7 (C1,
4-AcC6H4NH)
4-AcC6H4NH),
26.4 [C(O)CH3] слаб., 118.7 (2C, C2, C6, 4-AcC6H4NH), 129.5
129.5 (2C, C3, C5
7.94 д (2H, H-Ar)
(2C, C3, C5, 4-AcC6H4NH), 142.7 (C1, 4-AcC6H4NH), 196.5
4-AcC6H4NH)
[C(O)CH3]
9.91 с (1Н, NH)
-
86.0 (C5), 97.4 (C3)
118.7 (3C, C2, C6, 4-AcC6H4NH), 142.7 (C1, 4-AcC6H4NH),
10.64 с (1Н, NH)
-
167.1 [С(O)NH]
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1366
КРИВОКОЛЫСКО и др.
Таблица 2. Дисперсионный анализ показателейа анальгетической активности (темпоральная активность по количе-
ству чесательных движений) соединений 25-29 в динамике направления повышения эффективности
Показатели
Группа животных
через 10 мин
через 15 мин
через 20 мин
Контрольная группа (введение 0.1 мл 5%-ного раствора НСНО в
a 90.2,
a 65.2,
a 35.2,
область вибрисс)
σ2 96.4
σ2 92.6,
σ2 36.0,
σ 9.8
σ 9.62,
σ 6.0,
V 10.9
V 14.8
V 17.0
Референтная группа (анальгин, 7 мг/кг)
a 60.0,
a 37.6,
a 19.7,
σ2 33.3,
σ2 6.5,
σ2 84.0,
σ 5.8,
σ 2.5,
σ 9.2,
V 9.6
V 6.8
V 46.5
Соединение 25 (5 мг/кг)
a 30.0,
a 12.9,
a 5.2,
σ2 55.6,
σ2 6.5,
σ2 1.3,
σ 7.4,
σ 2.6,
σ 1.1,
V 24.8
V 19.8
V 21.8
Соединение 26 (5 мг/кг)
a 31.0,
a 6.9,
a 2.5,
σ2 26.7,
σ2 5.6,
σ2 0.5,
σ 5.2,
σ 2.4,
σ 0.7,
V 16.7
V 34.4
V 28.3
Соединение 27 (5 мг/кг)
a 58.5,
a 30.1,
a 21.5,
σ2 22.5,
σ2 29.0,
σ2 9.4,
σ 4.7,
σ 5.4,
σ 3.1,
V 8.1
V 17.9
V 14.2
Соединение 28 (5 мг/кг)
a 56.2,
a 30.6,
a 4.5,
σ2 15.5,
σ2 20.3,
σ2 1.2,
σ 3.9,
σ 4.5,
σ 1.1,
V 7.0
V 14.7
V 24.0
Соединение 29 (5 мг/кг)
a 46.5,
a 15.5,
a 5.5,
σ2 133.6,
σ2 19.2,
σ2 2.3,
σ 11.6,
σ 4.4,
σ 1.5,
V 24.9
V 28.2
V 27.4
а а - среднее арифметическое, σ2 - дисперсия, σ - среднеквадратичное отклонение, V - коэффициент вариации.
движений на 87.22%. Если сравнивать полученное
целью
1,4-дигидропиридин
25, содержащий в
значение с аналогичным у крыс группы сравне-
своей структуре фрагмент анестезина, характери-
ния, то оно существенно достоверно снижено (в
зовались резким троекратным снижением часто-
4.38 раза).
ты чесательных движений уже на ранних сроках
Исходя из полученных нами результатов в
моделируемого нами острого болевого синдрома.
опытах in vivo, наиболее выраженной анальгети-
Через 15 мин анальгетический эффект соединения
ческой активностью обладают соединения 29, 25
25 возрастает (показатель частоты чесательных
и 26. Так, введение образца тетрагидропиридона
движений орофациальной области снижается в
29 способно почти в 2 раза (на 48.45%) уменьшить
5.3 раза, в сравнении с аналогичным показателем
частоту чесательных движений уже через 10 мин
у крыс контрольной группы, табл. 2). Через 20 мин
после введения альгогена. Через 15 мин этот пока-
активность показатель снижается в 6.7 раз в срав-
затель снижается в 4.2 раза (на 72.23%), а спустя
нении с контрольной группой животных.
20 мин - в 6.4 раза (на 84.38%).
Соединение 26 на раннем временном этапе
Животные опытной группы, получавшие за
(10 мин после инъекции альгогена) способно в
1.5 ч до введения альгогена с профилактической
2.9 раза уменьшить частоту чесательных движе-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1367
Таблица 3. Значения коэффициентов уравнения регрессии показателя темпоральной активности (среднего количе-
ства чесательных движений а)
Группа
x
y
z
Контрольная (0.1 мл 5% НСНО)
-0.10
-2.50
125.2
Референтная группа (анальгин, 7мг/кг)
0.09
-6.73
118.3
Соединение 27 (5 мг/кг)
0.40
-15.58
174.7
Соединение 28 (5 мг/кг)
-0.01
-4.87
105.9
Соединение 29 (5 мг/кг)
0.42
-16.7
171.5
Соединение 25 (5 мг/кг)
0.19
-8.12
92.40
Соединение 26 (5 мг/кг)
0.39
-14.67
138.3
ний в сравнении с таковой у крыс контрольной
установить закономерности в полученном массиве
группы. При сравнении этих показателей с крыса-
данных экспериментов. Первым паттерном, пред-
ми референтной группы отмечено, что соединение
ставляющим интерес, является ярко выраженное
26 почти в 2 раза снижает частоту чесательных
нелинейное воздействие препаратов 29, 25 и 26,
движений, и, соответственно, болевые ощуще-
обладающих, однако, различной степенью эффек-
ния на этом сроке наблюдения. В динамике через
тивности в различные моменты времени. Вторым
15 мин показатель уменьшается в 9.4 раза в сравне-
показательным паттерном являются остаточные эф-
фекты за пределами наблюдаемого промежутка вре-
нии с крысами контрольной группы, и в 5.45 раза -
мени. Так, при визуальном наблюдении в течение
в сравнении с животными референтной группы,
трех суток за животными всех групп обращает на
получавшими анальгин. Через 20 мин в экспери-
себя внимание следующий факт: спустя час после
ментальной группе с соединением 26 было отме-
инъекции 5% раствором формалина у крыс кон-
чено снижение частоты чесательных движений в
трольной группы (без фармакокоррекции) развил-
14.08 раз относительно контрольной группы, и в
ся отек, появились признаки гиперемии. Болевой
7.88 раза - относительно референтной группы (ме-
эффект при надавливании в этой области у крыс
тамизол натрия).
