ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 3, с. 331-392

УДК 542.973

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ В

ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (ОБЗОР)

В. М. Бойцов^d,e, А. В. Степаков^а,f,*

^aСанкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013 Россия

^b Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет,

Санкт-Петербург, 197376 Россия

^с Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук, Санкт-Петербург, 199004 Россия

^d Санкт-Петербургский национальный исследовательский академический университет имени Ж. И. Алфёрова

Российской академии наук, Санкт-Петербург, 194021 Россия

^еПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова,

Санкт-Петербург, 197022 Россия

^fСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 198504 Россия

*e-mail: alstep@yandex.ru

Поступило в Редакцию 3 февраля 2021 г.

После доработки 16 февраля 2022 г.

Принято к печати 18 февраля 2022 г.

В обзоре рассмотрены опубликованные за последние 5 лет работы, посвященные синтезу, модификаци-

ям и применению хиральных катализаторов на основе скварамидов в органическом синтезе. Материал

обзора представлен по типам реакций, катализируемым скварамидными органокатализаторами: реакции

Михаэля, Манниха, Пикте-Шпенглера, Фриделя-Крафтса, Генри, альдольной конденсации, циклопри-

соединения. Для каждой реакции рассмотрен механизм, демонстрирующий каталитическое действие

скварамидных органокатализаторов.

Ключевые слова: органический синтез, хиральные скварамиды, энантиоселективный органокатализ,

реакция Манниха, реакция Фриделя-Крафтса, реакция Генри, реакция Пикте-Шпенглера, реакции

циклоприсоединения

DOI: 10.31857/S0044460X22030015

1. Введение

332

2. Реакция присоединения по Михаэлю

333

3. Реакция Манниха

353

4. Реакция Пикте-Шпенглера

358

5. Реакция Фриделя-Крафтса

360

6. Реакция альдольной конденсации

369

7. Реакция Генри

374

8. Циклоприсоединение

379

9. Заключение

386

331

332

ПОПОВА и др.

1. ВВЕДЕНИЕ

самого вещества. Подводя итог вышесказанному:

влияние скварамидов на энантиоселективность

В настоящей работе сделана попытка система-

реакции сводится к созданию хиральной клетки

тического обзора материала, относящегося к при-

внутри среды растворителя, которая формируется

менению хиральных скварамидных соединений

благодаря образованию водородных связей между

в качестве органокатализаторов различных реак-

катализатором и реагентами [2-4].

ций. Проанализированы работы, опубликованные

С помощью метода перекрывающихся инди-

за последние 5 лет. Отдельно отметим, что приме-

каторов в работе [5] было установлено, что сква-

нение скварамидов не ограничивается только хи-

рамиды имеют более высокую кислотность по

ральным катализом, их успешно используют как

сравнению с органокатализаторами на основе ти-

строительные блоки супрамолекулярных систем,

омочевины. Из этого был сделан вывод, что сква-

в качестве хемосенсоров распознавания анионов

рамидные катализаторы могут образовывать более

и лекарственных веществ [1]. Применение сквара-

сильные водородные связи с реагентами катализи-

мидов в качестве энантиоселективных катализато-

руемого процесса. Различие в кислотности объяс-

ров можно образно сравнить с пошивом обуви на

няется не только псевдоароматичностью и разли-

заказ: подобно мастеру, создающему обувь, в точ-

чием в электроотрицательности атомов кислорода

ности по лекалам заказчика, исследователь, прово-

и серы, но и расстоянием между атомами азота (у

дя химические модификации, может настраивать

скварамидов оно больше на 0.6 Å).

структуру катализатора под определенную реак-

цию. Именно эта уникальная особенность данных

Синтез скварамидов был впервые осуществлен

каталитических систем вызывает к ним повышен-

в 1966 г. [6]. Ставший классическим метод полу-

ный интерес широких кругов химиков-синтети-

чения скварамидов дает большое разнообразие

ков. Органокатализаторы на основе скварамида

производных, в зависимости от строения ами-

отличаются простотой и экономичностью синте-

нов, вводимых в реакцию с диметиловым эфиром

за, они устойчивы к влаге и кислороду воздуха,

сквараиновой кислоты. В качестве катализаторов

легко регенерируются из реакционной среды. Все

скварамиды впервые были использованы в 2008 г.

перечисленное выше делает их привлекательны-

[7]. Авторами был синтезирован хиральный сква-

ми объектами для использования в органическом

рамидный катализатор С1 (схема 2), каталитиче-

синтезе.

ская активность которого была изучена в реакции

Михаэля (схема 3). Выходы продуктов реакции

Молекула скварамида, представляющая собой

и энантиоселективность процесса оказались до-

совокупность жесткой плоской циклобутеновой

статочно высокими. С этого момента и по сегод-

системы, двух доноров (NH) и двух акцепторов

няшний день наблюдается бурное развитие химии

(С=O) водородной связи, имеет частично арома-

скварамидных катализаторов, и с каждой последу-

тический характер (схема 1). Ароматичность в

ющей работой открываются новые возможности

скварамидах возникает благодаря делокализации

их применения.

неподеленной электронной пары одного из ато-

мов азота, что подтверждается правилом Хюкке-

ля. Делокализация электронной плотности может

возрастать при комплексообразовании, которое

Схема 1.

происходит посредством анион-π-, неподеленная

Акцепторы водородных связей

пара–π и C-H/π-взаимодействий. Протон у атома

N в этом случае становится более подвижным бла-

годаря делокализации неподеленной электронной

пары азота, что усиливает возможности системы

к образованию водородных связей. Свобода вра-

щения вокруг связи С_Ar-N в молекуле скварами-

да зависит от строения заместителей при атомах

Доноры водородных связей

азота, температуры, растворителя, и концентрации

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

333

Схема 2.

F₃C

CH₂Cl₂

OMe

MeO

OMe

CF₃

(85%)

NH₂

F₃C

MeOH

CF₃

C1 (72%)

Схема 3.

O O

0.5 мол% C1

NO₂

CH₂Cl₂, 20^oC, 8 ч

NO₂

(94%, ee >99%)

Ранее было опубликовано несколько обзоров,

В данном обзоре мы постарались показать

посвященных синтезу и использованию сквара-

всю красоту и разнообразие структур хиральных

мидных катализаторов. В обзоре [1] рассмотрены

скварамидных органокатализаторов, для которых

последние достижения в использовании сквара-

доступна широкая возможность варьирования за-

мидов в химических исследованиях. Авторами

местителей при атомах азота для получения соеди-

представлена информация о применении сквара-

нений с необходимыми свойствами, что позволяет

мидов в супрамолекулярной химии, органоката-

использовать их для проведения разнообразных

лизе, технологиях молекулярно распознавания,

реакций с хорошими выходами и высокой энанти-

медицинской химии и биоконъюгации. В работе

оселективностью.

[8] большое внимание уделено сравнению свойств

2. РЕАКЦИЯ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

органокатализаторов на основе тиомочевины и

ПО МИХАЭЛЮ

скварамида. В 2017 г. была опубликована обзорная

работа по скварамидам, в которой основное вни-

Реакция присоединения по Михаэлю является

мание акцентировалось на использовании этих со-

одной из базовых реакций формирования связей

единений в реакциях присоединения по Михаэлю [9].

С-С в органической химии и признанным мощ-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

334

ПОПОВА и др.

Таблица 1. Препаративные и оптические выходы сое-

ном типе реакций, протекающих в присутствии

динений 7

скварамидного органокатализатора С2, электро-

фил активируется протонированным амином ка-

Выход,

R¹

R²

Время, ч

ee, %

тализатора, а нуклеофил связывается со сквара-

мидом посредством водородной связи (Б, схема 5)

>99

[10]. Переходные состояния А и В энергетически

3-Tol

>99

4-Tol

>99

менее выгодны на 2.1 ккал/моль.

4-Tol

>99

В работе [11] изучена реакция между метилтио-

2-MeOC₆H₄

>99

гликолатом 5 и производными халкона 6 в при-

3-MeOC₆H₄

>99

сутствии сквадрамидных катализаторов (схема 6,

4-MeOC₆H₄

>99

табл. 1). Авторы провели скрининг десяти сква-

3-FC₆H₄

>99

рамидов С3а-С3д и С4а–С4д (схема 6), среди

2-ClC₆H₄

>99

которых, субстраты, содержащие адамантильные

3-ClC₆H₄

>99

фрагменты, показали лучшую энантиоселектив-

4-ClC₆H₄

>99

ность. По реакционным условиям следует отме-

2-BrC₆H₄

>99

тить, что толуол оказался оптимальным раствори-

3-BrC₆H₄

>99

телем, не влияющим на каталитические свойства

4-BrC₆H₄

>99

скварамида, а самая высокая энантиоселектив-

2-CF₃C₆H₄

>99

ность была достигнута в присутствии 10 мол%

4-CF₃C₆H₄

>99

катализатора С4б при -40°С. Полученные продук-

2-NO₂C₆H₄

>99

ты сульфоприсоединения по Михаэлю (в данном

3-NO₂C₆H₄

>99

4-NO₂C₆H₄

>99

случае R-энантиомеры) являются ценными строи-

4-NO₂C₆H₄

>99

тельными блоками для получения лекарственных

2-Фурил

>99

препаратов, например, они используются в синте-

2-Тиенил

>99

зе противоастматического средства Монтелукаст

Ph^а

>99

(Montelukast) [12].

^а Синтез в граммовом масштабе.

В 2018 г. группа С.Г. Злотина разработала

С₂-симметричные бифункциональные тетраами-

носкварамидные органокатализаторы (схема 7),

ным синтетическим инструментом при создании

которые были использованы в ассимметричной

огромного числа биологически активных веществ.

домино-реакции присоединения по Михаэлю/

Грейсон показал на примере реакции присоеди-

гемикетализации между производными койевой

нения нитроалкана 4 к енону 3 (схема 4), что в дан-

кислоты 8 и β,γ-ненасыщенными α-кетоэфирами 9

Схема 4.

MeO

CF₃

NO₂

C2 (2 мол%)

CH₃NO

1,2-C₂H₄Cl₂, 80°C

(ee 95%)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

336

ПОПОВА и др.

Схема 7.

(R)(R)

(S)(S)

(R)(R)

(R)

(R)(R)

(S)(S)

(R)

(S)

(S)(S)

(R)

(S)

(R)

C10

Схема 8.

