ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 2, с. 195-203

УДК 547.594.3

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗОНОВ

И 1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ТИОНА

^aНациональный исследовательский университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

^bПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 12 ноября 2021 г.

После доработки 12 ноября 2021 г.

Принято к печати 28 ноября 2021 г.

Взаимодействие N¹,N³,2-триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с ги-

дразидами кислот и тиосемикарбазидом привело к образованию новых производных гидразонов и

1,2,4-триазол-3-тиона соответственно. Структура полученных соединений установлена с помощью ИК

и ЯМР ¹Н спектроскопии. Исследована антимикробная активность некоторых полученных соединений.

Ключевые слова: гидразиды кислот, тиосемикарбазид, гидразоны, 1,2,4-триазол-3-тион, антимикробная

активность

DOI: 10.31857/S0044460X22020056

Синтез и установление практической цен-

активных соединений [16, 17], например, в би-

ности гидразонов актуальны, так как фрагмент

циклических анксиолитических лекарственных

гидразона присутствует в структуре ряда биоло-

средствах - эстазоламе, алпразоламе (схема 1),

гически активных соединений [1], обладающих

в триптановом препарате агониста 5-HT1 (риза-

антимикробной [2-5], противовоспалительной [6],

триптане) и в антимикробных препаратах на осно-

анальгетической [7], антипротозойной [8], проти-

ве спиропиперидинил-1,2,4-триазолидин-3-тиона

вотуберкулезной [9], противосудорожной [10] и

[18-22]. Для синтеза обладающих антимикроб-

кардиопротекторной активностью [11]. Комбина-

ной активностью гетероциклических соединений

ция различных функциональных групп в гидразо-

с фрагментом 1,2,4-триазола-3-тиона используют

нах приводит к большому количеству соединений

реакцию кетонов с тиосемикарбазидом [23-27].

с уникальными физическими и химическими свой-

Таким образом, синтез соединений с фрагмен-

ствами. Некоторые из них могут применяться в ле-

тами гидразонов и 1,2,4-триазола-3-тиона пер-

чении заболеваний центральной нервной системы

спективен при получении биологически активных

[12], а также в молекулярно-таргетной терапии

соединений и для создания на их основе новых ле-

медикаментозного лечения рака [13, 14]. Струк-

карственных препаратов.

турные аналоги гидразонов показали хорошие ре-

На схеме 1 приведены примеры биологически

зультаты при исследовании их в качестве промо-

активных гидразонов и производного 1,2,4-триа-

торов роста растений вида Nicotiana tabacum L. и

зол-3-тиона, обладающие антимикробной (1) [4],

Arabidopsis thaliana [15].

антипротозойной (2) [8], антимикробной (3) [21],

Фрагмент 1,2,4-триазола-3-тиона встречается

противовоспалительной активностью (4) [6]. Ги-

в структуре многих природных и биологически

дразон 5 ингибирует фермент фосфодиэстеразу

195

196

ЯНКИН и др.

Схема 1.

NH₂

R = Me; OMe

Aлпразолам

10А, ответственный за неврологические и психо-

гексан-1,3-дикарбоксамидов 6а-м с гидразидами

логические расстройства (шизофрения) [14].

салициловой, изоникотиновой и п-толуолсульфо-

новой кислот при кипячении в этаноле протекает

Ранее нами были получены новые производные

по карбонильной группе алицикла с образовани-

оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов конденса-

ем соответствующих гидразонов 7а-г, 8а, б, 9а-е

цией амидов ацетоуксусной кислоты с ароматиче-

(схема 2).

скими альдегидами в присутствии основного ка-

тализатора пиперидина в этаноле при комнатной

Гидразонная форма соединений

7-9 под-

температуре [28-31]. Были изучены реакции полу-

тверждается присутствием в спектрах ЯМР дан-

ченных соединений с N-нуклеофилами [29] и их

ных соединений взаимодействия протона при

окисление по Байеру-Виллигеру [33].

атоме С³ цикла (3.65-4.42 м. д.) с протоном при

атоме С² цикла (3.12-4.04 м. д.). Сигнал протона

В продолжение изучения свойств производных

группы NH, не связанной с бензольным циклом,

циклогексанона [28-34] и с целью получения но-

также доказывает предложенную структуру. Ве-

вых соединений, обладающих потенциальной

биологической активностью, мы исследовали вза-

личины химических сдвигов синглетов протонов

двух групп NH ариламидных заместителей сдви-

имодействие N¹,N³,2-триарил-6-гидрокси-6-ме-

нуты в область более сильного поля по сравнению

тил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов

с химическими сдвигами исходных соединений

с гидразидами кислот и с тиосемикарбазидом.

6а-п [28-30].

Были получены новые производные гидразонов

и 1,2,4-триазола-3-тиона соответственно. Взаимо-

Образование гидразоной формы в соединениях

действие эквимолярных количеств 4-оксоцикло-

7-9 можно объяснить ее стабилизацией за счет ме-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

197

Схема 2.

