ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 3, с. 415-431

УДК 547.773:547.779.1

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

5-АМИНО-3-(ЦИАНОМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-

4-КАРБОНИТРИЛА С НЕКОТОРЫМИ

1,3-ДИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АГЕНТАМИ

Н. А. Аксенов^b, И. В. Аксенова^b

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 7 декабря 2021 г.

После доработки 27 января 2022 г.

Принято к печати 28 января 2022 г.

5-Амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил вступает в реакции конденсации с β-дикетонами и

дибензальацетоном с образованием производных 2-(цианометил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбони-

трила. Реакция с цианогуанидином в кислой среде приводит к образованию 2,4-диамино-7-(цианометил)-

пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-8-карбонитрила. Строение полученных соединений подтверждено спек-

тральными данными, а также результатами квантово-химического исследования возможных реакционных

маршрутов для взаимодействия 5-амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила с бензоилтрифто-

рацетоном. Для полученных продуктов проведено предсказание параметров биодоступности in silico,

методом протеин-лигандного докинга спрогнозированы возможные белковые мишени.

Ключевые слова: 3(5)-аминопиразолы, дициандиамид, пиразоло[1,5-a]пиримидины, расчетная биоло-

гическая активность, квантово-химические исследования

DOI: 10.31857/S0044460X22030052

3(5)-Аминопиразолы представляют значитель-

пиридазинов 2 [12], пиразоло[4,3-с]пиридинов 3

ный интерес ввиду их биологического действия;

[13, 14], пиразоло[1,5-a]пиримидинов 4 [15-17],

также они широко используются в качестве легко-

пиразоло[1,5-a]хиназолинов

[18], пиразо-

доступных реагентов при разработке и создании

ло[1,5-a]пиридинов 6 [19-21], пиразоло[3,4-d]пи-

разнообразных функциональных производных

римидинов 7 [22], пиразоло-1,3-тиазинов 8 [23],

пиразола {обзорные работы по химии 3(5)-амино-

3,4-диамино-1H-тиено[3,4-c]пиразол-6-карбони-

пиразолов см.

[1-9]}.

5-Амино-3-(цианоме-

трила 9 [24] и др. (схема 1).

тил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

1, получаемый

Полученные гетероциклические соединения, в

взаимодействием малононитрила [10] или димера

первую очередь производные пиразоло[1,5-a]пи-

малононитрила [10, 11] с гидразином, вследствие

римидина 4, привлекают внимание химиков благо-

высокой функционализации может вступать в ре-

даря доступности и интересному профилю биоло-

акции конденсации с образованием различных

гической активности (недавние обзорные работы

полигетероциклических производных пиразола.

по химии и применению пиразоло[1,5-a]пирими-

Так, соединение 1 широко используется в синте-

динов см. [25-29]). Производные пиразоло[1,5-a]-

зе для получения замещенных пиразоло[3,4-d]-

пиримидина широко представлены на рынке ле-

415

416

СЕМЕНОВА и др.

Схема 1.

NC CNNH2NH2

NH₂NH₂

NH₂

NC CN

−NH₃

-NH₃

NH₂

N N

CH₃

NH₂

O HN

EWG

NH₂

H₂N

HS N

H₂N

NH₂

N HN

NH₂

EWG - электроноакцепторная группа (CN, CO₂R).

карственных средств; среди последних стоит от-

анаглиптин (Anagliptin, Suiny^®), антивирусный

метить агонисты бензодиазепиновых рецепторов

препарат пресатовир (Presatovir) (схема 2). Следу-

ГАМК_А - снотворные средства залеплон (Zaleplon,

ет также упомянуть используемый против мучни-

Sonata^®), индиплон (Indiplon) и лоредиплон

стой росы фунгицид пиразофос (Pyrazophos).

(Lorediplon), анксиолитик оцинаплон (Ocinaplon),

Нужно отметить, что несмотря на доступность

ингибитор циклин-зависимых киназ с противоо-

пиразола 1 как исходного реагента, в литературе

пухолевым действием динациклиб (Dinaciclib), ин-

описано ограниченное число циклизаций в произ-

гибитор костных морфогенетических сигнальных

водные пиразоло[1,5-a]пиримидина с его участи-

белков (bone morphogenetic proteins, BMPs) дорсо-

ем [15-18, 30-34]. В продолжение исследований

морфин (Dorsomorphin), ингибиторы нейротроф-

в области реакций циклизации 3(5)-аминопиразо-

ных рецепторных тирозинкиназ (NTRK) ларотре-

лов [35-37], мы решили изучить взаимодействие

ктиниб (Larotrectinib, Vitrakvi^®), селитректиниб

5-амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбони-

(Selitrectinib) и репотректиниб (Repotrectinib),

трила 1 с рядом 1,3-диэлектрофильных агентов.