CO₂Me

OMe

1 мол% C7

R²

CH₂Cl₂, 20^oC, 8 ч

R¹

R²

R¹

(84-99%, ee 92-99%)

(схема 8) [13]. Реакции проводили с использовани-

хинолиновые группы, возможно депротониро-

ем 1 мол% катализатора в среде дихлорметана при

вание производных койевой кислоты основным

комнатной температуре в течение 8 ч, в результате

атомом азота хинолина, что в свою очередь ведет

продукты 10 были получены с высокими выхода-

к нарушению стереохимической целостности са-

ми (94-99%) и высокой энантиоселективностью

мого каталитического процесса. Наблюдаемую

(ее 92-99%, табл. 2). Стоит отметить, что при ис-

стереохимию авторы объясняют двумя возмож-

пользовании водной среды реакция проходит за

ными переходными состояниями ПС-1 и ПС-2

30 мин с аналогичными выходами, но энантиосе-

(схема 9). В обоих случаях атака депротонирован-

лективность понижается до 70%. При скрининге

ного пиперидиновым фрагментом производного

катализаторов, лучшими оказались катализаторы

койевой кислоты на α-кетоэфир обеспечивается за

С7 и С8, содержащие нафталиновые группы. Для

счет образования водородных связей со стериче-

реакций с участием скварамидов, содержащих

ски затрудненным катализатором.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

337

Таблица

2. Препаративные и оптические выходы

Таблица 3. Препаративные и оптические выходы сое-

2,3,4,8-тетрагидропирано[3,2-b]пиранов 10

динений 12

R¹

R²

Выход, %

еe, %

R¹

R²

MeO

4-CNC₆H₄

>99

MeO

1-Фурил

OMe

>99

C6H5S

SPh

>99

4-FC₆H₄S

2-FC₆H₄S

>99

2-FC₆H₄S

2-ClC₆H₄S

>99

2-FC₆H₄S

4-CNC₆H₄

1-Пиперидинил

2,4-F₂C₆H₃S

4-Морфолинил

2,4-F₂C₆H₃S

4-CNC₆H₄

4-MeOC₆H₄

4-ClC₆H₄S

2,4-Cl₂C₆H₃

4-ClC₆H₄S

4-CNC₆H₄

3-Циклопентил-4-

MeOC₆H₄

4-Морфолинил

OMe

2-Тиенил

В работе [14] был синтезирован С₂-симметрич-

и тот же катализатор до 7 раз, выделяя его из реак-

ный хиральный скварамид C11, который в даль-

ционной среды. Реакция также может протекать в

нейшем использовали в реакции Михаэля между

воде. По мнению авторов, доступность и простота

производными койевой кислоты 8 и нитроолефи-

синтеза данного катализатора делают его привле-

нами 11 (cхема 10). В присутствии 1 мол% катали-

кательным для использования в фармацевтической

затора соответствующие аддукты были получены

промышленности.

с практически количественным выходом и энан-

В работе [15] был разработан бифункциональ-

тиоселективностью до 99% (табл. 3). Из-за своей

ный сквадрамидный органокатализатор на осно-

чрезвычайно низкой растворимости в органиче-

ве ионной жидкости С12, который использовали

ских растворителях катализатор может быть легко

в ассиметричной домино-реакции аза-Михаэля/

регенерирован. Авторы работы использовали один

Михаэля между халконами 13 и β-нитроолефинами

Схема 9.

O O

OMe

MeO

ПС-2

ПС-1

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

338

ПОПОВА и др.

Схема 10.

C11 (1 мол%)

NO₂

R²

NO₂

EtOH, 20°C, 6-24 ч

R²

R¹

(80-99%, ee 53-99%)

Схема 11.

F₃C

PF₆

C(O)Ph

NO₂

C12 (5 мол%)

NO₂

, 20^oC

CH₂Cl₂

R²

R¹

(87-99%, ee 92-99%)

11 (cхема 11). Реакция протекала в среде дихлор-

Продолжая тему каскадных реакций, хочется

метана при комнатной температуре в течение 3-

отметить публикацию [17], посвященную взаи-

20 ч, продукты реакции были получены с высоки-

модействию α,β-ненасыщенных

7-азаиндолино-

ми выходами (до 99%) и энантиоселективностью

вых амидов 15 с 2-меркаптобензальдегидами 16

(до 99%) (табл. 4). Применение скварамидного ка-

в присутствии хирального скварамидного органо-

тализатора в данной реакции обеспечивает легкий

катализатора С13, содержащего фрагмент цинхо-

доступ к хиральным производным ферроцена и

нидина. Реакция протекала в среде дихлорметана

цимантрена, некоторые из которых обладают про-

при комнатной температуре с 1 мол% катализато-

тивоопухолевой активностью [16]. По данным ав-

ра, приводя к образованию с высокими выходами

торов, катализатор может быть регенерирован из

(98-99%), энантиоселективностью (92-99%) и ди-

реакционной смеси до 19 раз. Суммарное время

астереоселективностью (>20:1) тиохроманов

работы катализатора первой загрузки составляет,

(схема 12, табл. 5). Природа заместителей R² в

в среднем, около 230 ч без негативного влияния на

исходных меркаптобензальдегидах 16 не оказы-

конверсию исходных соединений или энантиомер-

вает значительного влияния на ход реакции, в то

ную чистоту продукта.

же время строение амидной части соединения 15

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

339

Таблица 4. Препаративные и оптические выходы сое-

Таблица 5. Препаративные и оптические выходы сое-

динений 14

динений 17

Время,

ee,

R¹

Выход, %

R¹

R²

Время, ч

Выход, %

еe, %

>99

>20:1

4-FC₆H₄

>99

>20:1

4-ClC₆H₄

>20:1

4-BrC₆H₄

>99

>20:1

2-FC₆H₄

>99

>20:1

2-Тиенил

2-ClC₆H₄

>99

>20:1

4-BrC₆H₄

2-BrC₆H₄

>99

>20:1

2-BrC₆H₄

3-BrC₆H₄

>20:1

4-ClC₆H₄

2-CF₃C₆H₄

>99

>20:1

2,4-Cl₂C₆H₃

2-CNC₆H₄

>99

>20:1

2-ClC₆H₄

4-CNC₆H₄

>99

>20:1

2-NO₂C₆H₄

4-NO₂C₆H₄

>99

>20:1

3-MeOC₆H₄

2-MeOC₆H₄

>99

>20:1

4-BuOC₆H₄

3-MeOC₆H₄

>99

>20:1

4-MeOC₆H₄

>99

>20:1

2-MeC₆H₄

>99

>20:1

3-MeC₆H₄

>99

>20:1

4-MeC₆H₄

>99

>20:1

3,4-(MeO)₂C₆H₃

102

>99

>20:1

2-Тиенил

>99

>20:1

Mn(CO)₃

2-Фурил

>20:1

1-Нафтил

>99

>20:1

Nos

Циклогексил

>99

>20:1

Nos

2-BrC₆H₄

Ph^а

>99

>20:1

Nos

3-MeOC₆H₄

^а R² = Me, в остальных случаях R² = Н.

оказывает большое влияние на ориентацию и ак-

Авторами предложен механизм реакции

тивацию исходных субстратов через N-H связи со

(схема 14), в котором на первом этапе третичная

скварамидным катализатором, что было подтверж-

аминогруппа катализатора депротонирует мер-

дено рядом реакций, в которых у субстрата 15

каптогруппу с образованием аниона, в то же вре-

была заменена 7-азаиндолинамидная группировка

мя субстрат 15 активируется и ориентируется

(схема 13).

посредством двух водородных связей сквадрамид-

Схема 12.

R¹

R²

CHO

C13 (1 мол%)

CH₂Cl_2, 20°C

R¹

(88-99%, ee 92-99%)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

340

ПОПОВА и др.

Схема 13.

C13 (1 мол%)

R²

CH₂Cl₂, 0°C

24 ч, выход 85%,

48 ч, выход 99%,

dr >20:1, ee >99%

Реакции не прошли

Таблица 6. Препаративные и оптические выходы сое-

ной частью катализатора. После этого происходит

динений 20

Re-поверхностная атака S-аниона в β-положение

амида 15 (ПС-А). Затем протекает внутримолеку-

лярная альдольная конденсация с присоединением

R¹

R²

R³

α-карбоаниона к альдегидной группе со стороны

Re-поверхности (ПС-Б). На последнем этапе про-

4:1

исходит регенерация катализатора и образование

4-FC₆H₄

4:1

продукта реакции 17 (ПС-В).

4-ClC₆H₄

5:1

4-BrC₆H₄

7:1

В 2019 г. группа Жао исследовала реакции при-

4-MeC₆H₄

4:1

соединения по Михаэлю между α-замещенными

4-MeOC₆H₄

6:1

изоцианоацетатами 18 и енонами 19, катализиру-

3-FC₆H₄

2.5:1

емые скварамидом С14, который является произ-

3-MeC₆H₄

6:1

водным алкалоида цинхонидина (схема 15) [18].

2-FC₆H₄

n.r.

n.d.

Соответствующие продукты 20, имеющие два со-

5:1

седних стереоцентра (один - четвертичный атом

t-Bu

>20:1

углерода, другой - третичный), были получены

с высокими выходами (до 99%), энантиоселек-

4-FC₆H₄

5:1

тивностью (до 98%) и диастероселективностью

4-ClC₆H₄

6:1

(>20:1) (табл. 6). Авторами предложен механизм

4-BrC₆H₄

6:1

реакции, включающий переходное состояние

4-NO₂C₆H₄

5:1

(ПС), в котором изоцианоацетатный енолят преи-

4-MeC₆H₄

4:1

мущественно реагирует своей Si-поверхностью с

4-MeOC₆H₄

4:1

Re-поверхностью енона 19, что приводит к образо-

3-FC₆H₄

5:1

ванию основного стереоизомера с конфигурацией

3-ClC₆H₄

5:1

3-MeC₆H₄

5:1

(2R,3R) (схема 16).

2-FC₆H₄

11:1

В работе [19] предложен интересный метод

4Ph

2-BrC₆H₄

6:1

синтеза

4Н-пиранонафтохинонов

23, основан-

1-Нафтил

10:1

ный на двух последовательных реакциях, первая

2-Фурил

2.5:1

из которых катализируется хиральным скварами-

CO₂Me

11:1

дом С15, а вторая - ионами серебра. Тандемная

Циклогексил^а

энантиоселективная реакция присоединения по

^а Реакция не идет.

Михаэлю/гидроалкоксилирования между

2-ги-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

342

ПОПОВА и др.

Таблица 7. Препаративные и оптические выходы сое-

Таблица 8. Препаративные и оптические выходы спи-

рооксиндолов 26

динений 23

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

R¹

R²

R³

R⁴

1-Нафтил

2-Нафтил

4-BrC₆H₄

Boc

2-ClC₆H₄

4-BrC₆H₄

Boc

2-BrC₆H₄

4-BrC₆H₄

4-ClC₆H₄

Boc

4-CF₃C₆H₄

4-BrC₆H₄

4-CNC₆H₄

Boc

3-MeOC₆H₄

4-BrC₆H₄

3-BrC₆H₄

Boc

3-MeC₆H₄

4-BrC₆H₄

2-BrC₆H₄

Boc^а

2-MeC₆H₄

4-BrC₆H₄

4-MeC₆H₄

Boc

3,4(-OCH₂O-)C₆H₃

4-BrC₆H₄

4-MeOC₆H₄

Boc

2-Фурил

Следы

4-BrC₆H₄

2-Тиенил

Boc

2-Тиенил

4-BrC₆H₄

Boc

н-Бутил

4-BrC₆H₄

Циклопентил

4-BrC₆H₄

MeO

4-BrC₆H₄

Moc

4-BrC₆H₄

Fmoc

MeO

3-MeC₆H₄

4-ClC₆H₄

Boc

MeO

1-Нафтил

4-NO₂C₆H₄

Boc

3,4(-OCH₂O-)C₆H₃

4-CF₃C₆H₄

Boc

4-CHOC

H₄

Boc

3-FC₆H₄

Boc

3-ClC₆H₄

Boc

дрокси-1,4-нафтохинонами 21 и нитроалкенами

Boc

22 протекала в среде дихлорметана в присутствии

4-MeC₆H₄

Boc

0.5 мол% органокатализатора и 15 мол% AgOTf

4-MeOC₆H₄

Boc

с выходами до 94% и энантиоселективностью до

1-Нафтил

Boc

4-BrC₆H₄

5-Cl

Boc

98% (схема 17, табл. 7). Авторами был предложен

4-BrC₆H₄

6-Cl

Boc

механизм реакции (схема 18), включающий два

4-BrC₆H₄

CF₂CF₃

Boc

каталитических цикла. Первый цикл - это энан-

4-MeC₆H₄

4-CNC₆H₄

Boc

тиоселективная реакция Михаэля. Во втором ка-

^а Реакция не идет.