+ R2 CHO

R³

R¹

R³

N O

EtOH

-H₂O

H₂N

R¹

R²

EtOH, ∆

O NH

-H₂O

R¹

O O

7а-г, 8а, б

R¹

R²

O NH

R¹

N O

H₂N

6а-п

H O

HN 5 NH

R¹

EtOH, ∆

R²

R¹

-H₂O

987

H₂N

R²

O NH

R¹

O NH

EtOH, ∆

-H₂O

R¹

9а-е

10а-е

R¹= H, R²= 4-BrC₆H₄, R³= OH, X = CH (6а, 7a); R¹= Me, R²= 4-ClC₆H₄, R³= OH, X = CH (6б, 7б); R¹= Me, R²= пири-

дин-3-ил, R³= OH, X = CH (6в, 7в); R¹= Cl, R²= 4-Me₂NC₆H₄, R³= OH, X = CH (6г, 7г); R¹= H, R²= 3,4-(MeO)₂C₆H₃,

R³= H, X = N (6д, 8a); R¹= MeO, R²= 4-MeC₆H₃, R³= H, X = N (6е, 8б); R¹= H, R²= Ph (6ж, 9a), 4-Me₂NC₆H₄ (6з, 9б),

4-Et₂NC₆H₄ (6и, 9в); R¹= MeO, R²= Ph (6к, 9г), 4-i-PrC₆H₄ (6л, 9д), 4-Me₂NC₆H₄ (6м, 9е); R¹= H, R²= 4-EtOC₆H₄ (6н,

10а); R¹= MeO, R²= тиен-2-ил (6о, 10б), пиридин-3-ил (6п, 10в); R¹= Cl, R²= 4-Me₂NC₆H₄ (6г, 10г).

жмолекулярных водородных связей. Гетероцикли-

Отсутствие в ИК спектрах соединений 10а-г

зация, по-видимому, не протекает из-за низкой ну-

валентных колебаний сопряженной группы СО

клеофильности атомов азота в гидразидах кислот.

алицикла, связи С=С и присутствие полос валент-

При взаимодействии производных циклогекса-

ных колебаний фрагмента N(C=S)N при 1336-

нона 6г, н-п с тиосемикарбазидом в эквимолярном

1360 см^-1, С=S при 1592-1600 см^-1, а также нали-

соотношении в аналогичных условиях получе-

чие сигналов протонов групп NH при атомах С¹ и

ны N⁶,N⁸,7-триарил-9-гидрокси-9-метил-3-тиок-

С² (8.05-8.54 м. д.), С⁴ (10.33-10.46 м. д.) и сигна-

со-1,2,4-триазаспиро[4.5]декан-6,8-дикарбоксами-

ла протона при атоме С⁶ (3.54-4.46 м. д.), резони-

ды 10а-г.

рующего с протоном при атоме С⁷ (3.67-4.00 м. д.),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

198

ЯНКИН и др.

Таблица 1. Антимикробная активность соединений 7б, 8б, 9в, 10а, 10в

МПК, мкг/мл

Соединение

Staphylococcus aureus ATCC

Candida albicans NCTC

Escherichia сoli ATCC 6538-P

25922

885-653

7б

1000

8б

1000

9в

>1000

1000

10а

500

1000

10в

500

1000

Фурацилин

250

125

Диоксидин

62.5-1000

3.9-62.5

Флуконазол

8-31

в спектрах ЯМР ¹Н подтверждают предложенную

силан. Масс-спектры сняты на спектрометре уль-

структуру спиросоединений 10а-г и исключают

тра-ВЭЖХ-МС (колонка Waters Acquity UPLC

возможные альтернативные енаминную и имин-

BEH C18 1.7 мкм, подвижные фазы - ацетонитрил

ную структуры. При сравнении спектральных ха-

и вода, скорость потока - 0.6 мл/мин, детектор ESI

рактеристик спиросоединений 10а-г с исходными

MS Xevo TQD). Элементный анализ выполнен на

циклогесанонами 6г, н-п обнаружено, что величи-

элементном анализаторе Euro EA3028-НТ для од-

на химического сдвига дублета протона при атоме

новременного определения C, H, N. Температуры

С⁸ цикла в спектрах соединений 10а-г смещена

плавления определены на приборе Melting Point

в область более сильного поля (2.78-3.12 м. д.,

M-565.

J 11.4-12.0 Гц) [29, 30].

N¹,N³,2-Триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксо-

Соединения 2б, 3б, 4в, 5а, в исследованы на

циклогексан-1,3-дикарбоксамиды 6а-п получали

проявление антимикробной активности к штаммам

по известным методикам [28-30].

грамотрицательных (Escherichia coli ATCC 25922)

Общая методика синтеза соединений 7-10.

и грамположительных бактерий Staphylococcus

Смесь

0.005 моль N,N′,2-триарил-6-гидрок-

aureus ATCC 6538-P, низших грибов рода Candida -

си-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбокса-

Candida albicans NCTC 885-653. Были установ-

мида и 0.005 моль гидразида салициловой (7а-г),

лены минимальные подавляющие концентрации

изоникотиновой (8а, и), п-толуолсульфоновой кис-

(МПК), которые варьируются от 500 до 1000 мкг/

лоты (9а-е) или тиосемикарбазида (10а-г) в 25 мл

мл (табл. 1).

этилового спирта кипятили 2.5 ч, затем охлажда-

Таким образом, взаимодействием замещенных

ли. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и кри-

6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-

сталлизовали из этилового спирта.