ингибитор протекина MRP1 (multidrug resistance-

Установлено, что аминопиразол 1 легко реаги-

associated protein 1) и Р-гликопротеина (P-gp) ре-

рует с 1,3-дикетонами (дибензоилметаном и бен-

версан (Reversan), антидиабетический препарат

зоилтрифторацетоном) в кипящей АсОН с образо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

418

СЕМЕНОВА и др.

Схема 3.

N Ph

AcOH, ∆

PhC(O)CH₂C(O)Ph

AcOH, ∆

NH₂

PhC(O)CH₂C(O)CF₃

водн. HCl, ∆

NH₂

ванием производных пиразоло[1,5-a]пиримидина

пуриновых оснований, пиразоло[1,5-a][1,3,5]три-

10 и 11 (выходы 63-66%). Следует указать, что по-

азины представляют особой интерес и обнаружи-

лучение соединения 10 было описано в недавней

вают широкий спектр биологической активности

работе [30] путем взаимодействия халкона (либо

(см. обзорные работы [38, 39]). Соединения 11-13

дибензоилметана) с аминопиразолом 1 в кипя-

являются новыми и в литературе не описаны;

щем ДМФА в присутствии основания (выход 70%,

близкие структурные аналоги соединения 11 и 13

спектральные характеристики идентичны). Реак-

представлены в патентных работах [40, 41] соот-

ция дибензилиденацетона с пиразолом 1 приводит

ветственно.

к образованию с умеренным выходом (39%) про-

Cтроение полученных соединений подтверж-

дукта конденсации 1:1, которому, по данным ЯМР,

дено данными ИК, ЯМР ¹H и ¹³С DEPTQ спек-

соответствует структура дигидропиразолопири-

троскопии. В ИК спектрах всех соединений об-

мидина 12. При использовании цианогуанидина

наруживаются характерные полосы поглощения

(дициандиамида) как диэлектрофильного реагента

сопряженной (2208-2241 см^-1) и несопряженной

был получен азааналог соединений 10 и 11, пи-

(2260-2264 см^-1) цианогрупп, что указывает на

разоло[1,5-a][1,3,5]триазин 13 с низким выходом

неучастие этих функциональных фрагментов в

17% (схема 3). Низкий выход связан, вероятно, с

реакции. В ИК спектре пиразоло[1,5-a][1,3,5]три-

частичным гидролизом цианогрупп в условиях

азина 13 обнаруживаются интенсивные полосы

реакции и хорошей растворимостью продуктов в

поглощения, соответствующие наличию первич-

водно-кислотном растворе. Будучи биоизостерами

ных NH₂-групп. В спектрах ЯМР всех соединений

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

419

по аналогичным структурам и по реакционной

Схема 4.

способности несимметричных фторированных ке-

тонов в аналогичных реакциях с 3(5)-аминопира-

золами, а также на основании детального анализа

спектральной картины. Кроме того, мы провели

квантово-химические исследования строения ис-

ходных реагентов (пиразола 1 и бензоилтрифто-

F F

рацетона) в контексте возможных реакционных

11A

11Б

путей взаимодействия.

Анализ литературных данных о взаимодей-

ствии несимметричных кетонов общего строения

обнаруживаются характерные сигналы протонов

CF₃C(O)CH₂C(O)R с различными 3(5)-аминопира-

СН₂CN, атомов углерода цианогрупп и пиразоль-

золами показывает, что в подавляющем большин-

ного цикла. В ИК спектре дигидропиразолопири-

стве случаев реакция протекает региоселективно

мидина 12 обнаруживаются полосы поглощения,

с образованием 7-CF₃-изомера [42-51]. При этом

соответствующие валентным колебаниям N-H, в

экзоциклическая аминогруппа взаимодействует с

спектре ЯМР ¹Н отсутствует характерный сигнал

карбонильной группой С(O)R, а эндоциклический

ароматического протона Н⁶, проявляющийся для

NH пиразола атакует карбонильный атом углеро-

соединений 10 и 11 при 8.0-8.5 м. д., но присут-

да С(O)CF₃. В то же время, описан ряд примеров

ствует мультиплетный сигнал при 6.92-6.93 м. д.