контрольной группы наиболее выражен в сравне-
Регрессионный анализ показателя временной
нии с таковой у животных других групп.
активности препаратов (табл. 3) позволил устано-
вить, что динамика снижения активности и умень-
шение количества чесательных движений для всех
групп оптимально аппроксимируются в виде урав-
нения квадратической регрессии (1).
2
a = xt
+ yt + z,
(1)
где а - среднее количество чесательных движе-
ний; x, y, z - коэффициенты уравнения квадрати-
ческой регресии, которые определяются методом
наименьших квадратов и представлены в табл. 3;
t - соответствующий промежуток времени.
На основе данных табл. 2 и 3 построены тем-
поральные зависимости динамики изменения
Рис. 1. Темпоральные зависимости показателя аналь-
значений показателя анальгетической активности
гетической активности для контрольной (1) и сравни-
(рис. 1).Исходя из анализа динамики зависимостей,
тельной групп (2) при введении анальгина и соедине-
ний 27 (3), 28 (4), 29 (5), 25 (6) и 26 (7).
представленных на рис. 1, является возможным
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1368
КРИВОКОЛЫСКО и др.
На вторые сутки отек из правой параораль-
эффективнее препарата сравнения - метамизол на-
ной зоны распространился на соседнюю параор-
трия - на поздних сроках наблюдения). Соедине-
битальную область, болезненность и гиперемия
ния 27 и 28 проявили активность, сопоставимую с
пораженного участка отчетливо выражены. На
таковой у анальгина. Перспективами наших даль-
третьи сутки нами зарегистрирован выраженный
нейших исследований является подтверждение
воспалительный процесс и отечность, переходя-
анальгетической активности соединений-лидеров
щая на область шеи, покраснение и болезненность
в других классических тестах, выявление антиэкс-
орофациальной зоны справа.
судативных эффектов, изучение их острой и хро-
нической пероральной токсичности.
У крыс группы сравнения спустя час после
инъекции альгогена появились отек пораженного
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
участка и боль при надавливании. Однако живот-
ные, предварительно получавшие анальгин, вели
ИК спектры получали на спектрофотометре
себя спокойнее, нежели контрольные крысы. На
Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО методом
вторые сутки отек распространился на соседнюю
нарушенного полного внутреннего отражения на
область, а признаки воспаления, включая гипере-
кристалле алмаза, погрешность ±4 см-1. Спектры
мию, прогрессировали (рис. S1, Дополнительные
ЯМР 1Н и 13С регистрировали на приборе Agilent
материалы). На третьи сутки состояние поражен-
400/MR (400 и 101 МГц соответственно) в раство-
ного участка оставалось прежним. Животные всех
ре ДМСО-d6, в качестве стандарта использовали
опытных групп, получавшие внутрижелудочно
остаточные сигналы растворителя. Элементный
суспензию соединений 25-29 за 1.5 ч до введения
анализ проводили на приборе Carlo Erba 1106
альгогена, были спокойны.
Elemental Analyzer. Индивидуальность получен-
Наиболее показательными были результаты в
ных образцов контролировали методом ТСХ на
опытной группе, получавшей соединение 26. Так,
пластинах Сорбфил-А (ООО «Имид», Краснодар),
через 1 ч после инъекции появился небольшой
элюент - ацетон-гексан (1:1), проявитель - пары
иода, УФ детектор. Бензол абсолютировали пере-
отёк, боль при надавливании корнцангом отсут-
гонкой и последующим кипячением с металличе-
ствовала. Исходя из визуального состояния жи-
вотного, на вторые сутки воспаление выражено в
ским натрием.
незначительной степени, явлений гиперемии и бо-
N-(2,4-Дихлорфенил)ацетоацетамид (30). К
лезненности орофациальной области у крыс дан-
раствору 10.57 г (65.24 ммоль) 2,4-дихлоранилина
ной группы не выявлено (рис. S2, Дополнитель-
в 40 мл абсолютного бензола добавляли 2 капли
ные материалы). На третьи сутки воспалительных
триэтиламина, затем при перемешивании добавля-
явлений практически нет, пораженный участок
ли по каплям 5.0 мл (5.5 г, 65.24 ммоль) дикетена.
безболезненный.
Реакционную смесь кипятили 1-2 мин и отстав-
ляли на 24 ч. Бензол удаляли в вакууме, твердый
Таким образом, реакцией α-цианотиоацетамида
остаток промывали петролейным эфиром и суши-
с фурфуролом и 1,3-дикарбонильными соединени-
ли при 60°С. Выход 16.06 г (количественный), бе-
ями с последующим S-алкилированием образую-
щихся пиридин-2-тиолатов нами были получены
жевый мелкокристаллический порошок. Продукт
новые гибридные соединения, содержащие фура-
использовали далее без дополнительной очистки.
