ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 9, с. 1375-1381

УДК 547.854.81;547.855.1

СИНТЕЗ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ

АНАЛИЗ МАФЕДИНА, ОБЛАДАЮЩЕГО

НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ,

И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

^a Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет,

ул. Профессора Попова 14/А, Санкт-Петербург, 197376 Россия

^bСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 198504 Россия

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Поступило в Редакцию 19 июля 2021 г.

После доработки 9 августа 2021 г.

Принято к печати 10 августа 2021 г.

Разработан и оптимизирован метод синтеза 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-она

(мафедина) без применения этилатов щелочных металлов. Получены его родственные соединения в

качестве возможных примесей в целевом продукте. Разработаны хроматографические условия для со-

вместного определения родственных примесей мафедина методом ВЭЖХ со спектрофотометрическим

детектированием. Методом ВЭЖХ-ESI/MS установлена структура продукта разложения мафедина в

растворе.

Ключевые слова: пиримидин, мафедин, ВЭЖХ-анализ

DOI: 10.31857/S0044460X21090080

Пиримидиновый фрагмент является важным

мидинов - при катализе этилатом натрия или калия

структурным блоком большого числа биологиче-

[6], что обусловливает высокую пожароопасность

ски активных веществ, что связано как с распро-

такого процесса при реализации его в промыш-

страненностью этой гетероциклической системы,

ленных условиях. Исходя из этого, мы исследо-

так и со способностью пиримидинов выступать

вали взаимодействие реагентов 2 и 3 в условиях

миметиками первичных и вторичных метаболи-

высокотемпературной циклизации с использова-

тов [1-3]. В частности, мафедин [6-гидрокси-3-

нием более доступных и безопасных катализато-

фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-он,

1],

ров (схема 1, табл. 1).

применяемый в виде натриевой соли, показал себя

Из данных табл. 1 следует, что наиболее опти-

эффективным нейротерапевтическим средством и

мальным растворителем для синтеза соединения 1

альфа-2-адреномиметиком [4, 5]. В связи с этим

является диметилформамид. Так, проведение ре-

актуальной задачей является оптимизация синтеза

акции без растворителя, несмотря на наименьшее

данного вещества и его стандартизация, которая

время процесса, является технологически непри-

подразумевает в том числе синтез и анализ воз-

емлемым из-за затвердевания реакционной массы

можных родственных примесей.

ближе к концу выдержки, а применение о-ксилола

Впервые соединение 1 было получено взаимо-

заметно увеличивает время реакции. Также вид-

действием 1,3-дифенилгуанидина 2 с малоновым

но, что увеличение температуры процесса выше

эфиром 3 в классических условиях синтеза пири-

150°С вызывает резкое увеличение количества

1375

1376

СИПКИНА и др.

Схема 1.

CO₂Et

N NH

Ph Ph

4, 5

X = PhN (4), O (5).

примеси 4, которая является продуктом ацилиро-

выхода мафедина 1, а с другой - к его загрязнению

вания мафедина 1 еще одной молекулой дифенил-

дифенилгуанидином 3. Снижение выхода мы свя-

гуанидина 3. Отделить ее от продукта 1 удалось за

зываем с образованием примеси 4, которую оказа-

счет ее низкой растворимости в растворе щелочи.

лось сложно выделить препаративно из-за избытка

Аналогично, применение триэтиленгликоля при-

вещества 3. Гидрокарбонат натрия (оп. № 8) также

вело к выделению побочного пиримидина 5, ко-

показал себя хуже аналогичной калиевой соли, что

торый, по-видимому, образуется из примеси 4 под

объясняется большей жесткостью иона натрия [7].

действием остаточной или атмосферной влаги.

Необычный результат был получен при по-

Важным явился и вопрос выбора оснóвного

пытке проведения синтеза мафедина 1 в услови-

катализатора для проведения данного процесса.

ях кислотного катализа п-толуолсульфокислотой

Наилучшие результаты в этом качестве показал

(p-TSA). При этом с выходом 27% был выделен

гидрокарбонат калия (табл. 1, оп. № 2-6), взятый

бипидимидин 6 (схема 2). Помимо того, что соеди-

в эквимолярных количествах для высвобожде-

нение 6 было охарактеризовано с помощью спек-

ния реагента 3 из соли с мафедином 1. Повыше-

троскопии ЯМР ¹H, ¹³C и масс-спектрометрии, его

ние основности катализатора (оп. № 7) привело к

строение было доказано методом РСА (рис. 1).