образования 5-CF₃-изомеров в аналогичных усло-

(H⁵). Выбор между изомерными 4,5-дигидро- и

виях [52-54]. В работе [55] проведен детальный

4,7-дигидроструктурами сделан на основании от-

сравнительный анализ картины в спектрах ЯМР

сутствия в области сильного поля сигнала Н⁷; кро-

¹³С для различных региоизомеров на примере

ме того, алкеновые протоны стирильного фрагмен-

2-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидинов. Показано,

та -СН=СH- обнаруживаются как пара дублетов

что сигнал углеродов С⁵ на ~10-13 м. д. сдви-

без дополнительного расщепления, что указывает

нут в область слабого поля относительно сигна-

на связь стирильного фрагмента с четвертичным

лов углеродов С⁷ при одинаковых заместителях

атомом углерода. Стирильный фрагмент находит-

(схема 5); углерод С⁵СF₃ резонирует при ~146 м. д.,

ся в транс-конфигурации (исходя из значения

тогда как углерод С⁷СF₃ - при ~133-135 м. д.

КССВ ³J 16.1 Гц).

Таким образом, квартет при 134.3 м. д. с констан-

В спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С DEPTQ соединений

той спин-спинового взаимодействия ²J_CF 38.0 Гц в

спектре соединения 11 следует отнести к углероду

10 и 11 наблюдаются характерные сигналы анне-

лированного пиримидинового цикла - синглет

С⁷ (региоизомер 11А).

ароматического протона Н⁶ и сигналы углеродных

Квантово-химические расчеты осуществляли в

атомов С⁵-С⁷ (С⁶при 108.0-108.2 м. д., С⁵ и С⁷в

программном пакете ORCA 5.0 [56, 57] с исполь-

области слабого поля 134-160 м. д.). Отдельный

зованием гибридного функционала B3LYP [58, 59]

интерес представляет проблема региоселектив-

с дисперсионной поправкой D3BJ [60] в базисном

ности, наблюдаемой при взаимодействии 5-ами-

наборе def2-TZVPP [61]. Для визуализации мо-

но-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила

лекулярной геометрии использовали программу

с несимметричным 1,3-дикетоном - бензоилтриф-

ChemCraft 1.8. Для генерации Input-файлов приме-

торацетоном: из реакционной массы был выделен

няли программу Gabedit 2.5 [62]. Все расчеты про-

только один продукт, тогда как, в принципе, воз-

водили с учетом неспецифической сольватации в

можно образование двух региоизомерных пиразо-

рамках континуумной модели CPCM (раствори-

лопиримидинов - 7-CF₃-изомера 11А и 5-CF₃-изо-

тель - уксусная кислота) [63].

мера 11Б (схема 4).

Молекула бензоилтрифторацетона (4,4,4-три-

Выбор в пользу 7-CF₃-региоизомера 11А сде-

фтор-1-фенилбутан-1,3-диона) может существо-

лан на основании анализа литературных данных

вать в виде трех таутомерных форм: дикетонной

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

420

СЕМЕНОВА и др.

Схема 5.

160.0

159.5

80.6

108.2

82.2

108.0

147.9

134.3

17.2

CF₃

11A

119.1

По данным работы [53]:

CH₃

CF₃

156.2

146.1

157.7

N N

133.7

N N

133.1

147.5

CH₃

CF₃

CH₃

146.1

155.7

158.3

N N

135.1

146.0

145.2

CF₃

CH₃

(A) и двух енольных (Б и В). Для оценки устой-

вость таутомерных форм A1 и Б1 5-амино-3-(ци-

чивости данных форм 4,4,4-трифтор-1-фенилбу-

анометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1 (рис. 3).

тан-1,3-диона был произведен квантово-хими-

Расчет без учета сольватации показал несколько

ческий DFT-расчет энергии таутомеров как в

большую устойчивость таутомерной формы A1

вакууме, так и в среде уксусной кислоты (учет рас-

(разница в энергии с таутомером Б1 составляет 5.1

творителя производили с помощью модели про-

кДж/моль), в то время как в среде уксусной кис-

водникового поляризуемого континуума CPCM).