боксамидов с гидразидами кислот и тиосемикар-

2-(4-Бромфенил)-6-гидрокси-4-[2-(2-гидрок-

базидом получены новые производные гидразонов

сифенил)гидразинилиден]-6-метил-N¹,N³-ди-

и 1,2,4-триазол-3-тиона.

фенилциклогексан-1,3-дикарбоксамид

(7а).

Выход 56%, т. пл. 200-201°С. Спектр ЯМР ¹Н

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.33 с (3Н, Me), 2.35

ИК спектры зарегистрированы на прибо-

д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.01 д (1Н, С⁵Н^АН^В,

ре Specord М-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР

J 14.0 Гц), 3.31 д (1Н, С¹Н, J 12.0 Гц), 3.75 д (1Н,

¹Н получены на спектрометрах Bruker DRX 500

С³Н, J 12.0 Гц), 3.88 т (1Н, С²Н, J 12.0 Гц), 4.94 с

(500 МГц) и Bruker AVANCE III HD 400 (400 МГц)

(1Н, ОН), 6.77-7.87 м (18Н, 2С₆Н₅, 2С₆Н₄), 9.55 с

в ДМСО-d₆), внутренний стандарт - тетраметил-

(1Н, С¹СОNH), 9.66 с (1Н, С³СОNH), 11.21 уш. с

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

199

(2H, 2-HOC₆H₄CONH). Найдено, %: C 63.34; H

6-Гидрокси-4-(2-изоникотиноилгидрази-

4.87; N 8.81. C33H31BrN4O4. Вычислено, %: C

нилиден)-6-метил-2-(3,4-диметоксифенил-

63.16; H 4.98; N 8.93.

N¹,N³-дифенилциклогексан-1,3-дикарбоксамид

(8а). Выход 30%, т. пл. 231-232°С. Спектр ЯМР

6-Гидрокси-4-[2-(2-гидроксифенил)ги-

¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.30 с (3Н, Me),

дразинилиден]-6-метил-N¹,N³-ди(2-метил-

2.48 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.93 д (1Н, С⁵Н^АН^В,

фенил)-2-(4-хлорфенил)циклогексан-1,3-ди-

J 14.0 Гц), 3.10 д (1Н, С¹Н, J 12.0), 3.58 с (3Н,

карбоксамид (7б). Выход 32%, т. пл. 245-247˚С.

2-MeОС₆Н₃), 3.60 с (3Н, 2-MeОС₆Н₃), 3.90 т (1Н,

Спектр ЯМР¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.40

С²Н, J 12.0), 4.42 д (1Н, С³Н, J 12.0), 4.88 уш. с (1Н,

с (3Н, СН₃), 1.80 с (6Н, (2-MeС₆Н₄)₂), 2.05 д (1Н,

ОН), 6.70-7.50 м (17Н, 2С₆Н₅, С₆Н₃, Py), 9.48 с (1Н,

С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.48 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0

С¹СОNН), 9.67 с (1Н, С³СОNН), 10.80 с (1Н, NH).

Гц), 3.10 д (1Н, С¹Н, J 12.0 Гц), 3.70 т (1Н, С²Н J

Найдено, %: С 67.60; Н 5.66; N 11.23. С₃₅Н₃₅N₅О₆.

12.0 Гц), 3.90 д (1Н, С³Н, J 12.0 Гц), 5.10 с (1Н, ОН),

Вычислено, %: С 67.62; Н 5.67; N 11.27.

6.88-7.30 м (16Н, 4С₆Н₄), 7.86 с (1Н, С¹СОNН),

6-Гидрокси-4-(2-изоникотиноилгидра-

9.18 с (1Н, С³СОNН), 11.15 с (1Н, С⁴=NNНСО),

зинилиден)-6-метил-2-(4-метилфенил)-

11.70 с (1Н, 2-НОC₆H₄). Найдено, %: С 67.62; Н

N¹,N³-ди(2-метоксифенил)циклогексан-1,3-ди-

5.50; N 8.75. С36Н35ClN4О5. Вычислено, %: С

карбоксамид (8б). Выход 30%, т. пл. 231-232°С.

67.65; Н 5.52; N 8.77.

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.:

6-Гидрокси-4-[2-(2-гидроксифенил)ги-

1.31 с (3Н, Me), 2.13 с (3Н, 4-MeС₆Н₄), 2.35 д (1Н,

дразинилиден]-6-метил-N¹,N³-ди(2-метил-

С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.84 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц),

фенил)-2-(пиридин-3-ил)циклогексан-1,3-ди-

3.12 (1Н, С¹Н, J 12.0), 3.69 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 3.75

карбоксамид (7в). Выход 51%, т. пл. 234-235°С.

с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 4.00 т (1Н, С²Н, J 12.0), 4.31

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.:

д (1Н, С³Н, J 12.0), 5.51 уш. с (1Н, ОН), 6.70-7.11

1.41 с (3Н, Me), 1.81 с (3Н, 2-MeС₆Н₄), 1.82 с

м (16Н, 3С₆Н₄, Py), 8.73 с (1Н, С¹СОNН), 9.12 с

(3Н, 2-MeС₆Н₄), 2.36 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц),

(1Н, С³СОNН), 10.78 с (1Н, NH). Найдено, %: С

2.99 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.18 д (1Н, С¹Н,

68.00; Н 5.85; N 11.00. С₃₆Н₃₇N₅О₆. Вычислено, %:

J 12.0), 3.90 д (1Н, С³Н, J 12.0), 3.95 т (1Н, С²Н,

С 68.02; Н 5.87; N 11.02.