новый и частично насыщенный никотинонитриль-
6-Метил-4-(2-фурил)-5-[(2,4-дихлорфенил)-
ный фрагменты. Проведенный in silico анализ
карбамоил]-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-
параметров биодоступности и потенциальных ми-
тиолат N-метилморфолиния (32). К смеси све-
шеней позволил из базы соединений (170 струк-
жеперегнанного фурфурола (5.4 мл, 65.2 ммоль)
тур) выбрать 5 наиболее перспективных образов
и цианотиоацетамида 31 [49] (6.53 г, 65.2 ммоль)
для экспериментов in vivo. Проведенный скрининг
в 20 мл EtOH при интенсивном перемешивании
в тесте орофациальной тригеминальной боли по-
добавляли 1 каплю N-метилморфолина. Полу-
казал наличие максимально выраженной анальге-
ченную смесь перемешивали при 25°С до полной
тической активности в дозе 5 мг/кг у соединений
конверсии по данным ТСХ, при этом наблюдалось
29, 25 и 26 (соответственно в 3.78, 3.58 и 7.88 раза
образование темно-желтого осадка продукта кон-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1369
денсации по Кнёвенагелю, 3-(2-фурил)-2-цианоти-
H-Ar, 3J 8.4 Гц), 7.93 д (2H, H-Ar, 3J 8.4 Гц), 9.34 с
оакриламида 33. Далее к суспензии тиоакриламида
(1Н, NH), 9.64 с (1Н, NH), 10.91 (1Н, NH). Спектр
33 добавляли 16.06 г (65.2 ммоль) N-(2,4-дихлор-
ЯМР 13С, δC, м. д.: 14.2 (CH3CH2O), 17.5 (CH3-Py),
фенил)ацетоацетамида 30, еще 30 мл EtOH и
36.5 (C4 Py), 36.7 (SCH2), 60.5 (CH3CH2O), 83.2
10.7 мл (97.2 ммоль) N-метилморфолина. Суспен-
(C3 Py), 103.1 (C5 Py), 106.1 (C3, фурил), 110.5 (C4,
зию перемешивали при нагревании до закипания,
фурил), 118.8 (2C, C2, C6 NHAr), 119.2 (C≡N),
при этом исходные реагенты растворялись, и из
124.8 (С-Ar), 127.4 (CH-Ar), 128.0 (CH-Ar), 128.7
кипящего раствора выпадал осадок во всем объ-
(С-Ar), 128.8 (CH-Ar), 129.6 (С-Ar), 130.3 (2C, C3,
еме реакционной массы. Смесь выдерживали 24 ч
C5 NHAr), 134.3 (С-Ar), 139.8 (С-Ar), 142.7 (C5,
при 25°С, осадок отфильтровывали, промывали
фурил), 142.8 (С-Ar), 144.7 (С-Ar), 155.5 (С-Ar),
охлажденным EtOH и ацетоном, сушили при 60°С.
165.2 (C=O), 166.0 (C=O), 167.3 (C=O). Найдено,
Получали 27.27 г (82%) тиолата 32 в виде свет-
%: C 56.86; H 4.06; N 9.08. C29H24Cl2N4O5S. Вы-
ло-коричневого мелкокристаллического порошка.
числено, %: C 56.96; H 3.96; N 9.16. M 611.50.
Этиловый эфир
4-(2-хлорацетамидо)бен-
5-[(Аллилокси)карбонил]-6-метил-4-(2-фу-
зойной кислоты. Анестезин (этиловый эфир
рил)-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолат
4-аминобензойной кислоты, 10.39 г, 62.9 ммоль)
морфолиния (34). К смеси свежеперегнанного
растворяли в абсолютном бензоле (30 мл) при
фурфурола (3.0 мл, 36.2 ммоль) и цианотиоацета-
перемешивании и легком нагревании. К полу-
мида 31 [49] (3.63 г, 36.2 ммоль) в EtOH (15 мл)
ченному раствору по каплям добавляли 5.0 мл
при интенсивном перемешивании добавляли сле-
(62.9 ммоль) хлорацетилхлорида. Смесь кипятили
довые количества морфолина (10 мкл). Получен-
5 ч, бензол упаривали, твердый остаток растира-
ную смесь перемешивали при 25°С до полной
ли с водой, отфильтровывали и промывали водой,
конверсии по данным ТСХ, при этом наблюдалось
затем петролейным эфиром. После высушивания
образование темно-желтого осадка продукта кон-
получали 15.1 г (99%) этилового эфира 4-(2-хлор-
денсациипоКнёвенагелю,3-(2-фурил)-2-цианотио-
ацетамидо)бензойной кислоты, который далее
акриламида 33. Далее к суспензии тиоакриламида
вводили в реакцию без дополнительной очистки.
33 при интенсивном перемешивании добавляли по
каплям 5.1 мл (37 ммоль) аллилацетоацетата и 4.3
Этиловый эфир 4-[2-({6-метил-4-(2-фурил)-5-
мл (50 ммоль) морфолина. Полученную смесь пе-
[(2,4-дихлорфенил)карбамоил]-3-циано-1,4-ди-
ремешивали при 25°С в течение 3 ч, затем выдер-
гидропиридин-2-ил}тио)ацетамидо]бензойной
живали 24 ч. Осадок отфильтровывали, промыва-
кислоты (25). Тиолат 32 (1.2 г, 2.36 ммоль) су-
ли ацетоном и сушили при 60°С. Получали 12.1 г
спендировали в 10 мл EtOH, затем добавляли при
(83%) тиолата 34 в виде бежевого порошка.