лоты более устойчивым оказывается уже таутомер

Оптимизированные молекулярные структуры

Б1 (разница в энергии с оставляет 8.9 кДж/моль).

таутомеров представлены на рис. 1.

Учитывая незначительную разницу в энергии меж-

Результаты расчета энергии таутомеров

ду этими таутомерными формами, можно сделать

4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона приведе-

вывод об их совместном присутствии в растворе.

ны на рис. 2. Как можно заметить, по расчетным

Для пиразола 1 теоретически возможно существо-

данным дикетонная форма А является наименее

вание и других таутомеров, однако их разница в

устойчивой как в вакууме, так и в среде АсОН

энергии с вышеуказанными таутомерными форма-

(разница в энергии с наиболее устойчивой еноль-

ми A1 и Б1 составляет более 90 кДж/моль как в ва-

ной формой составляет более 25 кДж/моль). Из

кууме, так и с учетом сольватации, поэтому далее

енольных форм несколько более устойчивой явля-

они не рассматриваются.

ется Б, однако разница в энергии с формой В неве-

С целью определения наиболее вероятных ре-

лика и составляет всего 0.2 кДж/моль в вакууме и

акционных путей были рассчитаны частичные

7.7 кДж/моль в уксусной кислоте, что указывает на

атомные заряды по Малликену для таутомерных

возможное существование таутомерного равнове-

форм как 4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона,

сия между енольными формами Б и В.

так и пиразола 1. Результаты проведенных расче-

Аналогичным образом была оптимизирована

тов представлены в табл. 1. Результаты проведен-

молекулярная геометрия и определена устойчи-

ных расчетов показали, что в двух енольных тау-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

421

Рис. 1. Оптимизированные на уровне B3LYP-D3BJ/def2-TZVPP молекулярные структуры таутомерных форм 4,4,4-триф-

тор-1-фенилбутан-1,3-диона: A - дикетонная форма, Б, В - енольные формы.

томерах

4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона

(Б и В) атом углерода С² обладает более высоким

частичным положительным зарядом по сравнению

с атомом С⁴, а в таутомерных пиразолах A1 и Б1

атом азота экзоциклической аминогруппы N⁹ об-

ладает более высоким частичным отрицательным

зарядом, чем эндоциклический атом пиразола N⁵.

Это позволяет сделать вывод о том, что на первом

этапе реакции наиболее вероятно реализуется ну-

клеофильная атака атома N⁹ аминогруппы пиразо-

ла 1 на углеродный атом С² енольной формы бен-

зоилтрифторацетона, что в итоге и обусловливает

региоселективное образование С⁷-CF₃ изомера 11.

Многие производные пиразоло[1,5-a]пири-

мидина [25-29] и пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина

[38, 39, 41] обладают биологической активностью.

В контексте перспективности изучения активности

Рис. 2. Энергии таутомеров 4,4,4-трифтор-1-

синтезированных соединений нами был проведен

фенилбутан-1,3-диона, рассчитанные без учета

расчет параметров биодоступности для структур

влияния растворителя (1) и с учетом неспецифической

10-13 in silico. Первичный анализ структур на со-

сольватации в среде уксусной кислоты (2),

ответствие «правилу пяти» К. Липински [сLogP ≤

относительно минимального значения - энергии

енольной формы Б в среде уксусной кислоты.

5.0, молекулярная масса (MW) ≤ 500, TPSA ≤ 140 Å²,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

422

СЕМЕНОВА и др.

Рис. 3. Оптимизированные на уровне B3LYP-D3BJ/def2-TZVPP молекулярные структуры таутомерных форм A1 и Б1

пиразола 1.

число акцепторов водородных связей ≤ 10, до-

брану или гематоэнцефалический барьер. В то же

норов ≤ 5] [64-66] сделан с использованием рас-

время, значение logS < -4.0 для соединений 10-12

четного сервиса OSIRIS Property Explorer [67].