J 12.0), 5.11 с (1Н, ОН), 6.76-8.43 м (16Н, 3С₆Н₄,

6-Гидрокси-6-метил-4-(2-тозилгидразинили-

Py), 9.06 с (1Н, С¹СОNH), 9.23 с (1Н, С³СОNH),

ден)-N¹,N³,2-трифенилциклогексан-1,3-дикар-

11.12 с (1H, 2-HOC₆H₄CONH), 11.60 уш. с (1H,

боксамид (9а). Выход 60%, т. пл. 235-236°С. ИК

2-OHC₆H₄CONH). Найдено, %: C 70.86; H 6.00; N

спектр (KBr), ν, см^-1: 3400 (OH), 3342 (CONHAr),

12.24. C₃₄H₃₅N₅O₄. Вычислено, %: C 70.69; H 6.11;

3200 (NH), 1668 (CONHAr), 1552 (NH, C=N), 1344,

N 12.12.

1168 (SO₂), 904 (S-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

6-Гидрокси-4-[2-(2-гидроксифенил)ги-

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.30 с (3Н, Me), 2.18 с (3H,

дразинилиден]-6-метил-2-(4-диметилами-

4-MeC₆H₄SO₂), 2.49 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J14.0 Гц),

нофенил)-N¹,N³-ди(2-хлорфенил)циклогек-

2.81 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.18 д (1Н, С¹Н, J

сан-1,3-дикарбоксамид (7г). Выход 53%, т. пл.

12.0 Гц), 3.86 д (1Н, С³Н, J 12.0 Гц), 3.97 т (1Н,

203-204°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

С²Н, J 12.0 Гц), 5.03 с (1Н, ОН), 6.90-7.44 м (19Н,

δ, м. д.: 1.37 с (3Н, Me), 2.47 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J

3С₆Н₅, С₆Н₄), 9.38 с (1Н, С¹СОNH), 9.56 с (1Н,

14.0 Гц), 2.93 с [6Н, 4-(Me)₂NC₆H₄], 3.04 д (1Н,

С³СОNH), 10.12 c (1H, C⁴NNHSO₂). Найдено, %:

С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.69 д (1Н, С¹Н, J 12.0), 3.85

C 66.62; H 5.68; N 9.08. C₃₄H₃₄N₄O₅S. Вычислено,

т (1Н, С²Н, J 12.0), 4.09 д (1Н, С³Н, J 12.0), 5.49

%: C 66.87; H 5.61; N 9.17.

с (1Н, ОН), 6.46-7.87 м (16Н, 4С₆Н₄), 9.39 с (1Н,

6-Гидрокси-6-метил-2-(4-диметиламино-

С¹СОNH), 9.41 с (1Н, С³СОNH), 11.21 уш. с (2H,

фенил)-4-(2-тозилгидразинилиден)-N¹,N³-ди-

2-OHC₆H₄CONH). Найдено, %: C 63.87; H 5.41; N

фенилциклогексан-1,3-дикарбоксамид

(9б).

10.43. C₃₅H₃₅Сl₂N₅O₄. Вычислено, %: C 63.64; H

Выход 54%, т. пл. 213-214°С. ИК спектр (KBr), ν,

5.34; N 10.60.

см^-1: 3440 (OH), 3344 (CONHAr), 3200 (NH), 1672

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

200

ЯНКИН и др.

(CONHAr), 1552 (NH, C=N), 1344, 1168 (SO₂), 968

(9д). Выход 58%, т. пл. 234-235°С. ИК спектр

(S-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.:

(KBr), ν, см^-1: 3460 (OH), 3360 (CONHAr), 3254

1.27 с (3Н, Me), 2.18 с (3H, 4-CH₃C₆H₄SO₂), 2.48 д

(NH), 1660 (CONHAr), 1555 (NH, C=N), 1330,

(1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.72 с (6Н, 4-Me₂NC₆H₄),

1168 (SO₂), 910 (S-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

2.90 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.11 д (1Н, С¹Н, J

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.08 д (6Н, 4-Me₂CHC₆H₄, J 7.0),

12.0 Гц), 3.65 д (1Н, С³Н, J 12.0 Гц), 3.78 т (1Н,

1.26 с (3Н, Me), 2.18 с (3H, 4-MeC₆H₄SO₂), 2.47 д

С²Н, J 12.0 Гц), 4.80 с (1Н, ОН), 6.37-7.39 м (18Н,

(1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.63 м (1Н, 4-Me₂CHC₆H₄,

2С₆Н₅, 2С₆Н₄), 9.31 с (1Н, С¹СОNH), 9.42 с (1Н,

J 7.0 Гц), 2.73 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 3.10 д (1Н,

С³СОNH), 9.50 c (1H, C⁴NNHSO₂). Найдено, %: C

С¹Н, J 12.0 Гц), 3.51 т (1Н, С²Н, J 12.0 Гц), 3.66

66.38; H 5.94; N 10.60. C₃₆H₃₉N₅O₅S. Вычислено,

с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 3.75 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 4.21

д (1Н, С³Н, J 12.0 Гц), 5.24 с (1Н, ОН), 6.58-8.16

%: C 66.14; H 6.01; N 10.71.

