ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 12, с. 1819-1825

К 145-летию со дня рождения А. Е. Арбузова

УДК 547.481.546

СИНТЕЗ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ

И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

4,6-ДИНИТРО-5,7-ДИХЛОР-2,1,3-ОКСАДИАЗОЛ-1-ОКСИДА

Д. Р. Исламов^a, И. А. Литвинов^b, Ю. В. Бахтиярова^a

^a Химический институт имени А. М. Бутлерова, Казанский (Приволжский) федеральный университет,

ул. Кремлевская 18, Казань, 420008 Россия

^b Институт органической и физической химии имени А. Е. Арбузова, Федеральный исследовательский центр

«Казанский научный центр Российской академии наук», Казань, 420088 Россия

*e-mail: vig54@mail.ru

Поступило в редакцию 2 октября 2022 г.

После доработки 27 октября 2022 г.

Принято к печати 30 октября 2022 г.

Разработан новый удобный способ получения дихлординитро-2,1,3-оксадиазол-1-оксида (дихлордини-

тробензофуроксана), состав и строение которого установлено комплексом химических, физических и

физико-химических методов исследования, а также впервые подтверждено данными рентгеноструктур-

ного анализа. Термическая стабильность соединения изучена совмещенным методом термогравиметрии

и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Ключевые слова: 4,6-динитро-5,7-дихлор-2,1,3-оксадиазол-1-оксид, 5,7-динитро-4,6-дихлор-2,1,3-окса-

диазол-1-оксид, динитродихлорбензофуроксан, кристаллическая структура, рентгеноструктурный анализ

DOI: 10.31857/S0044460X22120010, EDN: MTJNIS

Производные бензофуразанов и бензофурокса-

азотистых гетероциклов является их структурное

нов привлекают внимание химиков и фармацевтов

сходство с азотистыми основаниями ДНК и РНК -

необычностью химического поведения, обуслов-

аденином 1, гуанином 2, 6-метиламинопурином 3,

ленного специфичностью электронного строения

2-диметиламино-6-оксопурином 4, кофеином 5 и

2,1,3-оксадиазол-N-оксидного цикла, и широким

их производными (схема 1).

спектром биологической активности. Среди про-

Вполне возможно, что высокая биологическая

изводных этих соединений обнаружены ингиби-

активность синтезированных бензофуразанов и

торы моноаминоксидазы и ингибиторы синтеза

бензофуроксанов может быть обусловлена явле-

нуклеиновых кислот [1], блокаторы кальциевых

нием интеркаляции, характерным для плоских

каналов [2], соединения с сосудорасширяющей и

ионизированных систем. Принятая в настоящее

кардиотропной [2-4], противоопухолевой [2, 5],

время интерпретация этого явления основана на

бактерицидной, вирулицидной, спороцидной, ака-

том, что плоские молекулы, какими и являются

рицидной и фунгицидной активностью [2, 6-10].

производные бензофуразанов и бензофуроксанов,

Поэтому поиск новых биологически активных ве-

по данным рентгеноструктурного анализа (РСА),

ществ в рядах производных этих соединений не

способны «вклиниваться» между парами основа-

случаен, поскольку важной особенностью этих

ний ДНК, образуя комплекс, который стабилизи-

1819

1820

ГАЛКИНА и др.

Схема 1.

OCH₃

O₂N

NO₂

NH₂

NHMe

CH₃

H₃C

N N

H₂N

N N

Me₂N

N N

CH₃

Схема 2.

NO₂

HNO₃,

CH₃COOH,

H₂SO₄

CCl₃COOH

Al₂O₃

NO₂

O₂N

NO₂

O₂N

N₃

N O

3б

руется силами Ван-дер-Ваальса и ионными связя-

это было связано с присутствием примесей в про-

ми между заряженными группами, как ДНК, так и

межуточных продуктах реакций. Важно отметить,

изучаемых нами гетероциклов. Поэтому затрудня-

что до настоящего исследования не было надеж-

ется или ингибируется возможность расплетения

ных подтверждений и строения этого уникального

двойной спирали, нарушается синтез бактериаль-

суперэлектрофила, в частности методом РСА.

ных ДНК и РНК с участием полимераз.