резкому снижению выхода целевого продукта 1 за

Можно предложить два пути образования диме-

счет активации побочной реакции ацилирования,

ра 6 (схема 2). Согласно пути а, образующийся в

которая приводит к примеси 4. С этим результатом

реакционной массе мафедин 1 ацилируется мало-

коррелирует и использование избытка высокоос-

новым эфиром 2, после чего идет замыкание вто-

новного реагента 3 в качестве катализатора (оп. №

рой пиримидиновой системы. С другой стороны, в

1), которое привело, с одной стороны, к снижению

рамках пути б может протекать димеризация мало-

Таблица 1. Оптимизация параметров синтеза мафедина 1

Выход^а, %

Катализатор

№ опыта

Соотношение 2:3

Растворитель

T, °C

Время, ч

(1.05 экв.)

1:2

145±5

0.5

н/о^б

н/о

1:1

KHCO₃

145±5

0.5

1:1

о-Ксилол

KHCO₃

145±5

1:1

ДМФА

KHCO₃

145±5

1.5

1:1

ДМФА

KHCO₃

155±5

1:1

Триэтиленгликоль

KHCO₃

200±5

0.5

1:1

ДМФА

K₂CO₃

145±5

1.5

1:1

ДМФА

NaHCO₃

145±5

1.5

^а Считая на 1,3-дифенилгуанидин 3.

^б Не определен.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МАФЕДИНА

1377

Схема 2.

EtO

N Ph

Ph NH

ДМФА, p-TSA, 140°C

OEt

EtO

OEt

нового эфира 2, после чего эфир ацетонтрикарбо-

мочевину 7. Для этого нами была использована

новой кислоты последовательно взаимодействует

хроматографическая колонка с привитыми окта-

с двумя молекулами дифенилгуанидина 3.

децильными группами, подходящая для анализа

оснóвных соединений, и подвижная фаза, состоя-

Подводя промежуточный итог, можно заклю-

щая из смеси ацетонитрила и 0.1%-ной фосфорной

чить, что оптимальным вариантом синтеза ма-

кислоты с целью полного протонирования всех

федина 1 является взаимодействие малонового

возможных примесей. Для улучшения эффектив-

эфира 2 с симметричным дифенилгуанидином 3

ности и селективности разделения компонентов

в диметилформамиде в присутствии KHCO₃ при

пробы, содержащей все вышеперечисленные при-

145±5°C. Для повышения растворимости и биодо-

ступности мафедин 1 было удобно превратить его

в натриевую соль обычным методом - взаимодей-

ствием с раствором гидроксида натрия [8].

Для установления чистоты мафедина 1 нами

была разработана методика определения приме-

сей методом ВЭЖХ со спектрофотометрическим

детектированием, в ходе которой были подобра-

ны хроматографические условия для разделения

предполагаемых примесей, включая как исход-

ные соединения (1,3-дифенилгуанидин 3) так и

возможные побочные продукты реакции. Среди

последних следует отметить соединения 4-6 и

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 6 в кристалле.

продукт гидролиза гуанидина 3 - 1,3-дифенил-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1378

СИПКИНА и др.

Таблица 2. Хроматографические характеристики пиков мафедина 1 и примесей 3-7 с концентрацией каждого ком-

понента 0.01 мг/мл

Время удерживания

Площадь пика

Число теоретических

Компонент

Асимметрия As

Разрешение Rs

t_R, мин

S, µAu·с

тарелок N

9.62

400684

15760

1.99

10.51

336847

34818

1.48

3.33

14.44

325237

80377

1.40

18.33

15.88

270340

66138

1.50

6.37

17.76

269941

108148

1.44

8.15

19.94

273337

18330

2.30

5.41

меси и мафедин 1, хроматографирование осущест-

установления сроков годности растворов мафеди-

вляли в градиентном режиме, увеличивая элюи-

на 1, мы установили, что содержание примесей в

рующую силу подвижной фазы. Характеристики

образцах мафедина 1 составляет менее 0.1%. Это

пиков, полученные в описанных хроматографиче-

подтверждается отсутствием пиков примесей на

ских условиях представлены в табл. 2 (типичные

типичной хроматограмме раствора мафедина 1 с

хроматограммы приведены в Дополнительных ма-

концентрацией 1.0 мг/мл.