талитическом цикле происходит электрофильная

активация алкина ионом Ag⁺, что облегчает селек-

тивную 6-эндо-диг-циклизацию, приводящую к

промежуточному металлоорганическому соедине-

стероселективностью >25:1, что обусловлено, по

нию, деметаллирование которого приводит к про-

мнению авторов, различием в структуре исходных

дукту 23.

соединений (табл. 8). Скрининг катализаторов

В 2019 г. группой Янга на основе реакции при-

(С13, С16-С26) показал большую эффективность

скварамидных и тиомочевинных производных

соединения по Михаэлю между 3-алкилиденок-

синдолами 24 и замещенными енонами 25 был

цинхонидина по сравнению с исходными алкало-

идами цинхонидинового ряда. В данной реакции

синтезирован спирооксиндол

26, содержащий

наилучшие результаты показал органокатализатор

пять четвертичных стереоцентров (схема 19) [20].

С26, содержащий фрагмент тиомочевины.

Оптимальные условия для проведения реакции -

диэтиловый эфир, 30°С, 5 мол% катализатора.

В работе [21] была реализована интересная

Продукты реакции были получены с выходами

реакция между 1,3-дикетонами 27 и ненасыщен-

26-92%, энантиослективностью 14-98% и диа-

ными пиразолонами 28 (схема 20). На первой ста-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

343

Схема 16.

Таблица 9. Препаративные и оптические выходы спи-

ропиразолонов 29

Время, ч

Выход, %

ee, %

>99:1

F₃C

2-MeOC₆H₄

>99:1

3-MeOC₆H₄

>99:1

3-MeC₆H₄

96:4

H H

2-FC₆H₄

97:3

F₃C

N O

3-FC₆H₄

>99:1

MeO O

4-FC₆H₄

>99:1

3-ClC₆H₄

>99:1

Re-поверхностная

атака

3-BrC₆H₄

>99:1

4-BrC₆H₄

99:1

через Si-поверхность

3-NO₂C₆H₄

98:2

4-NO₂C₆H₄

>99:1

3-CF₃C₆H₄

>99:1

2,4-Cl₂C₆H₃

>99:1

2-Тиенил

>99:1

дии реакция катализируется скварамидом С27,

а циклизация образующегося промежуточного

продукта протекает в присутствии молекулярного

иода (схема 21). Реакция идет с высокими выхода-

этилиденоксидолами 31 (схема 22), протекающую

с образованием хиральных спирооксиндолов 32

ми, а применение хирального органокатализатора

обеспечивает высокую энантиоселективность (до

[22]. Реакция проходит в инертных условиях в

99%) и диастереоселективность (до >99:1) про-

присутствии 10 мол% хирального скварамида С28

цесса (табл. 9). Реакция легко масштабируется и

при комнатной температуре в смеси хлористый

представляет собой полезную стратегию для син-

метилен-ацетонитрил

(10:1). Соответствующие

теза фармацевтических препаратов, содержащих

спиропроизводные 32 были получены с выходами

спиро-дигидрофуранпиразолоновый структурный

50-97% и достаточно высокими энантиоселек-

фрагмент.

тивностью (до 98%) и диастереоселективностью

В 2019 г. Янг с сотр. представил каскадную

(dr 98:2, табл. 10). Предполагается, что первой

реакцию присоединения по Михаэлю/лактониза-

стадией реакции является присоединение по Ми-

ции между 3-гидроксиоксиндолами 30 и 3-фтор-

хаэлю, катализируемое скварамидом С28, затем

Схема 17.

CF₃

F₃C

C15 (0.5 мол%)

R¹

O R

NO₂

2) AgOTf (15 мол%)

R³

CH₂Cl₂, 20°C, 3.5 ч

(R)

R²

(19-94%, ee 89-99%)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

344

ПОПОВА и др.

Схема 18.

CF₃

R¹

R³

21+22

F₃C

[Ag]

H H N

R²

O₂N

C15

AgOTf

N O

R³

R¹

[Ag]

R²

R¹

Re-поверхностная

R²

атака

R¹

[ПС]

R³

R²

Таблица 10. Препаративные и оптические выходы со-

имеет место внутримолекулярная лактонизация

единений 32

(схема 22, ПС), которая сопровождается расщепле-

нием амидной связи С-N.

R¹

R²

R³

R⁴

Выход, %

ee, %

Boc

98:2

В работе

[23] изучена каскадная реакция

4-Cl

Boc

98:2

аза-присоединение по Михаэлю/циклизация по

5-Cl

Boc

98:2

Михаэлю между 3-метилениндолинонами 33 и

5-Br

Boc

98:2

акриламидами 34, которая приводит к получению

5-F

Boc

98:2

соответствующих

спиро[индолин-3,3′-пипери-

6-Cl

Boc

98:2

дин]-6′-онов 35 (схема 23). Реакция протекала в

7-Br

Boc

99:1

мягких условиях, с высокими выходами (до 99%),

5-Me

Boc

93:7

энантиоселективностью (>99%) и диастероселек-

5-MeO

Boc

95:5

тивностью (dr >20:1, табл. 11). По мнению авто-

Boc

98:2

ров, активация акриламидов 34 третичным азотом

All

Boc

98:2

хинолиновой части катализатора С29 приводит к

Boc

97:3

N-присоединению по Михаэлю к 3-метилениндо-

Cbz

95:5

лину 33 со стороны Re-поверхности, далее следует

CO₂Me

97:3

внутримолекулярное присоединение по Михаэлю

Реакция не идет

со стороны Si-поверхности, приводящее к цикли-

Boc

5-Me

98:2

зации с получением стерически наименее затруд-

Boc

7-Me

96:4

ненного продукта (схема 24). Реакция была удачно

Boc

5-Cl

83:17

масштабирована, что продемонстрировало эффек-

Boc

5-Br

83:17

тивность и практическую значимость метода.

Boc

5-F

85:5

Boc

6-Cl

89:11

В последние годы активно начинает развивать-

Boc

6-Br

78:22

ся химия полимерных соединений, содержащих

Boc

6-F

87:13

скварамидные структурные фрагменты. Органо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

347

Таблица 11. Препаративные и оптические выходы спи-

катализаторы на основе таких полимерных цепей

ро[индолин-3,3′-пиперидин]-6′-онов 35

привлекательны тем, что они легко регенерируют-

ся из реакционных смесей без потери активности.

R¹

R²

R³

R⁴

В 2018 г. Уллах и Итсано сообщили о синтезе

хиральных скварамидных полимеров, содержа-

COOEt

щих хининовый фрагмент [24]. Наличие в моле-

COMe

куле скварамида винильной группы позволило ис-

COOMe

пользовать полимеризацию по Мизороки-Хеку с

COOt-Bu

участием ароматических иодидов. Реакция между

COOBn

хининовым скварамидным димером 36 и 1,4-ди-

COOEt

4-Cl

иодбезолом протекала гладко в среде ДМФА при

COOEt

4-Br

100°C в присутствии Pd(OAc)₂, давая с выходом до

COOEt

5-Me

99% хиральный полимер С30 с молекулярной мас-

COOEt

5-NO₂

сой около 4000 г/моль (схема 25). Той же группой

COOEt

5-F

исследователей был описан другой тип хиральных

COOEt

5-Cl

скварамидных полимеров, полученных на основе

COOEt

6-Cl

>99

реакции метатезиса хинина [25]. Полимеризация

COOEt

7-Me

скварамидного димера 37 в присутствии 5 мол%

COOEt

7-F

катализатора Ховейды-Граббса второго поколения

COOEt

протекает гладко в среде ДМФА при 100°C и при-

COOEt

t-Bu

водит к образованию хирального полимера С31

COOEt

Реакция не

(Mw ~6000 г/моль) с преперативным выходом 88%

идет

(схема 26). В отличие от полимеризации Мизоро-

COOEt

ки-Хека, полимеризация на основе реакции мета-

COOEt

2-Фурил

тезиса обеспечивает более жесткую конформацию

COOEt

хирального полимера и не требует использования

COOEt

3-ClС₆Н₄

вторичных мономеров (например, ароматических

COOEt

4-OMeС₆Н₄

дииодидов).

COOEt

4-ClС₆Н₄

Каталитическую активность этих полиме-

COOEt

4-BrС₆Н₄

ров проверяли в реакции присоединения по

COOEt

4-NO₂С₆Н₄

Михаэлю между

2-оксоциклопентанкарбокси-

Схема 23.

F₃C

R⁴O

R¹

MeO

F₃C

R¹

R⁵

C29 (2 мол%)

R⁴O

R²

R³

CH₂Cl₂, 20^oC

Boc

R⁵

Boc

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

349

латом 38 и транс-β-нитростиролом 2 (схема 27).

полимер (HBP) С32 с помощью реакции Мизоро-

Реакция в присутствии С30 протекала в среде аце-

ки-Хека между хинин-скварамидным димером 37

тонитрила при -10°C, в результате был получен

и разветвленным ароматическим иодидом; выход

продукт 39 с высоким выходом (99%), энантиосе-

полимера составил около 60%, молекулярная мас-

лективностью (98%) и диастероселективностью

са около 46000 г/моль [26] (схема 28). Хиральный

(dr >100:1). Реакция с катализатором С31 протека-

полимер С32 был использован в аналогичной ре-

ла в дихлорметане при 40°C и приводила к обра-

акции Михаэля, в результате которой был получен

зованию энантиомера 40 с выходом 82%, энанти-

энантиомер 40 с выходом до 88% и энантиоселек-

оселективностью 99% и диастероселективностью

тивностью 99% (схема 27). Авторы выдвинули

dr >100:1. Оба полимера хорошо растворимы в

предположение о влиянии структуры полимера на

сильнополярных растворителях, таких как ДМФА

стереоселективность протекания реакции, кото-

и ДМСО, но нерастворимы в большинстве других

рая, по их мнению, может зависеть от конформа-

растворителей, поэтому их легко выделить из ре-

ционной жесткости остова полимерного катализа-

акционной смеси простым фильтрованием и ис-

тора.

пользовать повторно. При повторном использова-

В последнее время стали популярны так на-

нии катализаторов С30 и С31 величины выходов,

зываемые ковалентные органические структуры

диастероселективности и энантиоселективности

(Covalent Organic Frameworks, COFs), которые яв-

продуктов реакции изменяются незначительно.