м (16Н, 4С₆Н₄), 8.48 с (1Н, С¹СОNH), 9.04 с (1Н,

6-Гидрокси-6-метил-4-(2-тозилгидразини-

С³СОNH), 10.01 c (1H, C⁴NNHSO₂). Найдено, %: C

лиден)-N¹,N³-дифенил-2-(4-диэтиламинофе-

70.49; H 6.58; N 5.26. C₃₂H₃₆N₂O₆. Вычислено, %:

нил)циклогексан-1,3-дикарбоксамид (9в). Вы-

C 70.57; H 6.66; N 5.14.

ход 64%, т. пл. 207-208°С. ИК спектр (KBr), ν,

6-Гидрокси-6-метил-2-(4-диметиламинофе-

см^-1: 3400 (OH), 3344 (CONHAr), 3232 (NH), 1668

нил)-N¹,N³-ди(2-метоксифенил)-4-(2-тозилги-

(CONHAr), 1552 (NH, C=N), 1380, 1168 (SO₂),

дразинилиден)циклогексан-1,3-дикарбоксамид

912 (S-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

(9е). Выход 48%, т. пл. 241-242°С. ИК спектр

δ, м. д.: 0.92 т [6Н, 4-(CH₃CH₂)₂NC₆H₄, J 7.0 Гц],

(KBr), ν, см^-1: 3400 (OH), 3380 (CONHAr), 3304

1.16 с (3Н, Me), 1.92 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц),

(NH), 1664 (CONHAr), 1552 (NH, C=N), 1312,

2.18 с (3H, 4-MeC₆H₄SO₂), 2.74 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J

1168 (SO₂), 912 (S-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

14.0 Гц), 3.12 д (1Н, С¹Н, J 12.0 Гц), 3.13 к [4Н,

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.25 с (3Н, Me), 2.17 с (3H,

4-(CH₃CH₂)₂NC₆H₄, J 7.0 Гц], 3.41 д (1Н, С³Н, J

4-MeC₆H₄SO₂), 2.47 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.73

12.0 Гц), 3.74 т (1Н, С²Н, J 12.0 Гц), 4.80 с (1Н,

с (6Н, 4-Me₂NC₆H₄), 2.84 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц),

ОН), 6.39-7.44 м (18Н, 2С₆Н₅, 2С₆Н₄), 9.25 с (1Н,

3.27 д (1Н, С¹Н, J 12.0 Гц), 3.78 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄),

С¹СОNH), 9.41 с (1Н, С³СОNH), 10.02 c (1H,

3.94 с (3Н, 2-MeОС6Н4), 3.95 д (1Н, С3Н, J

C⁴NNHSO₂). Найдено, %: C 67.11; H 6.27; N 10.41.

12.0 Гц), 4.00 т (1Н, С²Н, J 12.0 Гц), 5.32 с (1Н, ОН),

C₃₈H₄₃N₅O₅S. Вычислено, %: C 66.94; H 6.36; N

6.35-8.28 м (16Н, 4С₆Н₄), 8.40 с (1Н, С¹СОNH),

10.27.

9.07 с (1Н, С³СОNH), 9.97 c (1H, C⁴NNHSO₂). Най-

6-Гидрокси-6-метил-N¹,N³-ди(2-метоксифе-

дено, %: C 63.73; H 6.14; N 9.92. C₃₈H₄₃N₅O₇S. Вы-

нил)-4-(2-тозилгидразинилиден)-2-фенилци-

числено, %: C 63.94; H 6.07; N 9.81.

клогексан-1,3-дикарбоксамид (9г). Выход 54%,

9-Гидрокси-9-метил-3-тиоксо-N⁶,N⁸-дифе-

т. пл. 227-228°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3450

нил-7-(4-этоксифенил)-1,2,4-триазаспиро[4.5]-

(OH), 3352 (CONHAr), 3240 (NH), 1672 (CONHAr),

декан-6,8-дикарбоксамид (10a). Выход 79%, т. пл.

1540 (NH, C=N), 1336, 1168 (SO₂), 904 (S-N).

180-181°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3460 (OH),

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.28

3360, 3240, 3200, 3080 (NH), 1664 (CONHAr), 1600

с (3Н, Me), 2.19 с (3H, 4-MeC₆H₄SO₂), 2.47 д (1Н,

(C=S), 1376 (N-CS-N). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц), 2.85 д (1Н, С⁵Н^АН^В, J 14.0 Гц),

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.19 т (3H, 4-MeCH₂OC₆H₄, J

3.10 д (1Н, С¹Н, J 12.0 Гц), 3.67 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄),

7.0 Гц), 1.28 с (3Н, СН₃), 2.14 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J

3.77 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 3.86 д (1Н, С³Н, J 12.0 Гц),