указывает на невысокую растворимость (менее

Были оценены параметры сLogP [вычисленный

1×10^-4 моль/л). Для прогнозирования параметров

логарифм коэффициента распределения между

ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism,

н-октанолом и водой log(c_octanol/c_water)], растворимо-

Excretion, Toxicity) использовали программные

сти (logS), площади топологической полярной по-

пакеты SwissADME [68], admetSAR [69], GUSAR

верхности (Topological Polar Surface Area, TPSA),

[70, 71]. Оценка острой токсичности позволяет от-

токсикологических параметров - рисков побочных

нести все соединения к IV (300 мг/кг < LD₅₀ < 2000

эффектов (мутагенные, онкогенные, репродуктив-

мг/кг) и V (2000 мг/кг < LD₅₀ < 5000 мг/кг) классам

ные эффекты), сходства с известными лекарствен-

опасности согласно критериям OECD [72]. Для

ными препаратами (drug-likeness), а также общей

всех соединений прогнозируется высокая гастро-

оценки фармакологического потенциала соедине-

энтеральная абсорбция и возможность прохожде-

ния (drug score). Полученные данные суммирова-

ния через гематоэнцефалический барьер (табл. 3).

ны в табл. 2. В целом, все соединения показывают

Оценка возможного мутагенного действия в тесте

отсутствие рисков токсичности, достаточно благо-

Эймса указывает на вероятное отсутствие подоб-

приятное сочетание параметров биодоступности и

ных эффектов (кроме соединения 12).

высокие значения drug score (0.26-0.43). Значения

Молекулярный докинг с целью поиска воз-

показателей сLogP << 5.0, TPSA (< 140 Å², кроме

можных протеиновых мишеней для полученных

соединения 13) указывают на вероятную способ-

соединений

10-13 проведен с использовани-

ность к проникновению через клеточную мем-

ем нового протокола протеин-лигандного до-

Таблица 1. Малликеновские заряды на атомах C² и C⁴ в енольных таутомерах бензоилтрифторацетона (4,4,4-трифтор-

1-фенилбутан-1,3-диона) и на атомах N⁵ и N⁹ в таутомерах 5-амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила 1,

рассчитанные на уровне B3LYP-D3BJ/def2-TZVPP

5-Амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-

Параметр

4,4,4-Трифтор-1-фенилбутан-1,3-дион

карбонитрил 1

Таутомер

Б1

Атом

C²

C⁴

C²

C⁴

N⁵

N⁹

N⁵

N⁹

Заряд по Малликену

0.299

0.139

0.250

0.089

-0.251

-0.298

-0.017

-0.288

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

423

Таблица 2. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 10-13, спрогнозированные с помощью

сервиса OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug-likeness

drug score

N N

2.96

-6.44

335

77.77

-2.78

0.28

2.11

-5.47

327

77.77

-10.14

0.32

N N

CF₃

3.72

-6.12

363

77.43

-4.63

0.26

NH₂

N N

-1.28

-3.96

214

142.7

-4.18

0.43

NH₂

^aЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «-» - отсутствие токсичности. A - Мутагенность, B - канцерогенность, С -

раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

кинга GalaxySagittarius [73] на базе веб-сервера

ин-лигандного взаимодействия. Прогнозируемые

GalaxyWeb [74, 75]. Предварительно 3D-струк-

протеиновые мишени указаны с помощью ID-

туры соединений были оптимизированы сред-

идентификаторов в Protein Data Bank (PDB) и в базе

ствами молекулярной механики в силовом поле

данных UniProt. Как можно заметить из табл. 4,

ММ2 для оптимизации геометрии и минимизации

общими протеиновыми мишенями со значениями

энергии. Докинг проводили в режимах Binding

скоринг-функций ΔG_bind = -18÷-22 ккал/моль для

compatability prediction и Re-ranking using docking.

соединений 10 и 11 являются янус-киназа JAK2

В табл. 4 представлены результаты докинга (луч-

(PDB ID 4hge, участвует в передаче сигналов цито-

шие 20 результатов) по каждому из соединений

киновыми рецепторами типа II - рецепторами ин-

10-13 с указанием комплексов мишень-лиганд

терферона), бактериальная гликозил-гидролаза -

с минимальной свободной энергией связывания

α-N-ацетилгалактозаминидаза NagBb (PDB ID

ΔG_bind (ккал/моль) и наилучшей оценкой проте-

5wzr), протеинкиназа VEGFR-2 (PDB ID 3wze,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

424

СЕМЕНОВА и др.