ляются классом кристаллических полимеров со

В 2019 г. Итсано и Чханда синтезировали хи-

структурной периодичностью, присущей им по-

нинсодержащий хиральный гиперразветвленный

ристостью и состоящие из сшитых органических

Схема 26.

MeO

N N

OMe

[HG₂A]=100:5

i-Pr

NH HN

OMe

ДМФА, 100^oC, 36 ч

MeO

непрерывный поток N₂

C31

Схема 27.

COOCH₃

C30

NO₂

COOCH₃

NO₂

C31, C32

COOCH₃

NO₂

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

350

ПОПОВА и др.

В работе [28] был предложен метод модифи-

Таблица 12. Препаративные выходы соединений 45

кации микропористого полимера PIM1 через

R¹

R²

Выход, %

введение хирального скварамидного фрагмента

(схема 31). Каталитические свойства полученно-

OCH₂CH₃

го полимерного катализатора PIM2 были изуче-

OCH₃

CH₃

OCH₃

ны в реакциях транс-β-нитростирола 2 и 1,3-ди-

CH₃

карбонильных соединений 46, а также в реакции

OCH₃

2-гидроксинитростирола 48 и малононитрила 49

(схема 32). Для продуктов 47 был достигнут мак-

симальный оптический выход ее 92% (табл. 13).

Хромен 50 был получен с умеренной энантиосе-

лективностью (67%).

На данный момент полимерные скварамидные

строительных блоков. В работе [27] на основе

катализаторы испытывают на возможность вне-

реакций конденсации соединений 41 и 42 были

дрения в химическое производство. В работе [29]

успешно синтезированы каталитические сквара-

сообщалось о получении циклодекстрина, моди-

мид-связанные COFs с высококристаллической

фицированного скварамидом (CD-2) и изучении

структурой и высокой пористостью (схема 29).

его каталитических свойств в реакции Михаэля

Эффективность полученного органокатализатора

между транс-β-нистростиролом 2 и 1,3-дикар-

была проверена на реакциях присоединения по

бонильными соединениями 44 в среде различ-

Михаэлю между 1,3-дикарбонильными соедине-

ных растворителей в реакторе проточного типа

ниями 44 и производными (Е)-(2-нитровинил)-

(схема

33). Наилучший препаративный выход

бензола 43 (схема 30). Реакция протекает в при-

(95%) был получен в среде диметилкарбоната, а

сутствии 10 мол% катализатора COF-SQ в среде

наилучшая энантиоселективность (99%) - при ис-

толуола при 50°С, давая продукты 45 с выходами

пользовании 2-метилтетрагидрофурана в качестве

63-98% (табл. 12).

растворителя и 1,3-дифенилпропан-1,3-диона в

Схема 28.

OMe

O O

OMe

NH HN

N H

MeO

C32

OMe

MeO

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

351

Схема 29.

NH₂

NH N

мезитилен-1,4-диоксан

6 M. HOAc

(3:3:1)

COF-SQ

120

^oC

NH₂

CHO

OHC

CHO

Схема 30.

R²

R³

NO₂

COF-SQ (10 мол%)

NO₂

R²

R³

толуол, 50°C, 24 ч

R¹

качестве второго субстрата (схема 34). Используя

токсичности циклодекстрина данный катализатор

встроенную в проточный реактор мембранную се-

хорошо подходит для промышленного использо-

паративную установку, авторам удалось добиться

вания.

100%(!) регенерации катализатора из реакционной

В работе [30] был синтезирован новый, функ-

смеси. В работе сделан вывод о том, что благода-

ционализированный по верхнему ободу, каликса-

ря стабильности, возобновляемости и отсутствию

рен-сквадрамидный катализатор C33, содержа-

Таблица 13. Препаративные и оптические выходы соединений 47

R¹

R²

R³

Время, ч

Выход, %

еr

OEt

81:19 (S)

96:4 (S)

–(CH₂)₃-

-(CH₂)₃-

OEt

91:9

81:19 (S,R)^а

^аДля основного диастререомера.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

353

Схема 34.

O O

CD-2

NO₂

25^oC, 24 ч

NO₂

2-MeTГФ

R = Ph, Me.

Схема 35.

C33 (2.5 мол%)

CO₂Et

CH₂Cl₂, 20^oC

(95%, ee 90%)

дом (до 95%) и энантиоселективностью (до 90%,

которые показали меньшую каталитическую ак-

схема 35). Была предложена модель каталитиче-

тивность.

ского переходного состояния, которая включает

3. РЕАКЦИЯ МАННИХА

активацию α-кето-эфирной группы субстрата 52

через две водородные связи, одновременно еноль-

В работе [31] была исследована энантиоселек-

ная форма соединения 53 взаимодействует с тре-

тивная реакция Манниха между α-кетоамидами 55

тичным амином другого скварамидного фрагмен-

и п-нозилиминами 56 (схема 37). Реакция проте-

та. Роль каликсареновой полости заключается в

кала при -20°С в хлороформе. Скрининг различ-

фиксировании бензольного кольца посредством

ных органокатализаторов показал, что сквара-

π···π-стекинг-супрамолекулярного

взаимодей-

мидные катализаторы обеспечивают наилучшую

ствия по типу гость-хозяин, что облегчает стерео-

селективную атаку субстрата 53 (схема 36). В этой

энантиоселективность (до 92%) и высокий выход

же работе были получены каликсарены, функцио-

продукта (более 95%). Большинство реакций про-

нализированные скварамидами по нижнему ободу,

водилось в присутствии 20 мол% катализатора,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

354

ПОПОВА и др.

Таблица 14. Препаративные и оптические выходы соединений 57

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

i-Pr

95:5

i-Pr

н-Пентил

99:1

4-Морфолинил

95:5

4-Морфолинил

4-MeC₆H₄

99:1

4-Морфолинил

4-ClC₆H₄

95:5

2-Нафтил

99:1

Аллил

97:3

однако при уменьшении загрузки катализатора до

тиоселективностью до 99% при использовании

5 мол% энантиоселективность и выход продукта

0.5 мол% катализатора в среде дихлорметана при

сохранялись (табл. 14). Наблюдаемая диастерео-

-50°С (табл. 15).

селективность и энантиоселективность процесса

В работе [33] рассмотрен синтез 3-амино-2-ок-

объясняется с помощью реакционной модели, в ко-

сииндолов с помощью катализируемой скварами-

торой Re-поверхность Z-енолята взаимодействует

дом реакции Манниха между ацетилацетоном 1 и

с Re-поверхностью имина. Авторы предположили,

иминами изатина 61 (схема 40, табл. 16). Реакция

что депротонированный нуклеофил фиксируется

протекает в присутствии 1 мол% органокатали-

водородными связями, а протонирование имина

затора в среде диэтилового эфира при комнатной

активирует электрофил, ориентируя его непосред-

температуре. На схеме 40 представлена возможная

ственно в момент взаимодействия (схема 38).

модель переходного состояния: на первом этапе

В работе [32] продемонстрировано влияние

третичный амин хининной части органокатали-

хинин-скварамидного катализатора на протека-

затора активирует 1,3-дикарбонильное соедине-

ние энантиоселективной реакции Манниха меж-

ние через депротонирование, образующийся енол

ду различными иминами 58 и дитиомалонатами

сближается с кетимином, который, в свою очередь,

59 (cхема 39). Продукты реакции были получе-

активирован водородными связями сквадрамид-

ны с препаративными выходами до 99% и энан-

ной группы. При этом стерически объемная ада-

Схема 36.

Таблица 15. Препаративные и оптические выходы со-

единений 60

Выход, %

ee, %

OEt

4-MeC₆H₄

3-MeC₆H₄

4-CF₃C₆H₄

1-Нафтил

4-FC₆H₄

4-ClC₆H₄

3,5-Cl₂C₆H₄

Каликсарен

Тиен-3-ил

Циклогексил

C₆H₅C₂H₅

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

355

Схема 37.

NBn₂

t-Bu

R⁴

F₃C

C34, R⁴ = Ph

C36

MeO

C35, R⁴ = 9-фенантренил

MeO

CF₃

F₃C

Me Me

MeO

C22

C37

C38

CF₃

F₃C

C39, R⁵ = H

MeO

C40, R⁵ = Me

C41, R⁵ = Bn

мантильная группа препятствует подходу к Si-по-

ли потенциальную противовирусную активность

верхности кетимина и способствует селективной

против вируса табачной мозаики.

атаке енола со стороны Re-поверхности.

В работе [35] исследовано использование раз-

В работе [34] исследована трехкомпопентная

личных органокатализаторов в реакции Манниха

реакция Манниха между 5-фенил-1,3,4-тиадиа-

между α,α-дицианоолефинами 68 и N-Boc-кети-

зол-2-аминами 63, ароматическими альдегидами

минами 67 из изатинов. Лучшие результаты были

64 и эфирами малоновой кислоты 65. Реакция про-

получены при использовании 10 мол% сквара-

текала в среде толуола, в присутствии 10 мол%

мидного органокатализатора С45 в смеси рас-

катализатора при 60°С (схема 41, табл. 17). Не-

творителей CHCl₃-метил-трет-бутиловый эфир

которые из полученных производных 66 показа-

(МТБЭ) (1:1) при -20°С: препаративные выходы

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

356

ПОПОВА и др.

Схема 38.

активированным α,α-дицианоолефином приводи-

ла к желаемым продуктам реакции Манниха 69

(схема 43). Для проверки синтетической эффек-

тивности методики реакцию проводили в грам-

мовых количествах, при этом наблюдалось незна-

чительное снижение энантиоселективности (до

94%). Авторы использовали полученный продукт

в ряде синтетических трансформаций для постро-

F₃C

H H

ения гетероциклического остова MDM2 ингибито-

ра 70 (схема 44).

ArH^орто

В 2018 г. была описана асимметрическая реак-

ция Манниха между пиразоламидами 71 и цикли-

R³

R⁴

ческими трифторметилкетиминами 72, катализи-

руемая скварамидами [36]. В ходе реакции были

получены производные дигидрохиназолинона 73,

содержащие смежные четвертичные и третичные

продуктов реакции 69 составляли до 96%, энанти-

стереогенные центры (схема 45). Реакция протека-

оселективность - до 96% (схема 42, табл. 18). Ав-

ла в среде дихлорметана при 30°С в присутствии

торами был предложен механизм реакции, в кото-

10 мол% катализатора С22 с высокими препара-

ром третичный азот скварамидного катализатора

тивными выходами (до 99%), энантиоселектив-

депротонирует α,α-дицианоолефин, координируя

ностью (до 99%) и диастереоселективностью (dr

его и удерживая в непосредственной близости от

>20:1, табл. 19). Предложенный механизм про-

второго реактанта, в то же время NH-фрагменты

цесса включает стадию депротонирования пира-

сквадрамида активируют кетимин через водо-

золамида третичным амином хинуклидильного

родные связи. Атака Re-поверхности кетимина

фрагмента катализатора с образованием ионов ам-

Таблица 16. Препаративные и оптические выходы соединений 62

R¹

R²

R³

Время, ч

Выход, %

ee, %

Boc

4,5

Boc

CO₂Et

Cbz

PMP

Реакция не идет

Cbz

CO₂Et

5-MeO

Boc

>99

5-Me

Boc

7-Cl

Boc

6-Cl

Boc

4,5

6-Br

Boc

4,5

7-F

Boc

5-Br

Boc

5-F

Boc

5,7-Me₂

Boc

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

358

ПОПОВА и др.