После многолетних и многократных попыток

В настоящем исследовании для расширения

нам удалось разработать новый метод синтеза и

круга биологически активных соединений были

вырастить кристаллы 4,6-динитро-5,7-дихлорбен-

предприняты очередные попытки синтеза 4,6-ди-

зофуроксана, пригодные для РСА. Это была боль-

нитро-5,7-дихлор-2,1,3-оксадиазол-1-оксида

шая удача, так как более 30 лет никому не удава-

(4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан) по новой

лось этого сделать, поэтому мало, кто верил в само

улучшенной методике.

существование этого уникального азотистого гете-

Разнообразие синтетических вариантов синте-

роцикла.

за 4,6-динитро-5,7-дихлор-бензофуроксана мно-

гократно продемонстрировано многими авторами

4,6-Динитро-5,7-дихлорбензофуроксан получа-

[11, 12], однако получить чистое вещество авторам

ли в два этапа из 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидо-

так и не удалось (т. пл. 130-131°С). По-видимому,

бензола (схема 2).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022

СИНТЕЗ, МОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

1821

На первом этапе получали 1-азидо-2,4,6-три-

нитро-3,5-дихлоробензол 2 нитрованием 1-азидо-

2,4-динитро-3,5-дихлорбензола 1, синтезирован-

ного по известной методике [13], в среде азот-

ной и серной кислот в присутствии катализатора

- оксида алюминия. Последующая циклизация

1-азидо-2,4,6-тринитро-3,5-дихлоробензола

2 в

среде уксусной и трихлоруксусной кислот приво-

дила к образованию динитродихлорбензофурок-

сана 3 без примесей, который после однократной

перекристаллизации из смеси хлороформ-гек-

сан образует кристаллический целевой продукт

ярко желтого цвета с т. пл. 141.9°С (по данным

ТГ-ДСК). Новый метод синтеза был запатентован

[8].

В ИК спектре синтезированного 5,7-дихлор-

Рис. 1. Геометрия разупорядоченной молекулы дихлор-

4,6-динитробензофуроксана 3 присутствуют по-

динитробензофуроксана 3 в кристалле. Эллипсоиды

лосы поглощения NO₂-групп в области 1542 и

анизотропных смещений показаны с вероятностью

1353 см^-1, а также полоса в области 1632 см^-1, ко-

50%.

торая подтверждает наличие связи C=N-О бензо-

фуроксанового цикла.

Окончательно строение

5,7-дихлор-4,6-ди-

кислорода О¹⁶ разупорядочен между двумя атома-

нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида

3 под-

ми азота фуразанового кольца, т. е. соединение 3

тверждено методом РСА. Следует отметить, что

присутствует в виде двух изомеров: с атомом кис-

начиная с 90-х годов нами предпринимались по-

лорода О¹⁶ при атоме N^17A (по одну сторону с ато-

пытки рентгеноструктурного исследования и

мом Cl¹²) и при атоме N¹⁴ (по одну сторону с нитро-

расшифровки структуры этого соединения. Экс-

группой при атоме С³). Следует отметить, что все

перименты проводились на приборе с точечным

разупорядоченные атомы выявлены объективно из

детектором Enraf-Nonius CAD-4. При расшифров-

разностных рядов электронной плотности. Таким

ке получали сильно разупорядоченную структуру

образом, соединение 3 присутствует в кристалле

(рис. 1).

в виде смеси 5,7-динитро-4,6-дихлорбензофурок-

Поскольку экспериментальный массив отраже-

сана 3а и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана

ний в то время был относительно бедным, и суще-

3б. На рис. 2 показана геометрия молекулы 4,6-ди-

ствующие программы расшифровки и уточнения

нитро-5,7-дихлорбензофуроксана с удаленными

не позволили нам разобраться с типом разупоря-

разупорядоченными фрагментами.

доченности структуры и получить надежный ре-

Вследствие разупорядоченности структуры,

зультат для опубликования в открытой печати. С

основные геометрические параметры молекулы

появлением новых современных приборов с коор-

установлены с низкой точностью. Тем не менее,

динатным детектором и новых программ расшиф-

можно сделать заключение, что бензофураксано-

ровки и уточнения структур удалось снять экспери-

вый фрагмент молекулы 3 имеет обычную геоме-

мент с большим массивом данных, расшифровать

и уточнить структуру соединения 3. Оказалось,

трию, он плоский, атомы хлора и семиполярный

атом кислорода находятся в плоскости бицикли-

что в этих кристаллах наблюдается редкий случай

разупорядоченности структуры: молекула в кри-

ческой системы. Нитрогруппы при атомах С³ раз-

сталле находится в частном положении на оси 2,

вернуты из плоскости бициклической системы

проходящей через атомы Cl¹, C² и C⁸, что приво-

из-за стерических затруднений с атомами хлора в

дит к разупорядоченности фуразанового кольца,

орто-положении к ним. Как было указано выше,

атомов Cl¹² и О¹⁸. Кроме того, семиполярный атом

длины связей и валентные углы в молекуле в пре-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022

1822

ГАЛКИНА и др.