14.6 Гц), 2.89 д (1Н, С⁸Н, J12.0 Гц), 3.28 д (1Н,

4.04 т (1Н, С²Н, J 12.0 Гц), 5.32 с (1Н, ОН), 6.59-

С¹⁰Н^АН^В, J 14.6 Гц), 3.55 д (1Н, С⁶Н, J 12.0 Гц),

8.25 м (17Н, 3С₆Н₄, С₆Н₅), 8.46 с (1Н, С¹СОNH),

3.89 к (2H, 4-MeCH₂OC₆H₄, J 7.0 Гц), 3.91 т (1Н,

9.12 с (1Н, С³СОNH), 9.99 c (1H, C⁴NNHSO₂). Най-

С⁷Н, J 12.0 Гц), 4.87 с (1Н, ОН), 6.59-7.34 м (14Н,

дено, %: C 64.69; H 5.62; N 8.24. C₃₆H₃₈N₄O₇S. Вы-

2С₆Н₅, С₆Н₄), 8.05 c (1H, N¹H), 8.52 с (1H, N²H),

числено, %: C 64.46; H 5.71; N 8.35.

9.42 с (1Н, С⁸СОNH), 9.62 с (1Н, С⁶СОNH), 10.46

6-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-6-ме-

уш. с (1H, N⁴H). Масс-спектр, m/z: 559 [M + H]⁺.

тил-N¹,N³-ди(2-метоксифенил)-4-(2-тозилги-

Найдено, %: C 64.56; H 5.88; N 12.39. C₃₀H₃₃N₅O₄S.

дразинилиден)циклогексан-1,3-дикарбоксамид

Вычислено, %: C 64.38; H 5.94; N 12.51. M 558.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

201

9-Гидрокси-9-метил-N⁶,N⁸-ди(2-метоксифе-

уш. с (1H, N⁴H). Найдено, %: C 57.62; H 5.07; N

нил)-7-(тиен-2-ил)-3-тиоксо-1,2,4-триазаспи-

13.27. C₃₀H₃₂Cl₂N₆O₃S. Вычислено, %: C 57.41; H

ро[4.5]декан-6,8-дикарбоксамид

(10б). Выход

5.14; N 13.39.

74%, т. пл. 163-164°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1:

Антимикробную активность соединений

3460 (OH), 3390, 3280, 3180, 3010 (NH), 1676

7б, 8б, 9в, 10а, 10в по отношению к штаммам

(CONHAr), 1604 (C=S), 1360 (N-CS-N). Спектр

Escherichia сoli ATCC

6538-P, Staphylococcus

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.33 с (3Н,

aureus ATCC 25922 и Candida albicans NCTC

Me), 2.14 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J 14.8 Гц), 2.78 д (1Н,

885-653 определяли методом последовательных

С⁸Н, J 11.4 Гц), 3.23 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J 14.8 Гц),

разведений раствора исследуемых веществ в мя-

3.54 д (1Н, С⁶Н, J 11.4 Гц), 3.90 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄),

сопептонном бульоне при бактериальной нагруз-

3.93 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 4.00 т (1Н, С⁷Н, J 11.4

ке 250 тыс. микробных единиц на 1 мл раствора.

Гц), 5.40 с (1Н, ОН), 6.71-7.76 м (13Н, 2С₆Н₅, тие-

нил), 8.20 c (1H, N¹H), 8.54 с (1H, N²H), 9.67 с (1Н,

За действующую дозу принимали минимальную

С¹СОNH), 9.71 с (1Н, С³СОNH), 10.33 уш. с (1H,

подавляющую концентрацию соединения - мак-

N⁴H). Масс-спектр, m/z: 581 [M + H]⁺. Найдено, %:

симальное разведение, приводящее к полному

C 57.99; H 5.45; N 11.90. C₂₈H₃₁N₅O₅S₂. Вычисле-

подавлению развития тест-микробов. В качестве

но, %: C 57.81; H 5.37; N 12.04. M 580.

препаратов сравнения использовали фурацилин

9-Гидрокси-9-метил-N⁶,N⁸-ди(2-метоксифе-

и диоксидин для Escherichia coli ATCC 25922 и

нил)-7-(пиридин-3-ил)-3-тиоксо-1,2,4-триаза-

Staphylococcus aureus ATCC 6538-P, флуконазол -

спиро[4.5]декан-6,8-дикарбоксамид (10в). Вы-

для Candida albicans NCTC 885-653.

ход 81%, т. пл. 188-189°С. ИК спектр (KBr), ν,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

см^-1: 3380 (OH), 3288, 3240, 3120, 3000 (NH), 1648

(CONHAr), 1592 (C=S), 1336 (N-CS-N). Спектр

Янкин Андрей Николаевич, ORCID: https://

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.42 с (3Н,

orcid.org/0000-0003-4221-5619

Me), 2.19 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J 14.8 Гц), 3.12 д (1Н,

Носова Наталья Владимировна, ORCID:

С⁸Н, J11.6), 3.46 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J 14.8 Гц), 3.89

https://orcid.org/0000-0001-6380-2543

с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 3.91 с (3Н, 2-MeОС₆Н₄), 3.98

т (1Н, С⁷Н, J 11.6), 4.46 д (1Н, С⁶Н, J 11.6), 5.12

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: https://

с (1Н, ОН), 6.87-7.76 м (12Н, 2С₆Н₄, Py), 8.41 c

orcid.org/0000-0002-8512-0399

(1H, N¹H), 8.52 с (1H, N²H), 9.23 с (1Н, С⁸СОNH),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

9.26 с (1Н, С⁶СОNH), 10.36 уш. с (1H, N⁴H). Масс-

спектр, m/z: 576 [M + H]⁺. Найдено, %: C 60.21;

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

H 5.66; N 14.72. C₂₉H₃₂N₆O₅S. Вычислено, %: C

интересов.