перемешивании 1.3 мл (2.5 ммоль) 10%-ного во-
дного KОН. Полученный раствор через бумажный
Аллиловые эфиры
6-[(2-(R-амино-2-оксо-
фильтр прибавляли по каплям к теплому (40-50°С)
этил)тио]-2-метил-4-(2-фурил)-5-циано-1,4-ди-
раствору этилового эфира 4-(2-хлорацетамидо)
гидропиридин-3-карбоновой кислоты (26, 27).
бензойной кислоты (0.58 г, 2.36 ммоль) в 7 мл
Тиолат 34 (1.5 г, 3.85 ммоль) суспендировали в
EtOH. Полученную смесь перемешивали в тече-
15 мл EtOH, затем добавляли при перемешивании
ние 5 и оставляли на 12 ч. Осадок отфильтровыва-
2.0 мл (3.86 ммоль) 10%-ного водного KОН и пе-
ли, промывали водным EtOH и сушили при 60°С.
ремешивали до растворения. Полученный раствор
через бумажный фильтр прибавляли по каплям
Выход 1.23 г (85%), белый порошок. ИК спектр, ν,
к раствору соответствующего α-хлорацетамида
см-1: 3250, 3201, 3132 ш, сл (N-H), 2206 с (С≡N),
1716 с (CO2Et), 1661 с [С(O)NH]. Спектр ЯМР 1Н,
(3.85 ммоль) в EtOH (10-12 мл). Смесь перемеши-
δ, м. д.: 1.29 т (3Н, OCH2CH3, 3J 7.0 Гц), 2.20 c (3Н,
вали 3 ч, осадок отфильтровывали, промывали во-
дным этанолом и сушили при 60°С.
Py-CH3), 4.05 м (2Н, SCH2, AB-система, 2J 15.1 Гц),
4.28 к (2H, OCH2CH3, 3J 7.0 Гц), 4.92 c (1H, С4H
Аллиловый эфир 6-{[2-(4-ацетилфенил)амино-
Py), 6.19-6.20 м (1H, H3, фурил), 6.34-6.35 м (1H,
2-оксоэтил]тио}-2-метил-4-(2-фурил)-5-циано-
H4, фурил), 7.37 д (1H, H-Ar, 3J 8.2 Гц), 7.52-7.55 м
1,4-дигидропиридин-3-карбоновой
кислоты
(2H, H-Ar, H5, фурил), 7.60 c (1H, H-Ar), 7.75 д (2H,
(26). Выход
80%, белый порошок. ИК спектр,
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1370
КРИВОКОЛЫСКО и др.
ν, см-1: 3290, 3255, 3186, 3120 ш, сл (N-H), 2208
растворяли при нагревании в 60%-ном этаноле
с (С≡N), 1699 с (Ac), 1672 ш, с (СOOR, CONH).
(15 мл). Полученный раствор через бумажный
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 2.31 c (3Н, Py-CH3), 2.52
фильтр добавляли к теплому (40-50°С) раствору
c [3Н, С(О)CH3], 3.97 м (2Н, AB-система, SCH2),
соответствующего α-хлорацетанилида (3.1 ммоль)
4.54 д. д. д (2H, OCH2CH=, 3J 5.2, 2J 13.9 Гц), 4.68
при перемешивании. Смесь оставляли на 48 ч.
c (1H, С4H Py), 5.13-5.19 м (2Н, наложение сиг-
Осадок отфильтровывали, промывали 60%-ным
налов =СН2), 5.83-5.92 м (1Н, OCH2CH=CH2),
этанолом и петролейным эфиром, сушили при
6.05 д (1H, H3, фурил, 3J 3.1 Гц), 6.31-6.33 м (1H,
60°С.
H4, фурил), 7.50-7.51 м (1H, H5, фурил), 7.69 д
N-(2-Метилфенил)-2-{[6-оксо-4-(2-фурил)-
(2H, H-Ar, 3J 8.7 Гц), 7.94 д (2H, H-Ar, 3J 8.7 Гц),
3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил]тио}-
9.91 с (1Н, NH-Py), 10.64 c [1Н, C(O)NH]. Спектр
ацетамид (28). Выход 69%, бежевый порошок.
ЯМР 13С, δC, м. д.: 18.4 (CH3-Py), 26.4 [C(O)CH3],
ИК спектр, ν, см-1: 3352, 3103 ш, ср (N-H), 2206
35.6 (C4, Py), 37.0 (SCH2), 64.0 (CH2O), 86.0 (C5,
с (С≡N), 1701 с, 1662 с (2 С=O). Спектр ЯМР 1Н,
Py), 97.4 (C3, Py), 105.5 (C3, фурил), 110.5 (C4,
δ, м. д.: 2.21 с (3Н, CH3), 2.65 д. д (1Н, цис-С5Н, 2J
фурил), 117.1 (=CH2), 118.7 (3C, C2, C6, 4-AcC6H4NH,
16.4, 3J 4.5 Гц), 2.90 д. д (1Н, транс-С5Н, 2J 16.4,
C≡N), 129.5 (2C, C3, C5, 4-AcC6H4NH), 132.2 (C4,
3J 6.9 Гц), 3.99 с (2Н, SCH2), 4.12 м (1H, Н4, АВ-
4-AcC6H4NH), 132.9 (CH=CH2), 142.4 (C5, фурил),
система, 3J 4.5, 3J 6.9 Гц), 6.22 д (1H, H3 фурил, 3J
142.7 (C1, 4-AcC6H4NH), 143.9 (C6, Py), 147.2 (C2,
3.1 Гц), 6.38-6.39 м (1H, H4, фурил), 7.10-7.24 м
Py), 156.0 (C1, фурил), 165.5 (COOR), 167.1 [C(O)
(3Н, H-Ar), 7.37 д (1Н, H-Ar, 3J 7.9 Гц), 7.60-7.61
NH], 196.5 [C(O)CH3]. Найдено, %: C 62.90; H
м (1H, H5, фурил), 9.76 с (1Н, CONHAr), 10.82 с
4.93; N 8.76. C25H23N3O5S. Вычислено, %: C 62.88;
(1Н, NH-Py). Спектр ЯМР 13С, δC, м. д.: 17.7 (Ar-
H 4.85; N 8.80. M 477.53.