аблица 3. Расчетные параметры ADMET^а для соединений 10-13

Острая токсичность (крысы),

Ингибирование цитохромов Р450

LD50, log

(ммоль/кг) мг/кг^б

0.002

-0.383

0.692

0.352

0.9564

1.0000

0.8965

0.6937

0.7532

0.9185

0.5000

0.6253

337.2

138.8

1652.0

754.5

0.059

-0.307

0.105

0.220

0.9621

1.0000

0.9036

0.8214

0.7772

0.7953

0.6795

0.5997

374.9

161.2

416.8

543.3

0.081

-0.574

0.346

0.452

0.9132

1.0000

0.8810

0.7140

0.7954

0.8449

0.7088

0.5640

437.5

96.87

805.3

1029.0

0.136

-0.399

0.714

0.344

0.8762

0.9974

0.8144

0.6805

0.8119

0.8557

0.7622

0.5606

293.0

85.44

1108.0

473.1

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта.

^б IP - внутрибрюшинный способ введения; IV - внутривенный путь введения; Oral - пероральный путь введения; SC - подкожный

путь введения.

регулирует ангиогенез и развитие эндотелиаль-

бензоилтрифторацетоном протекает региоселек-

ных клеток). Для соединения 12 приоритетны-

тивно с образованием только одного региоизомера,

ми мишенями являются протоонкогенная серин/

для которого данными спектроскопии ЯМР в сово-

треониновая протеинкиназа Pim-1 (PDB ID 3bgq,

купности со сравнительным анализом литературы

ΔG_bind = -21.4 ккал/моль), p38альфа митоген-ак-

и квантово-химическими расчетами подтверждено

тивируемая протеинкиназа (MAPK, PDB ID 3itz,

строение

7-(трифторметил)-5-фенил-2-(цианоме-

ΔG_bind = -22.9 ккал/моль), для пиразоло-1,3,5-три-

тил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонитрила.

азина 13 - сериновая протеаза PLAU (PDB ID

Результаты молекулярного докинга и эксперимен-

1gj7, ΔG_bind = -15.2 ккал/моль, активатор фибри-

тов по оценке параметров ADMET и биодоступно-

нолитической ферментной системы), циклофи-

сти in silico позволяют рассматривать полученные

лин А (пептидилпролил-цис-транс-изомераза A,

производные пиразола как перспективные объек-

PDB ID 5nor, ΔG_bind = -14.2 ккал/моль, участвует

ты для дальнейшего скрининга с целью поиска ан-

в патогенезе аутоиммунных, сердечно-сосудистых

титромботических и противоопухолевых агентов.

и онкологических заболеваний) и др. Трехмер-

Взаимодействие

5-амино-3-(цианометил)-1Н-пи-

ная визуализация результатов докинга реализо-

разол-4-карбонитрила с другими 1,3-диэлектро-

вана средствами программного комплекса UCSF

фильными реагентами и оптимизация описанных

Chimera [76, 77] и представлена на рис. 4.

способов получения конденсированных пиразолов

составят предмет дальнейших исследований.

Таким образом, взаимодействием 5-амино-3-

(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила с рядом

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1,3-диэлектрофильных реагентов были получены

новые производные пиразоло[1,5-a]пиримидина

ИК спектры получали на спектрофотометре

и пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина. Реакция 5-ами-

Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО методом

но-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила с

нарушенного полного внутреннего отражения на

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

425

Таблица 4. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединений 10-13 с использова-

нием протокола молекулярного докинга GalaxyWeb Sagittarius

Свободная

Пре-докинговая

Общая оценка

Иденти-

энергия

Идентификатор

оценка протеин-

протеин-

фикатор

связывания

Структура

протеина

лигандного

протеина

ΔG_bind,

UniProt ID

взаимодействия

взаимо-

PDB ID

ккал/моль

(predock score)

действия

(docking score)