териалах).

Однако при повторных испытаниях того же

Нами установлено, что при длине волны λ

самого раствора после 60 минут экспозиции на

250 нм отклик спектрофотометрического детекто-

хроматограмме был обнаружен дополнительный

ра для всех примесей находится в пределах ±20%

пик неидентифицированной примеси со време-

[9] относительно отклика мафедина 1. В связи с

нем удерживания около 9.3 мин. Для установле-

этим оценку содержания примесей в испытуемых

ния структуры примеси нами были разработаны

растворах вели относительно среднего значения

хроматографические условия, подходящие для ис-

площади пика мафедина 1, полученного из хро-

пользования масс-спектрометрического детектора

матограмм раствора сравнения с концентрацией

с ионизацией методом электроспрей. Для этого мы

0.001 мг/мл, что соответствует содержанию при-

заменили 0.1%-ный раствор фосфорной кислоты

меси 0.1% для испытуемых растворов с концен-

на 0.1%-ный раствор муравьиной кислоты. Для

трацией 1.0 мг/мл, которое является допустимым

уменьшения скорости потока использовали хрома-

согласно требованиям Российских и междуна-

тографическую колонку с внутренним диаметром

родных нормативных документов [10]. Относи-

2.1 мм. Масс-спектр регистрировали в режиме

тельные стандартные отклонения времени удер-

полного ионного тока (SCAN) при положительной

живания и площади пика мафедина (1) при этом

ионизации в диапазоне m/z 85-600. В масс-спектре

составили 0.11 и 1.25% (n = 5) соответственно.

неизвестной примеси со временем удерживания

Используя вышеописанную методику для анали-

4.67 мин присутствуют два основных сигнала со

за полученных образцов мафедина 1, а также для

значениями m/z 298 и 254, первый из которых со-

Схема 3.

H₂O

H₃C

−CO₂

O N NH

HN NH

Ph Ph

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МАФЕДИНА

1379

ответствует молекулярному иону [M + H]⁺ соеди-

Смесь 75 г (0.47 моль) малонового эфира 2, 100 г

нения 8, образовавшегося в результате гидролиза

(0.47 моль) (или 200 г для оп. № 1) 1,3-дифенил-

и раскрытия пиримидинового кольца (схема 3). В

гуанидина 3 и 0.5 моль катализатора (табл. 1) в

то же время, наиболее вероятно, что пик с m/z 254

100 мл соответствующего растворителя нагревали,

принадлежит иону [M + H]⁺вещества 9, образую-

отгоняя выделяющиеся этанол и воду. Конец реак-

щегося в результате декарбоксилирования приме-

ции определяли по прекращению отгона. Охлаж-

си 8 в условиях съемки масс-спектра.

денную реакционную массу выливали в раствор

50 г гидроксида калия в 1.5 л воды. Через 10 мин

Таким образом, нами были разработаны ме-

перемешивания отфильтровывали нерастворимый

тодики ВЭЖХ со спектрофотометрическим и

масс-спектрометрическим детектированием для

осадок (смесь соединений 3 и 4 в оп. № 1, пири-

мидин 4 в оп. № 2-5, 7, 8, соединение 5 в оп. № 6).

установления чистоты и идентификации примесей

К фильтрату прибавляли уксусную кислоту до pH

мафедина. Натриевая соль мафедина, получаемая

6.0, осадок мафедина 1 отфильтровывали, промы-

по разработанному и оптимизированному методу,

содержит менее 0.1% родственных примесей. При

вали водой и сушили. Условия реакций и выходы

соединений указаны в табл. 1.

хранении в растворе происходит разложение ма-

федина с раскрытием пиримидиновой системы.