CH3), 33.3 (C4), 34.6 (C5), 35.1 (SCH2), 88.8 (C3),
Аллиловый эфир
2-метил-6-{[2-(дифенил-
106.3 (C3, фурил), 110.5 (C4, фурил), 117.8 (C≡N),
амино)-2-оксоэтил]тио}-4-(2-фурил)-5-циано-
125.1 (СН-Ar), 125.8 (СН-Ar), 126.1 (СН-Ar), 130.4
1,4-дигидропиридин-3-карбоновой
кислоты
(CH-Ar), 132.0 (C1, Ar), 135.5 (C2, Ar), 143.1 (C5,
(27). Выход 72%, бежевый порошок. ИК спектр, ν,
фурил), 147.8 (C2), 152.3 (C1, фурил), 167.1 [С(O)
см-1: 3157, 3114 ш, сл (N-H), 2195 с (С≡N), 1702
NHAr], 168.2 (CONH-Py). Найдено, %: C 62.14;
с (С=O). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 2.24 c (3Н, Py-
H 4.70; N 11.38. C19H17N3O3S. Вычислено, %: C
CH3), 3.85 м (2Н, AB-система, SCH2, 2J 15.1 Гц),
62.11; H 4.66; N 11.44. M 367.42.
4.54 д. д. д (2H, OCH2CH=, 3J 5.3, 2J 13.9 Гц), 4.70
2-{[6-Оксо-4-(2-фурил)-3-циано-1,4,5,6-те-
c (1H, С4H, Py), 5.13-5.20 м (2Н, наложение сигна-
трагидропиридин-2-ил]тио}-N-(2-этилфенил)-
лов =СН2), 5.83-5.93 м (1Н, OCH2CH=CH2), 6.03
ацетамид (29). Выход 73%, бежевый порошок.
д (1H, H3, фурил, 3J 3.1 Гц), 6.32-6.33 м (1H, H4,
ИК спектр, ν, см-1: 3354, 3103 ш, ср (N-H), 2210 с
фурил), 7.28-7.40 м (10Н, Ph), 7.50-7.51 м (1H, H5,
(С≡N), 1698 ш, с (2 С=O). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.:
фурил), 9.85 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δC, м. д.:
1.12 т (3Н, CH2CH3, 3J 7.5 Гц), 2.59 к (2Н, CH2CH3,
18.2 (CH3-Py), 35.6 (C4, Py), 36.0 (SCH2),
64.0
3J 7.5 Гц), 2.66 д. д (1Н, цис-С5Н, 2J 16.4, 3J 4.5 Гц),
(CH2O), 86.6 (C5, Py), 97.3 (C3, Py), 105.5 (C3, фу-
2.90 д. д (1Н, транс-С5Н, 2J 16.4, 3J 7.2 Гц), 4.00
рил), 110.5 (C4, фурил), 117.0 (=CH2), 118.9 (C≡N),
с (2Н, SCH2), 4.12 м (1H, Н4, АВ-система, 3J 4.5,
126.6 (C-Ar), 128.5 (C-Ar), 129.0 (C-Ar),
129.7
3J 7.2 Гц), 6.22 д (1H, H3, фурил, 3J 2.7 Гц), 6.38-
(C-Ar), 132.7 (CH=CH2), 142.4 (C5, фурил), 143.7
6.39 м (1H, H4, фурил), 7.17-7.21 м (2Н, H-Ar),
(C6, Py), 147.2 (C2, Py), 155.9 (C1, фурил), 165.5
7.25-7.27 м (1Н, H3-Ar), 7.32-7.34 м (1Н, H-Ar),
(COOR), 167.3 [C(O)NPh2]. Найдено, %: C 68.10; H
7.60-7.61 м (1H, H5, фурил), 9.76 с (1Н, CONHAr),
4.99; N 8.15. C29H25N3O4S. Вычислено, %: C 68.08;
10.84 с (1Н, NH-Py). Спектр ЯМР 13С, δC, м. д.:
H 4.93; N 8.21. M 511.59.
14.3 (CH2CH3), 23.6 (CH2CH3), 33.3 (C4), 34.6 (C5),
2-{[6-Оксо-4-(2-фурил)-3-циано-1,4,5,6-тетра-
35.0 (SCH2), 88.6 (C3), 106.3 (C3, фурил), 110.5 (C4,
гидропиридин-2-ил]тио}-N-(2-R-фенил)ацет-
фурил), 117.7 (C≡N), 125.96 (СН-Ar), 126.02 (СН-
амиды
(28,
29). Тетрагидропиридин-2-тиолат
Ar), 126.3 (СН-Ar), 128.6 (СН-Ar), 134.7 (C1, Ar),
N-метилморфолиния 36 [50] (1.00 г, 3.1 ммоль)
138.2 (C2, Ar), 143.0 (C5, фурил), 147.8 (C2), 152.3
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1371
(C1, фурил), 167.5 [С(O)NHAr], 168.1 (CONH-Py).
через 10, 15- и 20-минутные промежутки времени
Найдено, %: C 63.00; H 5.05; N 10.96. C20H19N3O3S.