Рис. 2. Геометрия молекулы 5,7-динитро-4,6-дихлорбензофуроксана 3а и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана 3б в кри-

сталле. Разупорядоченные атомы удалены для ясности. Эллипсоиды анизотропных смещений приведены с вероятностью

50%.

делах экспериментальных погрешностей совпада-

Таким образом, разработан новый способ по-

ют с наблюдаемыми значениями в исследованных

лучения динитродихлорбензофуроксана высокой

ранее производных бензофуроксанов [14].

чистоты, установлена молекулярная и кристалли-

ческая структура, а также высокая антимикробная

Антимикотическую и антибактериальную ак-

активность, что делает возможным его широкое

тивность динитродихлорбензофуразана 3 иссле-

применение в медицине и ветеринарии.

довали на тест-культурах патогенной и услов-

но-патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(ATCC 29213), Escherichia сoli (ATCC 25922),

Bacillus cereus (B-12401), Shigella (АТСС 25931),

Очистку растворителей проводили по стан-

Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Bacillus

дартным методикам [15]. Все исходные реагенты

subtilis (В-10641) и Candida albicans (ATCC 885-

использовали свежеперегнанными и идентифици-

653). Полученные результаты представлены в

ровали по константам в сравнении с литературны-

табл. 1. Соединение 3 показывает среднюю анти-

ми данными. Индивидуальность и термическая

бактериальную и очень высокую фунгицидную

устойчивость соединения 3 изучена совмещен-

активность в отношении гриба Candida аlbicans,

ным методом ТГ-ДСК на приборе NETZSCH STA

что делает его перспективным для дальнейшего

449C в интервале температур от 20 до 400°С со

изучения в качестве антимикотического средства.

скоростью нагрева образца 10 град/мин в среде

Таблица 1. Антимикробная активность соединения 3 и препаратов сравнения (с 50 мкг/мл)

Зона задержки роста, мм

Соединение

St. aureus

E. соli

B. cereus

Shigella

Ps. aeruginosa

B. subtilis

C. albicans

Цефатоксим

Нитрофунгин

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022

СИНТЕЗ, МОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

1823

аргона. ИК спектры регистрировали на приборе

Synergy S с детектором HyPix и микрофокусной

PerkinElmer UATR Two (4000-450 см^-1).

рентгеновской трубкой PhotonJet с использова-

нием излучения Cu/K_α (1.54184 Å) при 100(2) K.

1-Азидо-2,4,6-тринитро-3,5-дихлоробензол

Полученные данные были проиндексированы

(2). К смеси 13,29 г-моль (708 мл) серной кислоты

(d 1.84 г/см³) и 13.21 г-моль (551 мл) азотной кис-

и интегрированы с помощью пакета программ

CrysAlisPro. Учет поглощения проведен с ис-

лоты (d 1.51 г/см³) при перемешивании при 30°С

добавляли 0.414 г-моль (115 г) 1-азидо-2,4-дини-

пользованием модуля ABSPACK. Модуль GRAL

тро-3,5-дихлорбензола 1. Реакционную смесь пе-

использовался для анализа систематических за-

туханий и определения пространственной группы

ремешивали до полного растворения и добавляли

0.1 г-моль (10.33 г) оксида алюминия. Получен-

симметрии. Структура была решена прямым мето-

ную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч.

дом по пролграмме SHELXT [16] и уточнена мето-

После окончания реакции смесь при интенсив-

дом наименьших квадратов по программе SHELXL

ном перемешивании охлаждали до 0°С, помеща-

[17]. Разупорядоченные атомы были выявлены из

ли в ледяную воду (2150 мл смеси воды со льдом,

разностных рядов электронной плотности. Все не-

50:50 мас.) для интенсивного образования осад-

водородные атомы были уточнены анизотропно.

ка 1-азидо-2,4,6-тринитро-3,5-дихлоробензола

Атомы водорода в молекуле отсутствуют. Рисунки

Продукт отфильтровывали и промывали 2000 мл

сгенерированы с помощью программы Mercury 4.1

холодной воды, сушили в роторном испарителе

[18]. Кристаллы были получены методом медлен-

и быстро использовали на втором этапе синтеза.