6-Гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пири-

мидин-4(3H)-он (1). Т. пл. 214-215°C. Спектр

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 5.04 c (1H, H⁵), 7.12 м (1H, Ph),

7.30 м (2H, Ph), 7.37 м (4H, Ph), 7.48-7.61 м (3H,

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C в ДМСО-d₆ зарегистри-

Ph), 7.73 с (1H, NH), 10.93 уш. с (1H, OH). Спектр

рованы на спектрометре Bruker Avance III (400 и

ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 81.60, 124.90, 125.03, 128.74,

100 МГц соответственно) с использованием оста-

129.60, 129.88, 130.35, 135.37, 138.50, 152.93,

точного сигнала дейтерированного растворителя

164.04, 169.32. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 280 (100)

как внутреннего стандарта. Масс-спектры с поло-

[M + H]⁺.

жительной ионизацией методом ESI записаны на

спектрометре PerkinElmer SQ 300. Температуры

4-Гидрокси-6-оксо-N,N′,1-трифенил-2-(фе-

плавления определяли капиллярным методом и не

ниламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбокси-

корректировали. Растворители очищали и сушили

мидамид (4). Т. пл. 159-161°C. Спектр ЯМР ¹H, δ,

обычными методами.

м. д.: 6.88-6.96 м (6H, Ph), 7.04 м (4H, Ph), 7.15 м

(1H, Ph), 7.32 м (2H, Ph), 7.45-7.61 м (7H, Ph), 7.87

Рентгеноструктурный анализ. Монокри-

с (1H, NH), 13.50 уш. с (2H, NH, OH). Спектр ЯМР

сталлы соединения 6 были выращены из ме-

¹³C, δ_C, м. д.: 84.92, 122.34, 123.21, 125.13, 125.25,

танола. Исследование выполнено на дифрак-

125.44, 128.54, 128.93, 129.82, 130.30, 134.76,

тометре Supernova, Dual, Cu at zero, Atlas при

137.07, 138.27, 151.66, 158.66, 166.24, 173.68.

100(2) K. Расшифровка структуры выполнена с

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 474 (100) [M + H]⁺.

использованием программ Olex2 [11], SHELXS

[12] и SHELXL [13]. Кристаллы моноклинные,

4-Гидрокси-6-оксо-N,1-дифенил-2-(фенил-

C₃₂H₂₄N₆O₃·2CH₃OH, M 605.65, пространствен-

амино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид

ная группа P2₁/c; a 10.5879(4), b 17.7778(6), c

(5). Т. пл. 254-256°C. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.13

16.7129(7) Å, β 104.748(4)°, V 3042.2(2) Å³, Z 4,

м (1H, Ph), 7.23 м (1H, Ph), 7.35 м (6H, Ph), 7.61

μ(MoK_α) 0.091 мм^-1, d_выч 1.320 г/см³. Измерено

м (7H, Ph), 8.74 уш. с (1H, NH), 11.57 уш. с (1H,

16111 отражений (6.172° ≤ 2Θ ≤ 54.998°), из них

CONH), 15.54 уш. с (1H, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C,

6913 уникальных (R_int 0.0291, R_σ 0.0475), которые

м. д.: 85.72, 120.66, 124.68, 126.34, 126.60, 128.71,

были использованы во всех расчетах; R₁ 0.0547

129.55, 129.88, 130.25, 130.57, 134.13, 137.33,

[I > 2σ(I)], wR2 0.1376 (все данные). Результаты

137.84, 154.07, 163.85, 166.66, 174.20. Масс-спектр,

РСА зарегистрированы в Кембриджском центре

m/z (I_отн, %): 399 (100) [M + H]⁺.

кристаллографических данных (CCDC 1944540).

6′-Гидрокси-1,3′-дифенил-2,2′-бис(фенил-

Оптимизация синтеза 6-гидрокси-3-фенил-

амино)-4,5′-бипиримидин-4′,6(1H,3′H)-дион (6).

2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-она

(1).

Смесь 8 г (0.05 моль) малонового эфира, 10.6 г

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

1380

СИПКИНА и др.

(0.05 моль) дифенилгуанидина и 1.9 г (0.01 моль)

элюента А, затем за 15 мин содержание элюента А

моногидрата п-толуолсульфокислоты нагревали

уменьшали до 10%, далее выдерживали еще 5 мин

при 200°C в течение 1 ч. К застывшей реакционной

при 10% элюента А.