после введения альгогена. Статистическая обра-
Вычислено, %: C 62.97; H 5.02; N 11.02. M 381.45.
ботка полученных результатов производили стан-
Исследование анальгетической активности.
дартными методами математической статистики,
Эксперимент проводили на белых беспородных
характеризующими количественную изменчи-
вость. При обработке экспериментальных дан-
крысах-самцах массой 220-250 г в осенне-зимний
период при естественном освещении, темпера-
ных определяли: среднее арифметическое числа
туре 22-24°С и относительной влажности возду-
чесательных движений а, дисперсию значений σ2
ха 40-50%. Объем выборки составил 70 особей,
вокруг среднего арифметического, среднеквадра-
согласно расчетам по описанным в литературе
тическое отклонение σ, коэффициент вариации V.
рекомендациям [51]. Исследования проведены в
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
соответствии с правилами качественной лабора-
торной практики при проведении доклинических
Кривоколыско Дмитрий Сергеевич, ORCID:
исследований в РФ (Приказ Министерства здра-
воохранения и социального развития Российской
Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://
Федерации от 23 августа 2010 г., №708н), а также
orcid.org/0000-0001-7163-0497
правилами и Международными рекомендациями
Европейской конвенции по защите позвоночных
org/0000-0001-7470-608X
животных, используемых при экспериментальных
исследованиях (1997 г.). Экспериментальные груп-
Самокиш Анна Александровна, ORCID: https://
orcid.org/0000-0001-9285-3681
пы формировали методом случайного отбора. Пе-
ред началом эксперимента все лабораторные жи-
Венидиктова Юлия Сергеевна, ORCID: https://
вотные были тщательно осмотрены, учитывались
orcid.org/0000-0002-6649-511X
их вес, возраст, двигательная активность и состо-
Фролов Константин Александрович, ORCID:
яние шерстяного покрова. Крысы были распре-
делены на контрольную (с моделируемой орофа-
Кривоколыско Сергей Геннадиевич, ORCID:
циальной тригеминальной болью), референтную
(группа сравнения, анальгин (метамизол натрия))
Василин Владимир Константинович, ORCID:
и пять опытных групп по количеству исследуемых
соединений 25-29. В эксперименте использовали
группы, состоящие из 10 животных, а также мини-
Панков Андрей Александрович, ORCID: https://
мальное для достижения цели и решения задач ис-
orcid.org/0000-0003-2813-8231
следования количество экспериментальных групп,
Аксенов Николай Александрович, ORCID:
т. е. общее количество животных. Определение
анальгетической активности проводили в тесте
Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://
орофациальной тригеминальной боли, которую
orcid.org/0000-0002-8083-1407.
моделировали подкожным введением 0.1 мл 5%-
ного раствора формалина в область вибрисс у ла-
БЛАГОДАРНОСТЬ
бораторных крыс, согласно работе [52]. В качестве
Исследования проведены с использованием
препарата сравнения для референтной группы
оборудования научно-образовательного центра
крыс использовали анальгин (ОАО Фармстандарт)
«Диагностика структуры и свойств наноматериа-
в дозе 7 мг/кг. Пять образцов соединений 25-29
лов» Кубанского государственного университета.
вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1.5 ч до
введения используемого альгогена (5%-ного рас-
ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА
твора формалина). Количественной эксперимен-
тальной характеристикой в работе принято число
Работа выполнена при финансовой поддерж-
чесательных движений передними лапами орофа-
ке Кубанского научного фонда в рамках научного
циальной области за 1 мин, которое подсчитывал
проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-20.1/45),
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1372
КРИВОКОЛЫСКО и др.
а также Министерства образования и науки Рос-
11.
Upadhyay H.C. // Curr. Top. Med. Chem. 2021. Vol. 21.
сийской Федерации (тема 0795-2020-0031).
N 8. P. 737. doi 10.2174/1568026621666210303145759
12.
Лукевиц Э., Демичева Л. // ХГС. 1993. № 3. С. 281;
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Lukevits É, Demicheva L. // Chem. Heterocycl. Compds.
1993. Vol. 29. N 3. P. 243. doi 10.1007/BF00531499
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
13.
Alizadeh M., Jalal M., Khodaei Hamed A.S., Khei-
интересов.
rouri S., Tabrizi F.P.F., Kamari N. // J. Inflam. Res.
2020. Vol. 13. P. 451. doi 10.2147/JIR.S262132
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ
14.
Triggle D.J. // Cell. Mol. Neurobiol. 2003. Vol. 23. N 3.
P. 293. doi 10.1023/A:1023632419813
Все процедуры, выполненные в исследованиях
15.
Sepehri S., Sanchez H. P., Fassihi A. // J. Pharm. Pharm.
с участием животных, соответствовали этическим
Sci. 2015. Vol. 18. N 1. P. 1. doi 10.18433/J3Q01V
стандартам учреждения, в котором проводились
16.
Edraki N., Mehdipour A.R., Khoshneviszadeh M.,
исследования, и утвержденным правовым актам
Miri R. // Drug Discov. Today. 2009. Vol. 14. N 21-22.
РФ и международных организаций.
P. 1058. doi 10.1016/j.drudis.2009.08.004
17.
Wang A.L., Iadecola C., Wang G. // J. Geriatr.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Cardiol. 2017. Vol. 14. N 1. P. 67. doi 10.11909/j.
issn.1671-5411.2017.01.006
Дополнительные материалы для этой статьи
18.
Khot S., Auti P.B., Khedkar S.A. // Mini Rev. Med.
доступны по doi
10.31857/S0044460X21090079
Chem. 2021. Vol. 21. N 2. P. 135. doi 10.2174/1389557
для авторизованных пользователей.