Схема 40.

OMe

O O

NR³

R = 2-адамантил

O O

NHR³

C43 (1 мол%)

R²

Et2O, 20oC

R¹

3-29 ч

R¹

H₃CO

t-Bu

O O

мония и енолята, при этом между азотом пиразо-

в толуоле показал, что скварамидные катализа-

льного кольца и протоном образовавшейся четвер-

торы С48-С50 обеспечивают наиболее высокую

тичной соли возможно образование водородной

энантиоселективность (84-88%) по сравнению с

связи. Одновременно с этим положение кетимина

хинином С46 (ее 56%) и производным тиомочеви-

контролируются непосредственно скварамидной

ны С47 (ее 57%, схема 47). Показавший лучшие

частью катализатора также посредством межмо-

результаты катализатор С50 был затем использо-

лекулярных водородных связей. Дальнейшее взаи-

ван в серии реакций, проведенных в среде опти-

модействие происходит преимущественно между

мального растворителя (ацетонитрила) при 0°С.

Re-поверхностью енолизированного пиразолами-

да и Re-поверхностью кетимина (схема 46).

4. РЕАКЦИЯ ПИКТЕ-ШПЕНГЛЕРА

В 2019 г. Юань с сотр. изучили органокатали-

В работе [38], опубликованной в 2018 г., ис-

тическую реакцию различных иминов пиразо-

следована энантиоселективная реакция Пикте-

лин-5-она 74 с кетокислотами 75. Авторами были

получены пиразолоны 76 с высокой энантиоселек-

Шпенглера между производными триптамина 77 и

тивностью (до 94%) и выходами (до 99%, схема 47,

альдегидами 78, катализируемая хиральными про-

табл. 20) [37]. Скрининг катализаторов (20 мол%)

изводными скварамида (схема 48). Реакция протека-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

360

ПОПОВА и др.

Таблица 19. Препаративные и оптические выходы дигидрохиназолинонов 73

R¹

R²

Время, ч

Выход, %

ee, %

4-CF₃C₆H₄

>20:1

4-BrC₆H₄

>20:1

4-ClC₆H₄

>20:1

4-FC₆H₄

>20:1

3-ClC₆H₄

>20:1

2-ClC₆H₄

>20:1

4-MeC₆H₄

>20:1

4-MeOC₆H₄

>20:1

4-PhC₆H₄

>20:1

2-Нафтил

>20:1

2-Тиенил

>20:1

СH₃

>20:1

СH₃

>20:1

PMB

>20:1

OСH₃

>20:1

ла в смеси толуол-дихлорметан (1:1) в присутствии

ванием 83. На последней стадии каталитического

20 мол% катализатора С51 и приводила к про-

цикла происходит протонный сдвиг в 83, что при-

изводным

2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]-

водит к продукту реакции 79, при этом катализа-

индола 79 с выходами до 95% и энантиоселектив-

тор возвращается в реакционную систему.

ностью до 99% (табл. 21). По мнению авторов,

5. РЕАКЦИЯ ФРИДЕЛЯ-КРАФТСА

каталитический цикл включает активацию аль-

дегида через образование водородных связей со

В работе [39] изучено влияние скварамидно-

скварамидной частью катализатора (интермедиат

го катализатора на протекание асимметричной

80), затем происходит атака нуклеофила 77, в ре-

каскадной реакции Фриделя-Крафтса/лактони-

зультате которой образуется интермедиат 81, кото-

зации с участием 3-трифторэтилиденоксиндолов

рый после дегидратации превращается в ионную

31 и нафтолов 84, 86, приводящей к производным

пару 82 (схема 49). Интермедиат 82 подвергается

α-арил-β-трифторметилдигидрокумарина 85 и 87

внутримолекулярной реакции Манниха с образо-

с высокими выходами (до 99%), превосходной

Схема 45.

CF₃

R¹

CF₃

MeO

F₃C

CF₃

R²

C22 (10 мол%%)

R¹

CH₂Cl₂, 30^oC, 11-76 ч

N O

R¹

PMB

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

361

Схема 46.

данная реакция представляет собой первый при-

мер процесса, включающего расщепление амид-

ной связи C-N с одновременной этерификацией в

CF₃

мягких органокаталитических условиях.

MeO

В 2016 г. группа исследователей под руковод-

ством Педро разработала энантиоселективный

CF₃

метод алкилирования по Фриделю-Крафтсу ги-

дроксииндолов 88 с использованием кетиминов

изатина 89 [40]. При проведении реакции в присут-

ствии скварамидного катализатора С22 были по-

CF₃

PMB

лучены продукты алкилирования 90 с выходами до

99% и энантиоселективностью до 99% (схема 51,

табл. 24). Взяв за основу механизм, предложенный

R²

Re поверхность

в работе [41], в которой описана реакция нафтолов

поверхность

с кетиминами изатина, катализируемая произво-

дными тиомочевины, авторы предложили пере-

ходное состояние, которое объясняет орто-регио-

селективность алкилирования и абсолютную кон-

энантиоселективностью (до 99%) и диастереосе-

фигурацию конечных продуктов 90 (схема 51).

лективностью (dr >20:1, табл. 22 и 23). Реакцию

Меняя положение активирующей/направляющей

проводили в среде дихлорметана в присутствии

гидроксильной группы, можно региоселективно

2.5 мол% катализатора С52 (схема 50). Данная

вводить заместители в карбоциклическое кольцо

реакция представляет собой новый метод энанти-

индола. Влияние взаимодействия катализатор-

оселективного синтеза дигидрокумаринов с груп-

ОН-группа может быть подтверждено тем фактом,

пой CF₃ в β-положении. Также стоит отметить, что

что 5-метоксииндол не участвует в данной реакции.

Таблица 20. Препаративные и оптические выходы пиразолонов 76

R¹

R²

R³

Выход, %

4-FC₆H₄

94:6

4-ClC₆H₄

92:8

4-BrC₆H₄

88:12

3-FC₆H₄

91:9

4-MeOC₆H₄

68:32

3-MeOC₆H₄

88:12

2-MeC₆H₄

94:6

2-Нафтил

90:10

91:9

92:8

n-Pr

92:8

2-Тиенил

60:40

2-Фурил

66:34

4-MeC₆H₄

92:8

4-FC₆H₄

92:8

4-ClC₆H₄

93:3

4-BrC₆H₄

90:10

91:9

п-Pr

90:10

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

362

ПОПОВА и др.

Таблица 21. Препаративные и оптические выходы со-

Таблица 22. Препаративные и оптические выходы про-

единений 79

изводных дигидрокумарина 85

Выход, %

ee, %

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

Boc

4-CF₃С₆Н₄

4-MeO

Boc

4-MeС₆Н₄

4-BnO

Boc

4-FС₆Н₄

4-ClС₆Н₄

4-CH₃CH=CHO

Boc

2-FС₆Н₄

4-CH₂=CHCH₂O

Boc

2-MeOС₆Н₄

4-Ph

Boc

4-NO₂

2-Нафтил

4-Cl

Boc

4-CF₃С₆Н₄

2-Нафтил

4-NMe₂

Boc

4-MeС₆Н₄

2-Нафтил

4-NHBoc

Boc

4-FС₆Н₄

2-Нафтил

4-ClС₆Н₄

2-Нафтил

6-Me

Boc

4-BrС₆Н₄

2-Нафтил

7-Me

Boc

Циклогексил

2-Нафтил

Реакция не идет

i-Pr

2-Нафтил

Бензил

2-Нафтил

Cbz

2-Пиридил

5-Me

Boc

2-Тиенил

5-Cl

Boc

Циклогексил

1-Нафтил

5-Br

Boc

2,6-Me₂С₆Н₃

7-F

Boc

4-FС₆Н₄

2,6-Me₂С₆Н₃

7-Br

Boc

Циклогексил

2,6-Me₂С₆Н₃

Схема 47.

Boc

R³

Boc

C50 (20 мол%)

R¹

CH₃CN (0.025 M.), 0^oC, 2 ч

R²

MeO

C46

C47

C48

C49

MeO

Ar = 3,5-(CF₃)₂C₆H₃

C50

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

364

ПОПОВА и др.

Схема 50.

F₃C

CF₃

C52

R²

R¹

CH₂Cl₂

NR³

0^oC

R³

MeO

R²

MeO

F₃C

OMe

R¹

R²

C52

R¹

R²

C52 (2.5 мол%)

2Cl2

NR³

-30^oC

R³

В работе [42] изучена аза-реакция Фриделя-

5 мол% катализатора С53, при этом были получе-

Крафтса между циклическими трифторметилке-

ны трифторметилдигидрохиназолиноны 93 и 95 с

тиминами 91 и производными нафтола 92/фенола

препаративными выходами до 99% и энантиосе-

94 (схема 52). Реакции проводили в среде хлоро-

лективностью до 98% (табл. 25 и 26). Выход и эна-

форма при комнатной температуре в присутствии

тиоселективность оставались высокими даже при

использовании 1 мол% катализатора. В реакцию

способны вступать 1-нафтол и его производные,

Таблица 23. Препаративные и оптические выходы про-

тогда как 2-нафтол в реакции не участвует. Среди

изводных дигидрокумарина 87

фенолов реагируют только субстраты, имеющие

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

электронодонорные заместители; отметим, что

Boc

незамещенный фенол, а также 2-метоксифенол и

3-MeO

Boc

3-хлорфенол в реакцию не вступают. В ходе иссле-

3-CH₃CH=CHO

Boc

дования не было выявлено заметного влияния за-

6-Br

Boc

местителей в ароматическом кольце кетиминов на

7-Br

Boc

ход реакции. Предложенную авторами модель пе-

6-CN

Boc

реходного состояния можно рассматривать как хи-

7-BnO

Boc

ральную ячейку, в которой, с одной стороны, про-

6-BnO

Boc

исходит активация кетимина через образование

7-MeO

Boc

двух водородных связей со скварамидной группой,

6-CH₂=CHCH₂O

Boc

а с другой - повышение нуклеофильности нафтола

6-Ph

Boc

взаимодействием с хиральным третичным амином

7-Ph

Boc

катализатора, который и направляет атаку нукле-

8-NHBoc

Boc

офила (через Re-поверхность) на кетимин. Пред-

8-NHMe

Boc

Cbz

ставленная модель показывает образование аддук-

5-Me

Boc

та R-конфигурации (схема 53).