массе добавляли 30 мл ацетона и после кристал-

Методика идентификации примесей в ма-

лизации отфильтровывали продукт 6 в виде бело-

федине 1 методом ВЭЖХ с масс-спектрометри-

го порошка. Выход 3.6 г (27%), т. пл. 211-213°C.

ческим детектированием. Хроматографическое

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.15 м (1H, Ph), 7.18 c

разделение осуществляли с помощью жидкост-

(1H, H⁵), 7.29 м (7H, Ph), 7.41 м (4H, Ph), 7.47 м

ного хроматографа Flexar FX15 (Perkin Elmer,

(2H, Ph), 7.51-7.61 м (6H, Ph), 8.14 с (1H, NH), 8.48

США), снабженного двухкомпонентным насо-

с (1H, NH), 16.36 с (1H, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C,

сом, термостатом колонок, спектрофотометриче-

м. д.: 87.91, 96.86, 125.59, 125.94, 127.04, 127.28,

ским и масс-спектрометрическим детекторами,

128.61, 128.74, 129.54, 129.69, 129.74, 130.01,

на хроматограграфической колонке Kromasil C18

130.36, 130.39, 134.78, 135.06, 137.48, 137.81,

длиной 150 мм, внутренним диаметром 2.1 мм

152.20, 152.66, 156.78, 161.99, 162.12, 172.15.

c размером частиц 3.5 мкм. Объем пробы соста-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 541 (100) [M + H]⁺, 563

вил 20 мкл, при скорости потока подвижной фазы

(67) [M + Na]⁺.

0.3 мл/мин и температуре термостата колонки

6-Oксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-диги-

40°С. В качестве подвижной фазы использова-

дропиримидин-4-олят натрия (1-Na). К суспен-

ли смесь 0.1%-ого водного раствора муравьиной

зии 70 г (0.25 моль) мафедина 1 в 300 мл воды

кислоты (элюент А) и ацетонитрила (элюент Б).

прибавляли 2 н. раствор гидроксида натрия до

Анализ осуществляли в градиентном режиме, при

растворения осадка (pH 10.0). Реакционную массу

котором за 30 мин содержание элюента А умень-

фильтровали и упаривали в вакууме до объема 50

шали с 85% до 10%. В качестве масс-спектроме-

мл. После охлаждения выпавший осадок отфиль-

трического детектора использовали масс-спектро-

тровывали и сушили. Выход 64 г (85%), т. пл. 354-

метр SQ300 (Perkin Elmer, США) с ионизацией

356°C. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 4.01 c (1H, H⁵),

электроспреем и квадрупольным масс анализато-

6.72 м (2H, Ph), 6.93 м (1H, Ph), 7.19-7.27 м (5H,

ром. Съемку вели в режиме положительной иони-

Ph), 7.39 м (2H), 7.58 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР

зации в диапазоне m/z 85-600 при скорости потока

¹³C, δ_C, м. д.: 74.20, 122.09, 122.87, 126.74, 128.57,

(азот) 15 л/мин и температуре 300°С.

129.87, 130.70, 139.37, 146.14, 149.44, 163.18,

В качестве растворителя для испытуемых об-

165.13. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 280 (100) [M +

разцов использовали подвижную фазу начального

H]⁺.

состава. Все анализируемые растворы фильтрова-

Методика определения содержания приме-

ли через мембранные капроновые фильтры с диа-

сей в мафедине 1 методом ВЭЖХ со спектро-

метром пор 0.45 мкм (Технофильтр, Россия).

фотометрическим детектированием. Хромато-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

графическое разделение проводили с помощью

жидкостного хроматографа Flexar (Perkin Elmer,

Сипкина Надежда Юрьевна, ORCID: https://

США), снабженного четырехкомпонентным на-

orcid.org/0000-0001-7501-8254

сосом, термостатом колонок и диодно-матрич-

Юсковец Валерий Николаевич, ORCID: https://

ным детектором, на хроматографической колонке

orcid.org/0000-0001-8674-725X

Lichrosphere RP Select B длиной 250 мм, внутрен-

Чернов Никита Максимович, ORCID: https://

ним диаметром 4.6 мм, размер частиц - 5 мкм.