520666200807130215
19.
Mateeva N.N., Winfield L.L., Redda K.K. // Curr.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Med. Chem. 2005. Vol. 12. N 5. P. 551. doi
10.2174/0929867053362776
1.
Ivasiv V., Albertini C., Gonçalves A.E., Rossi M.,
20.
Khan M.M., Khan S., Iqbal S. // RSC Adv. 2016. Vol 6.
Bolognesi M.L. // Curr. Top. Med. Chem. 2019.
N 48. P. 42045. doi 10.1039/c6ra06767k
Vol. 19. N 19. P. 1694. doi 10.2174/156802661966619
21.
Gouda M.A., Hussein B.H., Helal M.H., Salem M.A. //
0619115735
J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 7. P. 1524. doi
2.
Prasher P., Sharma M., Aljabali A.A.A., Gupta G.,
10.1002/jhet.3188
Negi P., Kapoor D.N., Singh I., Zacconi F.C., de
22.
Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A.,
Jesus Andreoli Pinto T., da Silva M.W., Bakshi H.A.,
El-Gaby M.S.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 4.
Chellappan D.K., Tambuwala M.M., Dua K. // Drug
P. 345. doi 10.1080/00397911.2017.1394468
Dev. Res. 2020. Vol. 81. N 7. P. 837. doi 10.1002/
23.
Gouda M.A., Berghot M.A., Abd El Ghani G.E.,
ddr.21704
Khalil A.E.G.M. // Synth. Commun. 2014. Vol. 44. N 3.
3.
Auti P.S., George G., Paul A.T. // RSC Adv. 2020.
P. 297. doi 10.1080/00397911.2013.823549
Vol. 10. N 68. P. 41353. doi 10.1039/d0ra06642g
24.
Shamroukh A.H., Kotb E.R., Anwar M.M., Sharaf M. //
4.
Decker M. // Mini Rev. Med. Chem. 2007. Vol. 7. N 3.
Egypt. J. Chem. 2021. Vol. 64. N 8. Article 33. doi
P. 221. doi 10.2174/138955707780059817
10.21608/EJCHEM.2021.64971.3392
5.
Mishra S., Singh P. // Eur. J. Med. Chem. 2016.
25.
Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. //
Vol. 124. P. 500. doi 10.1016/j.ejmech.2016.08.039
ХГС. 1999. № 5. С. 579; Litvinov V.P., Krivokolys-
6.
Oliveira R., Miranda D., Magalhães J., Capela R.,
ko S.G., Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd.
Perry M.J., O’Neill P.M., Moreira R., Lopes F. //
1999. Vol. 35. N 5. P. 509. doi 10.1007/BF02324634
Bioorg. Med. Chem. 2015. Vol. 23. N 16. P. 5120. doi
26.
Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7. С. 645;
10.1016/j.bmc.2015.04.017
Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75. N 7.
7.
Anusionwu C.G., Aderibigbe B.A., Mbianda X.Y. // Mini
P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619
Rev. Med. Chem. 2019. Vol. 19. N 6. P. 450. doi 10.21
27.
Краузе А.А., Одынец А.Г., Веррева А.А., Гер-
74/1389557519666181210162003
мане С.К., Кожухов А.Н., Дубур Г.Я. // Хим-фарм.
8.
Design of hybrid molecules for drug development / Ed.
ж. 1991. Т. 25. № 7. С. 40; Krauze A.A., Odynets A.G.,
M. Decker. Amsterdam: Elsevier, 2017. 338 p.
Verreva A.A., Germane S.K., Kozhukhov A.N.,
9.
Panda P., Chakroborty S. // ChemistrySelect. 2020.
Dubur G.Ya. // Pharm. Chem. J. 1991. Vol. 25. N 7.
Vol. 5. N 33. P. 10187. doi 10.1002/slct.202002790
P. 477. doi 10.1007/BF00772003
10.
Shiri P. // Mini Rev. Med. Chem. 2021. Vol. 21. N 5.
28.
Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V., Dotsen-
P. 536. doi 10.2174/1389557520666201027160436
ko V.V., Rogova Y.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
НОВЫЕ 4-(2-ФУРИЛ)-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНОНИТРИЛЫ
1373
Romanova E.G., Morozov A.S., Karganova G.G.,
39.
Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //
Palyulin V.A., Pentkovski V.M., Zefirov N.S. // ACS Med.
ХГС. 2013. № 8. C. 1232; Frolov K.A., Dotsenko V.V.,
Chem. Lett. 2013. Vol. 4. N 9. P. 869. doi 10.1021/
Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013.
ml400226s
Vol. 49. N 8. P. 1146. doi 10.1007/s10593-013-1356-4
29.
Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A.,
40.
Orlov A.A., Eletskaya A.A., Frolov K.A., Golinets A.D.,
Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Res. Results
Palyulin V.A., Krivokolysko S.G., Kozlovskaya L.I.,
Pharmacol. 2017. Vol. 3. N 4. P. 20. doi 10.18413/2313-
Dotsenko V.V., Osolodkin D.I. // Arch. Pharm. 2018.
8971-2017-3-4-20-25
Vol. 351. N 6. Paper e1700353. doi 10.1002/
30.
Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Демен-
ardp.201700353
41.
Zhang W., Chen Y., Chen W., Liu Z., Li Z. // J. Agric.
ко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В.,
Food Chem. 2010. Vol. 58. N 10. P. 6296. doi 10.1021/
Кривоколыско С.Г. // Хим.-фарм. ж. 2017. Т. 51. № 8.
С. 16; Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Devdera A.V.,
jf100645y
42.