4hge

O60674

0.199

-21.184

0.358

2c3k

O14757

0.197

-20.155

0.348

4mbl

P11309

0.185

-21.397

0.345

4gj3

P29597

0.191

-20.303

0.343

4hvh

P52333

0.173

-20.981

0.330

5up3

Q99683

0.157

-21.116

0.315

5wrz

P09874

0.148

-21.794

0.312

3wze

P35968

0.162

-19.627

0.309

3zbx

P08581

0.154

-20.590

0.308

6cmm

Q99986

0.138

-22.133

0.304

5gjf

O43318

0.139

-21.926

0.304

3itz

Q16539

0.147

-20.725

0.302

4o7c

O60885

0.150

-20.229

0.302

6hzu

P23458

0.144

-20.856

0.301

6mom

Q9NWZ3

0.142

-21.150

0.300

4kwp

P68400

0.150

-19.824

0.299

6npu

P00519, P00519

0.110

-24.626

0.295

1unl

Q00535

0.140

-19.873

0.289

2c5n

P20248, P24941

0.132

-20.879

0.289

3tku

Q9Y5S2

0.119

-21.596

0.281

4hge

O60674

0.117

-17.821

0.251

5wrz

P09874

0.106

-18.881

0.247

4kao

Q05397

0.110

-17.450

0.241

3zc5

P08581

0.097

-18.925

0.239

4li7

O95271, O95271

0.078

-21.168

0.237

2ao6

P10275, Q15596

0.074

-20.670

0.229

6npu

P00519, P00519

0.075

-20.351

0.227

4ft7

O14757

0.096

-17.553

0.227

3q4u

Q04771

0.081

-19.343

0.226

4idv

Q99558

0.078

-19.499

0.224

CF₃

6glb

P52333

0.081

-18.848

0.222

5hcl

O60885

0.094

-16.997

0.222

5c87

P55201

0.081

-18.770

0.222

3sxs

P51813

0.067

-20.636

0.222

3piy

Q06187

0.079

-18.944

0.221

4l7o

Q9Y6F1

0.080

-18.791

0.221

5n4v

P11309

0.089

-17.388

0.219

3wze

P35968

0.076

-19.098

0.219

1q5k

P49841, P49841

0.085

-17.803

0.219

5f1z

P29597

0.081

-18.190

0.217

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

426

СЕМЕНОВА и др.

Таблица 4. (Продолжение)

Свободная

Пре-докинговая

Общая оценка

Иденти-

энергия

Идентификатор

оценка протеин-

протеин-

фикатор

связывания

Структура

протеина

лигандного

протеина

ΔG_bind,

UniProt ID

взаимодействия

взаимо-

PDB ID

ккал/моль

(predock score)

действия

(docking score)

3bgq

P11309

0.301

-21.402

0.461

3itz

Q16539

0.217

-22.891

0.388

4ft7

O14757

0.228

-20.194

0.380

4hvh

P52333

0.208

-21.860

0.371

4c61

O60674

0.205

-20.899

0.361

4twp

P00519

0.211

-19.459

0.357

4gii

P29597

0.195

-20.985

0.352

4o7c

O60885

0.171

-23.919

0.350

5gjf

O43318

0.172

-23.679

0.349

6gqo

P35968

0.192

-20.664

0.347

6mom

Q9NWZ3

0.172

-22.486

0.341

5hcx

P00533

0.181

-21.201

0.340

6e2n

Q99683, Q99683

0.171

-20.908

0.328

5jzn

O15075, O15075

0.172

-20.608

0.326

3piy

Q06187

0.147

-23.196

0.321

5d7v

Q13882

0.174

-19.462

0.320

1uwj

P15056, P15056

0.146

-23.061

0.319

3f88

P49841

0.149

-22.289

0.316

3tku

Q9Y5S2

0.153

-21.424

0.314

4fr4

Q8WU08

0.144

-22.466

0.313

1gj7

P00749

0.160

-15.147

0.274

5nor

P62937

0.137

-14.208

0.244

4ear

P00491, P00491

0.111

-14.180

0.217

2j0f

P19971, P19971

0.081

-15.592

0.198

4mtl

Q5VZV1, Q5VZV1

0.066

-16.812

0.192

NH₂

2obf

P11086

0.074

-15.713

0.192

6o2y

O75874, O75874

0.084

-14.351

0.191

N N

3fvo

P39086, P39086

0.079

-14.211

0.185

NH₂

3bn9

P01764, Q9Y5Y6

0.063

-15.526

0.179

2bzn

Q9P2T1, Q9P2T1

0.067

-14.962

0.179

4n7m

P55212, P55212

0.069

-14.536

0.178

4a6l

P20231

0.068

-14.708

0.178

5i9j

Q14849

0.080

-13.005

0.178

3euf

Q16831, Q16831

0.073

-13.977

0.178

3hme

Q9H8M2

0.072

-14.026

0.178

5w5o

O43353, O43353

0.066

-14.565

0.175

5qqz

P22557, P22557

0.073

-13.562

0.175

6qh9

Q92876, Q92876

0.057

-15.602

0.174

5ou0

P15121

0.063

-14.736

0.173

2a1u

P13804, P38117

0.075

-13.087

0.173

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

427

Рис. 4. Прогнозируемые структуры протеин-лигандных комплексов соединения 10 и киназы JAK2 (PDB ID 4hge) (а),

соединения 12 и протеинкиназы Pim-1 (PDB ID 3bgq) (б), соединения 11 и бактериальной α-N-ацетилгалактозаминидазы

(PDB ID 5wzr) (в), соединения 13 и пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы A (PDB ID 5nor) (г).