ного испарения.

Выход 138.32 г (89.43%), т. пл. 106-107°С. ИК

Кристаллографические данные и параме-

спектр, ν, см^-1: 2163 и 1089 (N₃), 1520 (C-NO₂),

тры уточнения структуры

3: C₆N₄O₆Cl₂ (M

670 (Cl). Найдено, %: С 22.67; N 26.55. С₆N₆O₆Cl₂.

295.00 г/моль), ромбическая сингония, простран-

Вычислено, %: С 22.31; N 26.02.

ственная группа Pbcn (no. 60), a 9.6611(2) Å, b

Динитродихлорбензофуроксан

(3).

Смесь

13.7798(3) Å, c 7.45439(17) Å, V 992.39(4) Å³, Z 4,

550 мл (583 г) уксусной кислоты и 445.0 г трихло-

μ(CuK_α) 6.262 мм^-1, d_выч 1.974 г/см³, 10936 отраже-

руксусной кислоты перемешивали при

35°С,

ний измерено (11.186° ≤ 2θ ≤ 152.66°), 1036 незави-

затем к полученной смеси кислот добавляли

симых отражений (R_int 0.0469, R_sigma 0.0210), 1011

раствор 0.427 г-моль (138 г) 1-азидо-2,4,6-трини-

наблюдаемых отражений с I > 2σ(I). Окончатель-

тро-3,5-дихлоробензола 2 в хлороформе (400 мл).

ные значения факторов расходимости: R₁ 0.0547,

Реакционную смесь нагревали до 60°С, хлороформ

wR 0.1221 [I > 2σ(I)], и R₁ 0.0554, wR₂ 0.1223 по

отгоняли, далее реакционную массу нагревали до

всем отражениям, параметр подгонки

1.267.

130°С и перемешивали в течение 2 ч. Полученный

Кристаллографические данные структуры депо-

раствор динитродихлорбензофуроксана 3 в смеси

нированы в Кембриджском банке кристаллострук-

уксусной и трихлоруксусной кислот охлаждали до

турных данных (CCDC 2207808).

комнатной температуры, затем при перемешива-

Антимикотическую и антибактериальную

нии разбавляли холодной водой (2700 мл) до 15°С.

активность динитродихлорбензофуразана 3 ис-

Выпавший осадок отфильтровывали в течение

следовали на тест-культурах патогенной и услов-

30 мин после начала осаждения, промывали хо-

но-патогенной микрофлоры: Staphylococcus aureus

лодной водой (700 мл), сушили и перекристалли-

(ATCC 29213), Escherichia сoli (ATCC 25922),

зовывали из смеси 125 мл хлороформа и 500 мл

Bacillus cereus (B-12401), Shigella (АТСС 25931),

гексана. Выход 123.5 г (98%), т. пл. 141.9°С. ИК

Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Bacillus

спектр, ν, см^-1: 1632 (С=N-O), 1542, 1353 (NO₂).

subtilis (В-10641) и Candida albicans (ATCC 885-

Найдено, %: С 24.97; N 18.57. С₆N₄O₆Cl₂. Вычис-

653). Суточные культуры микроорганизмов смы-

лено, %: С 24.43; N 18.99.

вали физиологическим раствором со скошенных

Рентгеноструктурный анализ кристалла ди-

мясопептонных агаров, отстандартизовывали

нитродихлорбензофуроксана 3 был проведен на

по стандарту мутности до 0.5 по МакФарланду

четырехкружном дифрактометре Rigaku XtaLAB

(1.5×10⁸ КОЕ/мл). Заражение питательных сред

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022

1824

ГАЛКИНА и др.

осуществляли тампоном, смоченным в отстандар-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

тизованной культурой. Затем в зараженном пита-

Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И.

тельном агаре просекали лунки и вносили в них

Химия фуроксанов. Реакции и применение. М.:

исследуемый препарат 3 и два препарата сравне-

Наука, 1983, 312 с.

ния - цефатоксим и нитрофунгин. В качестве пи-

Граник В.Г., Григорьев И.Б. Оксид азота (NO).

Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга,

тательных сред использовали среду Сабуро для

2004. 360 с.

дрожжеподобных грибов рода Candida и среду

Gasco A.M., Ermondi G., Frutteero R., Gasco A. // Eur.