5-Cl

Boc

Механизм реакции Фриделя-Крафтса, пред-

5-Br

Boc

ставленной на схеме 52, был исследован с исполь-

7-F

Boc

зованием метода теории функционала плотности

7-Br

Boc

(DFT) (схема 54) [43]. Анализ проведенных рас-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

365

Таблица 24. Препаративные и оптические выходы продуктов алкилирования

R¹

R²

С22, мол%

Выход, %

ee, %

Алкилирование 4-гидроксииндолов (продукты 90)

MOM

All

6-MeO

6-Br

6-Cl

6-NO₂

7-F

5,7-Me₂

Алкилирование 5-гидроксииндолов (продукты 90')

5-Cl

6-Cl

7-Me

Алкилирование 6-гидроксииндолов (продукты 90'')

5-MeO

5-Br

5-Me

Алкилирование 7-гидроксииндолов (продукты 90''')

5-Cl

7-F

5,7-Me₂

Таблица 25. Препаративные и оптические выходы ди-

Таблица 26. Препаративные и оптические выходы ди-

гидрохиназолинонов 93

гидрохиназолинонов 95

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

6-Cl

PMB

6-Cl

PMB

3,4-(MeO)₂

6-Cl

PMB

4-MeO

6-Cl

PMB

3,4-(-OCH₂O-)

6-Cl

PMB

4-Cl

6-F

PMB

6-Cl

PMB

3-NMe₂

6-CF₃

PMB

6-MeO

PMB

6-CF₃

PMB

3-MeO

6-PMB

PMB

3-NMe₂

PMB

6-CF₃

PMB

4-MeO

6-F

PMB

3,4-(MeO)₂

6-Cl

6-CF₃

3,4-(-OCH₂O-)

6-CF₃

3-NMe₂

6-Cl

4-Cl

6-CF₃

4-MeO

6-Cl

3,4-(MeO)₂

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

366

ПОПОВА и др.

Схема 51.

CF₃

F₃C

MeO

NBoc

R2N

C22 (0.1-5 мол%)

R¹

толуол, 20°C

R¹

R²

F₃C

OMe

R²

R¹

NHBoc

BocHN

R¹

R²

R2 N

Ot-Bu

90'

90''

90'''

четов показал корректность переходного состоя-

сутствии 0.5 мол% катализатора С22. Продукты 97

ния, представленного на схеме 53, и подтвердил

и 99 были получены с отличными выходами (до

основной постулат механизма об одновременной

98%) и энантиоселективностью (до 98%, табл. 27

активации нуклеофила через N-H-связи сквара-

и 28). При использовании вместо нафтолов элек-

мида, и электрофила - через протонированный

тронообогащенных фенолов наблюдалось умень-

амин. DFT-Расчеты также подтвердили, что наи-

шение препаративных выходов продуктов реакции

более благоприятными нековалентными взаимо-

до 75% и снижение энантиоселективности до 53%.

действиями межу катализатором и субстратами в

Группа Ли в 2017 г. разработала интересные

переходном состоянии являются π···π-, N-H···O-

сульфинильные скварамидные органокатализато-

и C-H···F-взаимодействия. Образование продукта

ры С54-С61 (схема 56), которые были использова-

с R-конфигурацией энергетически и кинетически

ны в реакции Фриделя-Крафтса между индолами

наиболее выгодно, что согласуется с эксперимен-

100 и ацилфосфонатами 101 [45]. При скрининге

тальными данными.

катализаторов оказалось, что классический сква-

Авторами работы [44] была продемонстрирова-

рамид С61 уступает по эффективности сульфи-

на домино-реакция Фриделя-Крафтса/N,O-ацета-

нильным производным, так как N-трет-бутил-

лизации между N-Boc-замещенными кетиминами

сульфинильная группа проявляет более сильные

74, полученными из пиразолин-5-онов, и нафтола-

электронные эффекты, чем фенильный замести-

ми 96 и 98 (схема 55). Реакцию проводили в среде

тель. Наилучшие результаты продемонстрировал

дихлорметана при комнатной температуре в при-

катализатор С55, с которым достигнуты выходы

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

367

Схема 52.

R³

CF₃

F₃C

C53

R¹

NHOH

R³

CHCl₃, 20^oC

R¹

N O

R²

R³

MeO

F₃C

CF₃

C53

R¹

R³

CHCl₃, 20^oC

C53 (5 мол%)

N O

R²

продуктов 102 до 92% и энантиоселективность

В работе [46] продемонстрирована энантиосе-

до 96% (табл. 29). трет-Бутил-N-сульфинильная

лективная реакция алкилирования по Фриделю-

группа известна своей растворимостью в липидах.

Крафтсу между 2-нафтолами 86 и in situ генери-

Это позволило авторам предположить, что новая

руемыми орто-хинонметидами o-QM (cхема 58).

система водородных связей, сочетающая сквадра-

Реакцию проводили в присутствии 5 мол% ката-

мид и N-трет-бутилсульфинильную группу, мо-

лизатора С62 и 2.5 экв. карбоната калия с выхо-

жет решить проблему плохой растворимости сква-

дами до 97% и энантиоселективностью до 97%

драмидных катализаторов. При расчете энергии

(табл. 30). Реакцию проводили в двухфазной си-

промежуточного комплекса было сделано пред-

стеме CH₂Cl₂-H₂O (1:1). Использование воды в ка-

положение, что в механизме реакции участвует

честве второй фазы обеспечивает мягкие условия

кислород сульфониловой группы, который, играя

регенерации катализатора, а также способствует

роль основания Льюиса, образует водородную

пространственному разделению неорганического

связь с NН-группой индола, а енон активируется

основания и органической фазы, что подавляет

тридентатным сквадрамидо-аминоинданольным

рацемический фон реакции и приводит к высо-

фрагментом (схема 57, ПС-2S и ПС-2R).

кой энантиоселективности процесса [47]. Авторы

предложили следующий возможный механизм

реакции: орто-хинонметид генерируется в орга-

нической фазе из соединения 103 с образованием

Схема 53.

TsH, который может протонировать третичный

Таблица 27. Препаративные и оптические выходы со-

поверхность

единений 97

Время,

Выход,

R¹

R²

R³

ee, %

F₃C

1.5

4-MeС

Н₄

1.5

PMB

N H

4-ClС₆Н₄

1.5

i-Pr

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

368

ПОПОВА и др.

Схема 54.

CF₃

F₃C

C53

CHCl₃, 20^oC

N O

MeO

PMB

C53 (5 мол%)

H H

CF₃

PMB

N CF₃

PMB

F₃C

CF₃

9.5

13.1

16.2

24.1

(ккал/моль)

азот катализатора, а полученная соль вступает в

о-QM могут существовать два способа координа-

реакцию с K₂CO₃, что приводит к регенерации ка-

ции в переходном состоянии (ПС-3), что приво-

тализатора (схема 59). Кроме того, при отсутствии

дит к снижению энантиоселективности. В то же

акцептора Н-связи (OMe) в положении 6 хинона

время, возможен только один способ координации

Таблица 28. Препаративные и оптические выходы соединений 99

R¹

R²

R³

Выход, %

ee, %

7-MeO

6-CN

3-Br

4-MeС₆Н₄

4-ClС₆Н₄

6-CN

4-MeС₆Н₄

7-MeO

4-ClС₆Н₄

i-Pr

7-MeO

i-Pr

t-Bu

Реакция не идет

Продукт не выделен

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

369

Схема 55.

R³

MeO

Boc

C22

R¹

R³

CH₂Cl₂, 20°C, 1 ч

CF₃

Boc

R¹

R²

CF₃

R³

Boc

C22

R³

C22 (0.5 мол%)

R¹

CH₂Cl₂, 20°C

R¹

R²

Boc

R²

Схема 56.

1) C55 (10 мол%), CHCl₃, -20°C

R²

40 мг 3 ° MS

R¹

R²

MeO

OMe

2) DBU, NuH

R¹

100

101

102

S N

t-Bu

C54

C55

C56

C57

F₃C

t-Bu

F₃C

C58

C59

C60

C61

(ПС-4) в присутствии акцептора Н-связи (OMe), в

ной нитроальдольной конденсации различных

результате чего реакция протекает с более высокой

изатинов 105 с нитрометаном 4 (схема 60). Реак-

ция протекала в среде тетрагидрофурана при 0°С

энантиоселективностью.

в присутствии 10 мол% катализатора С63 и при-

6. РЕАКЦИЯ АЛЬДОЛЬНОЙ

водила к образованию хиральных 3-гидроксиок-

КОНДЕНСАЦИИ

синдолов 106 с высокими выходами (до 99%) и

энантиоселективностью (до 95%) (табл. 31). Для

В работе [58], опубликованной в 2017 г., была

механизма реакции авторами предложены два

исследована каталитическая активность сквадра-

возможных переходных состояния ПС-5 и ПС-6,

мидных органокатализаторов в энантиоселектив-

в одном из которых, наиболее выгодном (ПС-6),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

370

ПОПОВА и др.

Таблица 29. Препаративные и оптические выходы со-

Таблица 30. Препаративные и оптические выходы про-

единений 102

дуктов алкилирования 104

R¹

R²

Выход %

ee, %

Выход,

ee,

R¹

R²

R³

MeO

EtO

6-OMe

4-Tol-CH₂O

NHBn

4-Me

5-MeO

MeO

5-OMe

5-Me

MeO

4-Cl

5-BnO

MeO

6-F

5-I

MeO

4-Br-6-OMe

5-Cl

MeO

4-I-6-OMe

5-Br

MeO

4-MeOC₆H₄

6-MeO

MeO

6-OMe

4-MeC₆H₄

6-Cl

MeO

6-OMe

3-MeC₆H₄

MeO

6-OMe

3-MeOC₆H₄

7-Me

MeO

6-OMe

4-MeOC₆H₄

4-Me

MeO

6-OMe

2-MeOC₆H₄

MeO

6-OMe

4-FC₆H₄

MeO

6-OMe

4-ClC₆H₄

i-Pr

MeO

6-OMe

4-CF₃C₆H₄

MeO

6-OMe

3,5-(CF₃)₂C₆H₄

6-OMe

3,4-(-OCH₂O-)C₆H₄

6-OMe

1-Нафтил

6-OMe

2-Фурил

6-OMe

3-Br

нитроенолат, координированный к аммониевому

6-OMe

6-Br

фрагменту азепанового кольца, способен атаковать

6-OMe

7-Br

изатин со стороны Si-поверхности, что приводит

6-OMe

к преимущественному образованию продукта в

виде (S)-энантиомера (схема 61).

В 2019 г. Искьердо с коллегами исследовали

альдольную конденсацию

1H-имидазол-5(4H)-

альдольной конденсации 109 и 110 были получены

онов 106 с азаарен-2-карбальдегидами 107, ка-

с препаративными выходами до 95%, энантиосе-

тализируемую скварамидами С64 или его N-ме-

лективностью до 98% и диастереоселективностью

тильным аналогом С65 (схема 62) [49]. Авторы

до dr 20:1 (табл. 32).