orcid.org/0000-0003-1278-8109

Объем пробы составил 20 мкл при скорости по-

тока подвижной фазы 1.0 мл/мин и температуре

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

термостата колонки 40°С. В качестве подвижной

фазы использовали смесь 0.1%-го водного раство-

Оптимизация синтеза соединения 1 и синтез

ра фосфорной кислоты (элюент А) и ацетонитрила

веществ 4-6 выполнены в рамках государствен-

(элюент Б). Анализ осуществляли в градиентном

ного задания № АААА-А20-120121790030-8. Ре-

режиме: в течение 2 мин элюировали при 85%

зультаты аналитической части работы получены

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021

СИНТЕЗ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МАФЕДИНА

1381

с использованием оборудования Аналитического

Okovityi S.V. // Pharm. Chem. J. 2021. Vol. 54. No. 12.

центра Санкт-Петербургского химико-фармацев-

P. 1193. doi 10.1007/s11094-021-02342-y

5. Sysoev Yu.I., Meshalkina D.A., Petrov D.V., Okovi-

тического университета Министерства здравоох-

tyi S.V., Musienko P.E., Kalueff A.V. // Neurosci. Lett.

ранения России в рамках проектов № 075-15-2021-

2019. Vol. 701. P. 234. doi 10.1016/j.neulet.2019.03.001

685 и № 112-2019-0003 при финансовой поддержке

6. Skinner G.S., Reneberger J.M., Vogt H.C. // J. Am.

Министерства образования и науки России.

Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 6207. doi 10.1021/

ja01580a027

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

7. Краснов К.А., Слесарев В.И. // ЖОрХ. 1997. Т. 33.

Вып. 4. С. 601.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

8. Юсковец В.Н., Чернов Н.М., Яковлев И.П., Окови-

тересов.

тый С.В., Сысоев Ю.И., Анисимова Н.А. Пат. РФ

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

2669555 (2018).

9. Миронов А.Н., Бондарев В.П., Бунятян Н.Д.,

Дополнительные материалы для этой статьи

Васильев А.Н., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Медуни-

доступны по doi

10.31857/S0044460X21090080

цын Н.В., Меркулов В.А., Сакаева И.В. Руководство

по экспертизе лекарственных средств. М.: Гриф и

для авторизованных пользователей.

К., 2013. Т. 2. 280 с.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10. Impurities in New Drug Substances Q3A (R2).

International Conference on Harmonisation (ICH).

1. Kumar S., Narasimhan B. // Chem. Cent. J. 2018.

London, 2006. 15 p.

Vol. 12. P. 38. doi 10.1186/s13065-018-0406-5

11. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

2. Roopan S.M., Sompalle R. // Synth. Commun. 2016.

ward J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Crystallogr. 2009.

Vol. 46. No. 8. P. 645. doi 10.1080/00397911.2016.1165254

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

3. Zhuang J., Ma S. // ChemMedChem. 2020. Vol. 15.

12. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

P. 1875. doi 10.1002/cmdc.202000378

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

4. Sysoev Yu.I., Whaley A.K., Prikhodko V.A.,

13. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

Semivelichenko E.D., Eletskaya E.I., Luzhanin V.G.,

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Synthesis and Chromatographic Analysis of Mafedine

with Neuroprotective Activity and Related Compounds

N. Yu. Sipkina^a, V. N. Yuskovets^a, N. M. Chernova,*, G. L. Starova^b, and I. P. Yakovlev^a

^aSt. Petersburg State Chemical Pharmaceutical University, St. Petersburg, 197376 Russia

^b St. Petersburg State University, St. Petersburg, 198504 Russia

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Received July 19, 2021; revised August 9, 2021; accepted August 10, 2021

A method for the synthesis of 6-hydroxy-3-phenyl-2-(phenylamino)pyrimidin-4(3H)-one (mafedine) without the

alkali metal ethylates has been developed and optimized. Its related compounds were obtained as impurities in

the target product. Chromatographic conditions have been developed for common related impurities of mafedine

by HPLC with spectrophotometric detection. The structure of the degradation product of mafedine in solution

was established by HPLC-ESI/MS.

Keywords: pyrimidine, mafedine, HPLC

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 9 2021