60.40; H 5.59; N 14.57; M 575.

9-Гидрокси-7-(4-диметиламинофенил)-9-ме-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

тил-3-тиоксо-N⁶,N⁸-ди(2-хлорфенил)-1,2,4-триаза-

1. Verma G., Marella A. Shaquiquzzaman M., Akhtar M.R.,

спиро[4.5]декан-6,8-дикарбоксамид

(10г). Вы-

Ali M.M., Alam M. // Pharm. J. Bioall. Sci. 2014. Vol. 6.

ход 71%, т. пл. 190-191°С. ИК спектр (KBr), ν,

N 2. P. 69. doi 10.4103/0975-7406.129170

2. Rollas S., Gulerman N., Erdeniz H. // Il Farmaco.

см^-1: 3410 (OH), 3280, 3250, 3131, 3000 (NH), 1668

2002. Vol. 57. N 2. P. 171. doi 10.1016/S0014-

(CONHAr), 1552 (C=S), 1330 (N-CS-N). Спектр

827X(01)01192-2

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.35 с (3Н,

3. Гейн В.Л., Зорина А. А., Носова Н.В., Воронина Э.В.,

Me), 2.16 д (1Н, С¹⁰Н^АН^В, J 14.6 Гц), 2.81 с (6Н,

Вахрин М.И., Кривенько А.П. // Хим.-фарм. ж. 2007.

4-Me₂NC₆H₄), 2.96 д (1Н, С⁸Н, J 11.6), 3.39 д (1Н,

Т. 41. № 6. С. 31; Gein V.L., Zorina A.A., Nosova N.V.,

Voronina E.V., Vahrin M.I., Kriven’ko A.P. // Pharm.

С¹⁰Н^АН^В, J 14.6 Гц), 3.67 т (1Н, С⁷Н, J 11.6), 4.26

Chem. J. 2007. Vol. 41. N 6. P. 319. doi 10.1007/

д (1Н, С⁶Н, J 11.6), 5.45 с (1Н, ОН), 6.46-7.43 м

s11094-007-0072-8

(12Н, 3С₆Н₄), 8.13 c (1H, N¹H), 8.15 с (1H, N²H),

4. Secci D., Bizzarri B., Bolasco A., Carradori S.,

9.28 с (1Н, С⁸СОNH), 9.33 с (1Н, С⁶СОNH), 10.34

D’Ascenzio M., Rivanera D., Mari E., Polletta L.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022

202

ЯНКИН и др.

Zicari A. // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 53. P. 246.

21.

Thanusu J., Kanagarajan V., Gopalakrishnan M. // ХГС.

doi 10.1016/j.ejmech.2012.04.006

2011. Т. 47. № 5. С. 696. Thanusu J., Kanagarajan V.,

Ibrahim M. N., Al-Difar H. A. // Der Chemica Sinica

Gopalakrishnan M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2011.

2011. Vol. 2. N 1. P. 171.

Vol. 47. N 5. P. 575. doi 10.1007/s10593-011-0801-5

Moldovan C.M., Oniga O., Pârvu A., Tiperciuc B., Verite P.,

22.

Hussein A.Q., Herzberger S., Jochims J.C. // Chem.

Pîrna¢u A., Crişan O., Bojiţă M., Pop R. // Eur. J.

Ber. 1979. Bd 112. N 4. S. 1102. doi 10.1002/

Med. Chem. 2011. Vol. 46. N 2. P. 526. doi 10.1016/j.

cber.19791120406

ejmech.2010.11.032

23.

Ramesh R., Lalitha A. // RSC Adv. 2015. Vol. 5. N 63.

Dandawate P., Khan E., Padhye S., Gaba H., Sinha S.,

P. 51188. doi 10.1039/c5ra07726e

Deshpande J., Wamy K.V., Khetmalas M., Ahmad A.,

24.

Arai I., Abe S., Hagitani A. // Bull. Chem. Soc. Japan.

Sarkar F.H. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22.

1973. Vol. 46. N 2. P. 677. doi 10.1246/bcsj.46.677

N 9. P. 3104. doi 10.1016/j.bmcl.2012.03.060

25.

Щелочкова О.А., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. //

Caputto M.E., Ciccarelli A., Frank F., Moglioni A.G.,

Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 2006. Т. 49.

Moltrasio G.Y., Vega D., Lombardo L., Finkiel-

№ 11. С. 139.

sztein L.M. // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 55. P. 155.

26.

Kanagarajan V., Thanusu J., Gopalakrishnan M. // Med.

doi 10.1016/j.ejmech.2012.07.013

Chem. Res. 2011. Vol. 21. N 12. P. 3965. doi 10.1007/

El-Husseiny W.M., Magda A.A., Abdel-Aziz N.I.,

s00044-011-9949-x

El-Azab A.S., Asiri Y.A., Alaa A.M. // Eur. J. Med.