Мюллера-Хинтона для условно-патогенной ми-

J. Med. Chem. 1996. Vol. 31. N 1. P. 3. doi 10.1016/

крофлоры. Чашки инкубировали при 35°С в те-

S0223-5234(96)80001-8

чение 24-48 ч, затем оценивали величину зоны

Пат. 2222532 (2004) РФ // Б. И. № 04. С. 38.

Grosh P.B., Whitehouse M.W. // J. Med. Chem. 1968.

задержки роста микроорганизмов, измеряя ее с

Vol. 11. N 2. P. 305. doi 10.1021/jm00308a027

точностью до 0.1 мм.

Пат. 2465279 (2011) РФ // Б. И. №30. С. 7.

Пат. 2702647 (2019) РФ // Б. И. № 28. С. 11.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Пат. 2752080 (2020) РФ // Б. И. № 04. С. 12.

Пат. 2757490 (2021) РФ // Б. И. № 29. С. 3.

Галкина Ирина Васильевна, ORCID: https://

10.

Пат. 2702647 (2019) РФ // Б. И. № 28. С. 11.

orcid.org/0000-0002-7899-555X

11.

Пат. 4754040 (1988) США // Б. И. № 548. С. 126.

Бахтияров Дмитрий Ильгизарович, ORCID:

12.

Юсупова Л. М., Спатлова Л. // Вестн. Казанск.

https://orcid.org/0000-0002-0214-6770

технол. унив. 2011. Т. 19. С. 49.

13.

Мухаметшина А.М., Юсупова Л.М., Гильманов Р.З. //

Герасимов Александр Владимирович, ORCID:

Научный форум: Медицина, биология и химия: сб.

https://orcid.org/0000-0003-4213-9724

ст. по материалам XVI Междунар. науч. практ. конф.

Исламов Даут Ринатович, ORCID: https://orcid.

№ 8(16). М.: МЦНО, 2018. С. 59.

14.

Бузыкин Б.И., Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А.,

org/0000-0002-5988-1012

Юсупова Л.М. // Бутлеровск. сообщ. 2005. Т. 6.

Бахтиярова Юлия Валерьевна, ORCID: https://

№ 2. С 29.

orcid.org/0000-0002-1865-274X

15.

Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э.

Органические растворители. Физические свойства

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

и методы очистки. М.: ИЛ, 1958. 520 с.

16.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. 2015. Vol. 71. P. 3.

Исследование выполнено за счет гранта Рос-

doi 10.1107/S2053273314026370

сийского научного фонда (проект № 22-26-00096).

17.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. 2007. Vol. 64.

P. 112. doi 10.1107/S2053229614024218

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

18.

Macrae C.F., Edgington P.R., McCabe P., Pidcock E.,

Shields G.P., Taylor R., Towler M., Van De Streek J. //

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

J. Appl. Crystallogr. 2006. Vol. 39. P. 453. doi 10.1107/

интересов.

S002188980600731X

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022

СИНТЕЗ, МОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

1825

Synthesis, Molecular and Crystal Structure

of 4,6-Dinitro-5,7-dichloro-2,1,3-oxadiazole-1-oxide

I. V. Galkinaa,*, L. M. Yusupova^a, D. I. Bakhtiyarov^a, A. V. Gerasimov^a, D. R. Islamov^a,

I. A. Litvinov^b, and Yu. V. Bakhtiyarova^a

^a Butlerov Institute of Chemistry, Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, 420008 Russia

^b A. E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences,

Kazan, 420088 Russia

*e-mail: vig54@mail.ru

Received October 2, 2022; revised October 27, 2022; accepted October 30, 2022

A new convenient method for the preparation of dichlorodinitro-2,1,3-oxadiazole-1-oxide (dichlorodinitro-

benzofuroxan) was developed. Composition and structure of the prepared dichlorodinitrobenzofuroxan were

established by a complex of chemical, physical and physico-chemical research methods, and also confirmed for

the first time by single crystal X-ray diffraction analysis. The thermal stability of the compound was studied by

a combined method of thermogravimetry and differential scanning calorimetry.

Keywords: 4,6-dinitro-5,7-dichloro-2,1,3-oxadiazole-1-oxide, 5,7-dinitro-4,6-dichloro-2,1,3-oxadiazole-1-

oxide, dinitrodichlorobenzofuroxan, crystal structure, X-ray diffraction analysis

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 12 2022