отметили, что катализатор С65 обладает меньшей

В работе [50] предложена стратегия повышения

активностью, чем катализатор С64, что объясня-

реакционной способности кислот Льюиса посред-

ется, по их мнению, жесткой псевдоспиральной с

ством их взаимодействия с хиральными донорами

перпендикулярным расположением заместителей

водородных связей С66-С68 (схема 63). Методо-

относительно друг друга структурой скварамида

логия была реализована в асимметричной альдоль-

С65. DFT-Исследования поверхности потенциаль-

ной конденсации Мукаямы при использовании в

ной энергии для скварамида С64 подтверждают

качестве исходных субстратов 1-фенил-1-триме-

образование внутримолекулярной Н-связи, акти-

тилсилоксиэтилена и дибензилацеталь-4-бромбен-

вирующей скварамидный фрагмент в переходном

зальдегида 111 (схема 63). Скрининг катализаторов

состоянии каталитической реакции. Взаимодей-

проводили при -78°С в среде трет-бутилметило-

ствие соединений 106 и 107 протекало в среде

вого эфира в присутствии TBSOTf. Использование

дихлорметана при температуре от -10 до -20°С

в реакции только одного TBSOTf или совместно

с 10 мол% катализатора С64, при этом продукты

с производными мочевины или тиомочевины не

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

371

Схема 57.

t-Bu

S N

t-Bu

H H

MeO

OMe

ПС-1S

ПС-2S

t-Bu

S N

t-Bu

H H

O O

MeO

OMe

ПС-1R

ПС-2R

Схема 58.

CF₃

F₃C

R²

C62 (5 мол%)

R³

R₁

R¹

CH₂Cl₂, H₂O, 20^oC

K₂CO₃ (2.5 экв.)

103

104

приводит к положительным результатам. В то же

Cонг и Ду разработали бифункциональный

время скварамиды способны связываться водород-

сквадрамидный катализатор С15, содержащий

фрагмент хирального циклогександиамина, и

ными связями с трифлат-анионом с образованием

использовали его в альдольной конденсации не-

трифлат-скварамидного комплекса (1:1), который

насыщенных тиазолонов 113 с α-нитрокетонами

катализирует реакцию альдольной конденсации,

114 (схема 64) [51]. В оптимизированных усло-

давая продукты 112 с хорошими выходами и энан-

виях реакции проводили в среде этилацетата при

тиоселективностью (табл. 33).

0°С в присутствии 5 мол% катализатора С15. Ре-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

372

ПОПОВА и др.

Схема 59.

K₂CO₃

KTs+H₂O+CO₂

вода

органический

слой

CF₃

F₃C

O O

C62

N N

R = OMe

F₃C

H H

MeO

o-QM

C62

R = H

ПС-4

F₃C

O O

F₃C

O O

N N

F₃C

H H

F₃C

или

H H

ПС-3

Таблица 31. Препаративные и оптические выходы

акция протекает через стадию присоединения по

гидроксиоксиндолов 106

Михаэлю с последующим ацильным переносом,

давая хиральные производные 4-ацилокситиазо-

R¹

R²

Выход, %

ee, %

ла 115 с высокими выходами (до 98%) и энанти-

оселективностью (до 93%, табл. 34). Абсолютная

конфигурация целевых продуктов 115 была уста-

All

Boc

новлена методом рентгеноструктурного анали-

5-Me

за. На основе данных об абсолютной конфигура-

5-NO₂

Следы

ции авторами был предложен механизм реакции

5-F

(схема 65). Первоначально нитрокетон депротони-

5-Cl

руется третичным амином катализатора, образую-

5-Br

щийся катион аммония связывается с нитроеноля-

5-I

том с помощью водородной связи, в то же время

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

374

ПОПОВА и др.

Таблица 32. Препаративные и оптические выходы соединений 109 и 110

R¹

R²

Время, ч

Т, °С

Выход, %

ee, %

4-MeС₆Н₄

H (107)

-15

94 (109)

>20:1

4-MeOС₆Н₄

H (107)

-15

95 (109)

>20:1

4-BrС₆Н₄

H (107)

-20

90 (109)

20:1

3-ClС₆Н₄

H (107)

-20

90 (109)

>20:1

2-ClС₆Н₄

H (107)

-20

91 (109)

13:1

6-Br (107)

-20

90 (109)

11:1

5-Br (107)

-10

94 (109)

8:1

C₂H₄CO₂Me

6-Me (107)

-20

91 (109)

11:1

4-BrС₆Н₄

6-Me (107)

-20

88 (109)

>20:1

H (107)

-20

86 (109)

4:1

C₂H₄CO₂Me

(108)

-20

93 (110)

3,7:1

4-MeС₆Н₄

(108)

-20

91 (110)

12:1

4-CF₃С₆Н₄

(108)

-20

88 (110)

6:1

Таблица 33. Препаративные и оптические выходы продуктов 11

Выход, %

ee, %

O (С66)

9-Фенантрил (С66)

<5%

S (С66)

9-Фенантрил (С66)

<5%

–

H (С67)

–

Ph (С67)

–

1-Нафтил (С67)

–

9-Фенантрил (С67)

100

–

1-Пиренил (С67)

100

–

1-Фенантрил (С67)

100

–

1-Пиренил (С68)

тиазолинон активируется сквадрамидной группой.

ческие свойства скварамида С69 были изучены в

Поскольку Si-сторона тиазолинона блокирова-

реакции Генри между различными альдегидами 78

на катализатором, то присоединение происходит

и нитрометаном 4 (схема 66). Реакция протекала

с обратной, Re-стороны, c образованием проме-

при -24°С в среде нитрометана с загрузкой сква-

жуточного аниона А. Полученный енолят анион

рамида от 0.25 до 1.00 мол%, приводя к образова-

А атакует карбонильную группу с образованием

нию нитроспиртов 116 с хорошими выходами (от

циклического интермедиата Б, который подвер-

59 до >95%) и энантиоселективностью (82-94%,

гается ретро-альдольной реакции с образованием

табл. 35). Интересен тот факт, что при замене в

нитроаниона В, последний забирает протон от

катализаторе бинафтильной группы с R-конфи-

С15-H⁺, регенерируя катализатор и превращаясь в

гурацей на ту же группу с S-конфигурацией кон-

продукт 115.

фигурация продукта 116 не изменяется. Авторы

предложили механизм реакции, объясняющий

7. РЕАКЦИЯ ГЕНРИ

трифункциональность катализатора: с одной сто-

В работе [52] сообщалось о получении нового

роны, можно наблюдать привычную активацию

трифункционального скварамида С69, содержа-

альдегида двумя водородными связями с NH-груп-

щего хиральную бинафтильную группу. Каталити-

пами скварамидной части катализатора, с другой,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

378

ПОПОВА и др.

Схема 66.

C69

CH₃NO₂

NO₂

R H

-24°C

116

Схема 67.

NBoc

C71a

NHBoc

(10 мол%)

* NO2

R²CH₂NO₂

R²

CH₂Cl₂, 20^oC

R¹

117

118

OMe

C70a,

R =трет-бутил

C71a,

R =

трет-бутил

H HN R

C70б,

R = 1-адамантил

C71б,

R = 1-адамантил

C70в,

R = 2-адамантил

NH O

C71в,

R = 2-адамантил

π-система бинафтилового каркаса стабилизирует

Таблица 36. Препаративные и оптические выходы про-

переходное состояние и активирует альдегид для

дуктов реакций Генри 118

последующей атаки, и, одновременно с этим, атом

R¹

R²

Время, ч

Выход, %

ee, %

азота на пипиридиновом кольце активирует нитро-

метан, позволяя ему атаковать альдегид.

4-OMe

Применение скварамидных катализаторов в

2-Me

>99

асимметричной реакции Генри между Boc-за-

3-Cl

4-Br

>99

щищенными иминами 58 и нитроалканами 117

4-Me

>99

было продемонстрировано в работе [53]. Реакцию

3-OMe

проводили в среде дихлорметана в присутствии

2-Br

10 мол% катализатора при комнатной температуре

72:28

(схема 67), в результате были получены амины 118

4-OMe

75:25

с хорошими выходами (более 76%) и энантиосе-

2-Me

>99

62:38

лективностью 44-91% (табл. 36). Авторами была

78:22

CH₂Ph

62:38

предложена модель переходного состояния, в ко-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

379

Схема 68.

стью (>20:1) и энантиоселективностью (до 92%,

табл. 37). Авторами был предложен следующий

механизм реакции (схема 70): 1-азадиен и азлактон

активируются бифункциональным катализатором

с образованием комплекса, в котором молекулы

MeO

реагентов связаны с катализатором водородными

N t^-Bu

связями, при этом азлактон находится в форме

енолята; далее в данном комплексе реализуется

H O

BocN

[4+2]-циклоприсоединение через взаимодействие

1-азадиенов с енолятами. Полученный промежу-

O N

точный тетрациклический продукт таутомеризует-

CH₂

ся и протонируется, что приводит к образованию

конечного соединения 121 и регенерации катали-

затора.

торой депротонирование нитроалкана достигается

В 2019 г. Сонг с сотр. сообщил об асимме-

через взаимодействие с третичной аминогруппой

тричной реакции [4+2]-циклизации с участием

катализатора, одновременно скварамидный фраг-

2-бензотиазолиминов 121 и азлактонов 120, ката-

мент активирует Boc-имин посредством двух во-

лизируемой хиральными скварамидами [55]. При

дородных связей (схема 68). Нитрометан атакует

оптимизации условий реакции было найдено, что

активированный имин преимущественно со сторо-

лучшие выходы (до 70%) и оптическая чистота (до

ee 99%, dr >20:1) продуктов 122 достигаются при

ны Si-поверхности.

проведении реакции в среде тетрагидрофурана при

8. ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ

комнатной температуре в присутствии 10 мол% ка-

тализатора С51 (схема 71, табл. 38). В предложен-

В работе [54] описано использование сква-

ном механизме реакции азлактон депротонируется

рамидного катализатора С72 в реакции Дильса-

катализатором с образованием соответствующего

Альдера в условиях обращенного электронного

енолята. В то же время 2-бензотиазолимин акти-

соответствия (схема 69). В данном примере сква-

вируется посредством образования водородных

рамидный катализатор является бифункциональ-

связей со скварамидом (схема 72). Впоследствии

ным основанием Бренстеда, которое катализирует

нуклеофильная атака енолята азлактона со сторо-

реакцию между азадиеном 119, полученным из

ны Si-поверхности 2-бензотиазоламина (реакция

сахарина, и азлактонами 120. Реакция протекает

Манниха) приводит к интермедиату A и, наконец,

при -20°C в 1,2-дихлорэтане с использованием

внутримолекулярная лактамизация интермедиата

5-20 мол% скварамида, и дает продукты 121 с вы-

A приводит к целевому продукту 122 и регенера-

сокими выходами (до 96%), диастереоселективно-

ции катализатора.

Схема 69.

CF₃

R²

S O

R²

S O

CF₃

R⁴

C72 (20 мол%)

R⁴

N R³

-20^oC, CH2Cl2

N R³

R¹

119

120

121

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

380

ПОПОВА и др.

Схема 70.

S O

C72

N Ph

C72

C79

циклизация

H H

O O O O

O O

Si-поверхностная атака

Схема 71.