27.

Patil P.B., Patil J.D., Korade S.N., Kshirsagar S.D.,

Chem. 2018. Vol. 158. P. 134. doi 10.1016/j.

Govindwar S.P., Pore D.M. // Res. Chem. Intermed.

ejmech.2018.09.007

Vol. 42. N 5. P. 4171. doi 10.1007/s11164-015-2267-z

10.

Jain J., Kumar Y., Sinha R., Kumar R., Stables J. //

28.

Гейн В.Л., Левандовская Е.Б., Носова Н.В., Анто-

Med. Chem. 2011. Vol. 7. N 1. P. 56. doi

нова Н.В., Воронина Э.В., Вахрин М.И., Кривенко

10.2174/157340611794072689

11.

Leal C.M., Pereira S.L., Kümmerle A.E., Leal D.M.,

А.П. // Хим.-фарм. ж. 2007. Т. 41. № 12. С. 21; Gein

Tesch R., de Sant’Anna C.M., Fraga C.D.M., Barreiro

V.L., Levandovskaya E.V., Nosova N.V., Antonova N.V.,

E.J., Sudo R. T., Zapata-Sudo G. // Eur. J. Med. Chem.

Voronina E.V., Vahrin M.I., Kriven’ko A.P. // Pharm.

2012. Vol. 55. P. 49. doi 10.1016/j.ejmech.2012.06.056

Chem. J. 2007. Vol. 41. N 12. P. 643. doi 10.1007/

12.

Cutshall N.S., Onrust R., Rohde A., Gragerov S.,

s11094-008-0043-8

Hamilton L., Harbol K., Shen H.-R., McKee S., Zuta C.,

29.

Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А.Н., Носова Н.В. //

Graderova G., Florio V., Wheeler T.N., Gage J.L. //

ЖОХ. 2015. Т. 85. Вып. 1. С. 51; Gein V.L.,

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22. N 17. P. 5595

Odegova T.F., Yankin A.N., Nosova N.V. // Russ. J.

13.

Wahbeh J., Milkowski S. // SLAS TECHNOL.: Transl.

Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 1. P. 46. doi 10.1134/

Life Sci. Innovat. 2019. Vol. 24. N 2. P. 161. doi

S1070363215010089

10.1177/2472630318822713

30.

Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А.Н., Носова Н.В. //

14.

Kucukguzel I., Rollas S., Cevikbas A. // Drug Metab.

Хим.-фарм. ж. 2015. Т. 49. № 4. С. 36; Gein V.L.,

Drug lnteract. 1995. Vol. 12. N 2. P. 151. doi 10.1515/

Odegova T.F., Yankin A.N., Nosova N.V. // Pharm. Chem.

DMDI.1995.12.2.151

J. 2015. Vol. 49. N 4. P. 245. doi 10.1007/s11094-015-

15.

Chuprov-Netochin R., Neskorodov Y., Marusich E.,

1264-2

Mishutkina Y., Volynchuk P., Leonov S., Skryabin K.,

31.

Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

Ivashenko A., Palme K., Touraev A. // BMC Plant

Dmitriev M.V. // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60. N 24.

Biology 2016. Vol. 16. N 1. doi 10.1186/s12870-016-

P. 1592. doi 10.1016/j.tetlet.2019.05.023

0875-4

32.

Гейн В.Л., Янкин А.Н., Носова Н.В., Дмитриев М.В. //

16.

Islam M.R., Huda Q.N., Duddeck H. // Indian J. Chem.

ЖОрХ. 2016. Т. 52. Вып. 3. С. 400; Gein V.L.,

1990. Vol. 298. P. 376.

Yankin A.N., Nosova N.V., Dmitriev M.V. // Russ. J.

17.

Ferrari M.D., Roon K.I., Lipton R.B., Goadsby P.J. //

Org. Chem. 2016. Vol. 52. N 3. P. 379. doi 10.1134/

Lancet. 2001. Vol. 358. N 9294. P. 1668. doi 10.1016/

S1070428016030143

S0140-6736(01)06711-3

33.

Гейн В.Л., Янкин А.Н., Носова Н.В., Дмитриев М.В.,

18.

Chemistry of the Alkaloids / ed. by S. W. Pelletier. New

Насакин О.Е. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 1. С. 63;

York: Van Nostrand Reinhold, 1970. P. 503.

19.

The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals,

Gein V.L., Yankin A.N., Nosova N.V., Dmitriev M.V.,

Drugs, and Biologicals / Ed. M.J. O’Neil. New Jersey:

Nasakin O.E. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

Merck & Co, Inc. Whitehouse Station, 2006. 2564 p.

N 1. P. 58. doi 10.1134/S1070363216010114

20.

Gopalakrishnan M., Thanusu J., Kanagarajan V.,

34.

Gein V.L., Yankin A.N., Nosova N.V., Dmitriev M.V.,

Govindaraju R. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2009.

Slepukhin P.A. // Tetrahedron Lett. 2016. Vol. 57. N 22.

Vol. 24. N 2. P. 406. doi 10.1080/14756360802188099

P. 2441. doi 10.1016/j.tetlet.2016.04.082

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 2 2022