Fan Y.F., Zhang W.W., Shao X.S., Xu Z.P., Xu X.Y.,
Demenko A.V., Zakharov V.V., Frolov K.A., Dotsen-
Li Z. // Chin. Chem. Lett. 2015. Vol. 26. N 1. P. 1. doi
ko V.V., Krivokolysko S.G. // Pharm. Chem. J. 2017.
10.1016/j.cclet.2014.10.019
Vol. 51. N 8. P. 648. doi 10.1007/s11094-017-1669-1
43.
Pagadala R., Chidurala P., Jetti V., Meshram J.S.,
31.
Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фро-
Maddila S., Jonnalagadda S.B. // J. Heterocycl. Chem.
лов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Бюл.
2015. Vol. 52. N 2. P. 397. doi 10.1002/jhet.2058
сиб. мед. 2019. Т. 18. № 3. С. 21. doi 10.20538/1682-
44.
Ogino M., Fedorov Y., Adams D.J., Okada K., Ito N.,
0363-2019-3-21-28.
Sugiyama M., Ogino T. // Viruses. 2019. Vol. 11. N 9.
32.
Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A., Graham L.,
P. 856. doi 10.3390/v11090856
Clanton D., Buckheit R.W., Zaharevitz D., Summers M.F.,
45.
Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia
Wallqvist A., Covell D.G. // J. Med. Chem. 1996.
Vol. 39. N 19. P. 3606. doi 10.1021/jm960375o
chemistry.org/prog/peo/
33.
Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Par-
46.
Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017. Vol. 7.
rill A.L., Baker D.L. // Bioorg. Med. Chem. 2013.
Article N 42717. doi 10.1038/srep42717
Vol. 21. N 17. P. 5548. doi 10.1016/j.bmc.2013.05.061
47.
Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-
34.
Mullan M. J., Paris D., Bakshi P. Pat. WO2008070875
lin O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.
(2008).
P. W32. doi 10.1093/nar/gku293
35.
Yennamalli R., Subbarao N., Kampmann T., Mc-
48.
Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,
Geary R.P., Young P.R., Kobe B. // J. Comput. Aided
Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.
Mol. Des. 2009. Vol. 23. N 6. P. 333. doi 10.1007/
N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a
s10822-009-9263-6
49.
Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Половинко В.В.,
36.
Hudson B.D., Christiansen E., Murdoch H., Jenkins L.,
Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 2. С. 328; Dotsen-
Hansen A.H., Madsen O., Ulven T., Milligan G. // Mol.
ko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V., Litvinov V.P. //
Pharmacol. 2014. Vol. 86. N 2. P. 200. doi 10.1124/
Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. P. 309. doi
mol.114.093294
10.1007/s10593-012-0991-5
37.
Mikami D., Kobayashi M., Uwada J., Yazawa T.,
50.
Доценко В.В., Лебедева И.А., Кривоколыско С.Г.,
Kamiyama K., Nishimori K., Nishikawa Y., Nishikawa S.,
Повстяной М.В., Повстяной В.М., Костырко Е.О. //
Yokoi S., Taniguchi T., Iwano M. // Ther. Adv. Med.
ХГС. 2012. № 3. C. 492; Dotsenko V.V., Lebedeva I.A.,
Oncol. 2020. Vol. 12. Paper 1758835920913432. doi
Krivokolysko S.G., Povstyanoi M.V., Povstyanoi V.M.,
10.1177/1758835920913432
Kostyrko E.O. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012.
38.
Sanders M.P., Roumen L., van der Horst E., Lane J.R.,
Vol. 48. N 3. P. 462. doi 10.1007/s10593-012-1016-0
Vischer H.F., van Offenbeek J., de Vries H., Verhoeven S.,
51.
Наркевич А.Н., Виноградов К.А. // Соц. аспекты
Chow K.Y., Verkaar F., Beukers M.W., McGuire R.,
здоровья насел. 2019. Т. 65. № 6. Статья № 10. doi
Leurs R., IJzerman A.P., de Vlieg J., de Esch I.J.P.,
10.21045/2071-5021-2019-65-6-10
Zaman G.J.R., Klomp J.P.G., Bender A., de Graaf C. //
52.
Руководство по проведению доклинических иссле-
J. Med. Chem. 2012. Vol. 55. N 11. P. 5311. doi
дований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Ми-
10.1021/jm300280e
ронова. М.: Гриф и К, 2012. 941 с.
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
1374
КРИВОКОЛЫСКО и др.
New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles
and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles:
Synthesis, Structure, and Analgesic Activity
D. S. Krivokolyskoa, V. V. Dotsenkob,c,*, H. Yu. Bibika, A. A. Samokisha, Yu. S. Venidiktovaa,
K. A. Frolovd, S. G. Krivokolyskod, V. K. Vasiline, A. A. Pankovd,
N. A. Aksenovc, and I. V. Aksenovac
a St. Luke Lugansk State Medical University, Lugansk, 91045 Ukraine
b Kuban State University, Krasnodar, 350040 Russia
c North Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia
d V. Dahl Lugansk State University, Lugansk, 91034 Ukraine
e Kuban State Technological University, Krasnodar, 350072 Russia
*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru
Received July 29, 2021; revised August 13, 2021; accepted August 16, 2021
A series of new hybrid molecules containing 2-furyl and partially saturated pyridine fragments was obtained
based on the reaction of cyanothioacetamide with furfural and 1,3-dicarbonyl compounds. The resulting
compounds were tested in vivo for analgesic activity (rats) in the orofacial trigeminal pain test. Some the tested
compounds showed an antinociceptive effect, superior to that of the reference drug (metamizole sodium).
Keywords: cyanothioacetamide, nicotinonitriles, 1,4-dihydropyridines, tetrahydropyridines, analgesics
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021