CF₃

F₃C

MeO

NHCOAr

Ar¹

Ar²

R¹

Ar¹

C51 (10 мол%)

R²

ТГФ, 20^oC, 12 ч

121

120

122

В работе

[56] исследована реакция

[3+2]-

щие в положении 2′ трифторметильную группу

циклоприсоединения 3-алкенилоксиндолов (дипо-

(схема 73). При оптимальных условиях реакция

лярофилов) 123 с CF₃-содержащими кетиминами

протекает в среде толуола с применением 1 мол%

(предшественниками диполя) 124, протекающую

катализатора, при этом циклоаддукты 125 образу-

в присутствии хиральных скварамидов. В ходе

ются с высокими выходами (до 91%), диастерео-

реакции были получены циклоаддукты с остовом

селективностью (>20:1) и энантиоселективностью

спиропирролидин-3,3′-оксиндола

125, имеющие

(до 99%, табл. 39). Предполагаемый механизм

три смежных стереогенных центра, и содержа-

циклизации включает взаимодействие депрото-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

381

Таблица 37. Препаративные и оптические выходы соединений 121

R¹

R²

R³

R⁴

Время, ч

Выход, %

ee, %

2-MeO

>20:1

1-Нафтил

>20:1

2-Нафтил

>20:1

4-Br

>20:1 (20°С)

>20:1

i-Pr

>20:1

4-MeС₆Н₄

>20:1

4-ClС₆Н₄

>20:1

4-FС₆Н₄

>20:1

4-t-BuС₆Н₄

>20:1

4-CF₃С₆Н₄

>20:1

3,5-Me₂С₆Н₃

>20:1

3,4-Cl₂С₆Н₃

>20:1

2-MeС₆Н₄

>20:1

3-MeС₆Н₄

>20:1

4-MeС₆Н₄

>20:1

2-ClС₆Н₄

>20:1

3-ClС₆Н₄

>20:1

4-ClС₆Н₄

>20:1

3-BrС₆Н₄

>20:1

4-BrС₆Н₄

>20:1

4-FС₆Н₄

>20:1

4-CF₃С₆Н₄

>20:1

4-CNС₆Н₄

>20:1

2-Тиенил

>20:1

3,5-(MeO)₂С₆Н₃

>20:1

3,4,5-(MeO)₃С₆Н₃

>20:1

нированной формы CF₃-кетимина с третичным

последующих реакций. Этот подход был исполь-

атомом азота скварамидного катализатора, в то же

зован в работе [57], в которой исследована реакция

самое время алкенилоксиндол активируется при

циклоприсоединения между CO₂ и эпоксидом в

образовании водородных связей с NH-группами

автоклаве высокого давления (1.5 атм) при 100°С с

скварамида. И на последнем этапе в образовав-

использованием 3 мол% ионно-жидкостного ката-

шейся хиральной каталитической ячейке проте-

лизатора С73 (схема 75, табл. 40). Выход конечно-

кает асимметричное

[3+2]-циклоприсоединение

го продукта составил 96%. Катализатор С73 может

(схема 74).

быть выделен из реакционной смеси простой де-

Cкварамидные группы способны образовывать

кантацией и повторно использован в реакционном

прочные водородные связи с атомом кислорода в

процессе. Механизм превращения, по мнению ав-

эпоксиде, что приводит к его активированию для

торов, заключается во взаимодействии атома кис-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

382

ПОПОВА и др.

Таблица 38. Препаративные и оптические выходы продуктов циклизации 122

R¹

Ar¹

R²

Ar²

Выход, %

ee, %

>20:1

4-MeС₆Н₄

>20:1

4-BrС₆Н₄

>20:1

4-ClС₆Н₄

>20:1

4-FС₆Н₄

>20:1

4-NO₂С₆Н₄

>20:1

3-ClС₆Н₄

>20:1

2-BrС₆Н₄

>20:1

1-Нафтил

5:1

2-Нафтил

>20:1

2-Тиенил

>20:1

5-Br

5:1

5-OCF₃

5:1

5-Cl

6:1

5-MeO

>20:1

6-Br

>20:1

1-Нафтил

>20:1

4-MeС₆Н₄

>20:1

4-MeOС₆Н₄

>20:1

4-BrС₆Н₄

>20:1

2-Нафтил

>20:1

4-FС₆Н₄

>20:1

4-ClС₆Н₄

10:1

>20:1

Таблица 39. Препаративные и оптические выходы продуктов [3+2]-циклоприсоединения 125

R¹

R²

R³

Время, ч

Выход, %

ee, %

>99

>20:1

>99

>20:1

CH₂OCH₃

>99

>20:1

>99

6:1

>20:1

5-F

>99

>20:1

5-Cl

2.5

>99

>20:1

5-Br

>99

>20:1

5-Me

>99

>20:1

5-MeO

>99

>20:1

6-Cl

>99

>20:1

7-Cl

1.5

>99

>20:1

7-Br

>99

>20:1

5-Br-7-Me

>20:1

п-Pr

>99

>20:1

п-Bu

>20:1

i-Bu

132

>20:1

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

383

Схема 72.

NHCOPh

стандартные

условия

C51

циклизация

Хиральный

фрагмент

ArN

N Me

реакция

H H

H Me

Манихa

N O

S Ph

Схема 73.

CF₃

R³

EtOOC

COOEt

C13 (1 мол%)

R³

EtOOC COOEt

CF₃

R²

толуол

R²

R¹

CF₃

123

124

125

R¹

лорода эпоксида с двумя группами NH скварамида

Таблица 40. Препаративные выходы циклических кар-

через образование водородных связей, что приво-

бонатов

дит к поляризации связи C-O эпоксида (схема 75,

Время, ч

Выход, %

стадия 1). Затем бром-анионы, в качестве нуклео-

филов, атакуют β-атом углерода в эпоксиде. В ре-

зультате происходит раскрытие кольца эпоксида с

CH₂Cl

образованием промежуточного оксианиона, кото-

CH₂Br

рый стабилизируется через образование водород-

п-Bu

ных связей с двумя группами NH (стадия 2). Эта

стадия обычно рассматривается как стадия, опре-

деляющая скорость реакции циклоприсоединения.

На третей стадии оксанион реагирует с СО₂, при-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

384

ПОПОВА и др.

Таблица 41. Препаративные и оптические выходы бисспиропроизводных 127

R¹

R²

R³

R⁴

Выход, %

ee, %

>99:1

96:4

6-F

98:2

6-Cl

98:2

4-Cl

>99:1

6-Br

98:2

4-Br

>99:1

6-Me

99:1

4-MeC₆H₄

99:1

4-CF₃C₆H₄

99:1

4-ClC₆H₄

98:2

4-FC₆H₄

99:1

4-ClC₆H₄

99:1

2-BrC₆H₄

97:3

3-BrC₆H₄

>99:1

4-BrC₆H₄

99:1

4-NO₂C₆H₄

>99:1

2,4-Cl₂C₆H₄

97:3

2-MeC₆H₄

99:1

3-MeC₆H₄

>99:1

4-MeC₆H₄

99:1

4-MeOC₆H₄

>99:1

1-Нафтил

99:1

2-Фурил

99:1

2-Тиенил

99:1

водя к получению ациклическоко алкилкарбоната,

ключается в

[4+1]-циклоприсоединении орто-

который впоследствии претерпевает циклизацию

хинонметидов, образующихся in situ из 2-[фенил-

с образованием циклического карбоната при одно-

(тозил)метил]фенолов 103, с 4-галогенпиразолона-

временной регенерации скварамидного катализа-

ми 128. Реакция проводилась в двухфазной системе

тора (стадия 4).

хлороформ-вода с добавлением карбоната калия

В работе [58] была исследована асимметричная

в качестве основания, в присутствии хирального

реакция [2+1]-циклоприсоединения между 3-хлор-

скварамида С75 (5-10 мол%), и приводила к обра-

оксиндолами 126 и 5-алкенилтиазолонами 113, ка-

зованию спиропиразолонов 129 с высокими выхо-

тализируемая гидрохининовым скварамидом С74

дами (до 95%), энантиоселективностью (до 99%) и

(схема 76). Реакция протекала в ацетонитриле при

диастероселективностью (dr 98:2) (схема 77, табл.

-10°С в присутствии 10 мол% катализатора С74. В

42). Кроме того, этот метод обеспечивает подход

результате был получен широкий спектр бисспи-

ко всем четырем возможным стереоизомерам cпи-

росочлененных производных 127 с высокими вы-

робензофуранпиразолонов и основан на выборе

ходами (до 99%) и диастереоселективностью (dr

соответствующих 4-галогенпиразолонов и хираль-

>99:1) и энантиоселективностью (до 99%, табл.

ных скварамидов. На основании эксперименталь-

41).

ных данных авторами предложен механизм для

Отметим также работу [59], авторы которой

асимметричной [4+1]-циклизации (схема 78). В

разработали простой путь к оптически активным

органической фазе, под воздействием третичного

спиробензофуранпиразолонам 129, который за-

амина, входящего в состав С75, бензилсульфоны

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

КАТАЛИЗАТОРЫ НА ОСНОВЕ СКВАРАМИДОВ

385

Схема 74.

CF₃

NMe

EtO

EtOOC COOEt

O OEt

CF₃

EtO

C13

O OEt

F₃C

Атака со стороны

N Me

Re-поверхности

O N

CF₃

Атака со стороны

EtO

OEt

Si-поверхности

127 подвергаются отщеплению TsH с образова-

получены оптически активные спироциклогекса-

нием орто-хинонметидов (o-QM). Последующий

диенпиразолоны 132, содержащие четвертичный

домино-процесс - сопряженное присоединение/

углеродный хиральный центр (схема 79). Реакция

нуклеофильное замещение - инициируется двой-

протекала в 1,2-дихлорэтане при 40°С с исполь-

ной активирующей природой бифункционального

зованием 2.5 мол% хирального скварамида С76 и

скварамида С75, который одновременно активи-

приводила к образованию спиропиразолонов 132 с

рует орто-хинонметид и 4-галогенпиразолоны за

хорошими выходами (до 78%), энантиоселектив-

счет образования водородных связей. Более того,

ностью (до 95%) и диастероселективностью (dr

Re-подход 4-галогенпиразолонов привел к обра-

20:1, табл. 43). Возможное переходное состояние,

зованию основного (S,S)-стереоизомера. В водной

по мнению авторов, включает активацию соеди-

фазе реакции нейтрализации K₂CO₃ аммониевыми

нений 130 и 131 через образование водородных

солями [С75-H]⁺Ts^- и [С75-H]⁺Br^- приводят к ре-

связей с хиральным бифункциональным катали-

генерации катализатора С75.

затором С76, что также обусловливает контроль

В работе [60] авторы сообщили об асимметрич-

за стереоселективностью реакции (схема 80). Ме-

ной реакции [3+3]-циклоприсоединения между

тильная группа α-арилиденпиразолинона сначала

α-арилиденпиразолинонами 130 и 2-бензилиден-

депротонируются с образованием соответствую-

малононитрилами 131, в результате которой были

щего диененолята. Затем енолят взаимодействует

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

386

ПОПОВА и др.

Таблица 42. Препаративные и оптические выходы соединений 129

R¹

R²

R³

R⁴

Выход, %

ee, %

2-OMe

4-FC₆H₄

89:11

2-OMe

4-BrC₆H₄

99:1

2-OMe

3-BrC₆H₄

98:2

2-OMe

F₅C₆

90:10

2-OMe

4-MeC₆H₄

92:8

2-OMe

2-EtC₆H₄

85:15

2-OMe

2-Нафтил

80:20

2-OMe

82:18

2-OMe

94:6

2-OMe

n-Pr

91:9

2-OMe

i-Pr

93:7

2-OMe

97:3

2-OMe

90:10

2-OEt