кристалле алмаза, погрешность ±4 см-1. Спек-

5,7-Дифенил-2-(цианометил)пиразоло[1,5-a]-

тры ЯМР регистрировали на приборе Bruker

пиримидин-3-карбонитрил

(10). Смесь

0.5 г

Avance III HD 400MHz (400.17 MГц на ядрах ¹Н,

(3.4 ммоль) пиразола 1 и 0.76 г (3.4 ммоль) ди-

100.63 МГц - ¹³С) в растворе ДМСО-d₆, в качестве

бензоилметана в 4 мл ледяной АсОН кипятили

стандарта использовали остаточные сигналы рас-

6 ч, затем охлаждали. Реакционную массу выдер-

творителя. Элементный анализ проводили на при-

живали 72 ч при 20°С, осадок отфильтровывали,

боре Elementar Vario Microcube. Индивидуальность

промывали EtOH, петролейным эфиром и сушили

полученных образцов контролировали методом

при 60°С. Выход 63%, светло-коричневый мелко-

ТСХ на пластинах Сорбфил-А (ООО Имид, Красно-

кристаллический порошок. Соединение 10 рас-

дар), элюент - ацетон или этилацетат, проявитель -

творимо в ДМФА, ДМСО и умеренно - в горячем

пары иода, УФ детектор.

хлороформе. ИК спектр, ν, см^-1: 2260 сл, 2222 с

5-Амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбо-

(2C≡N), 1614 с, 1599 с, 1551 с (C=С, С=N). Спектр

нитрил 1 получали реакцией димера малонони-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.55 с (2Н, CH₂CN), 7.59-7.66 м

трила с гидразингидратом [10].

(6Н, H-Ph), 8.11 с (1Н, Н⁶), 8.15-8.17 м (2Н, H-Ph),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

428

СЕМЕНОВА и др.

8.38-8.40 м (2Н, H-Ph). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ,

7.72 д (1Н, Ph-CH=CH, ³J 16.1 Гц). Спектр ЯМР

δ_C, м. д.: 17.2 (CH₂), 80.6 (С³), 108.2* (С⁶Н), 112.7

¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 23.2 (CH₂), 71.9 (C⁵), 80.1

(С≡N), 116.2 (C≡N), 127.8* (2С, Ph), 128.6* (2С,

(С³), 112.3* (С⁶Н), 113.0 (С≡N), 117.1 (C≡N), 127.9*

Ph), 129.2* (2С, Ph), 129.6 (C¹, Ph), 130.1* (2С, Ph),

(2С, Ph), 128.8* (С⁴Н Ph), 129.0* (2С, Ph), 129.1*

131.75* (C⁴, Ph), 131.83* (C⁴, Ph), 135.4 (C¹, Ph),

(2С, Ph), 129.4* (2С, Ph), 129.5* (С⁴Н Ph), 129.6*

147.9 (C⁷), 150.8 (C² или С^3а), 151.8 (C^3а или С²),

(CH=), 129.9* (CH=), 133.7 (C¹ Ph), 134.2 (C¹ Ph),

159.5 (С⁵). Здесь и далее звездочкой отмечены сиг-

136.4 (C⁷), 149.4 (C² или С^3а), 154.3 (C^3а или С²).

налы в противофазе. Найдено, %: C 75.15; H 4.08;

Найдено, %: C 76.06; H 4.90; N 19.15. C₂₃H₁₇N₅.

N 20.76. C₂₁H₁₃N₅. Вычислено, %: C 75.21; H 3.91;

Вычислено, %: C 76.01; H 4.71; N 19.27. M 363.41.

N 20.88. M 335.36.

2,4-Диамино-7-(цианометил)пиразоло[1,5-a]-

7-(Трифторметил)-5-фенил-2-(цианометил)-

[1,3,5]триазин-8-карбонитрил (13). Смесь 0.5 г

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонитрил

(3.4 ммоль) пиразола 1 и 0.29 г (3.4 ммоль) дициан-

(11). Смесь 0.6 г (4.1 ммоль) пиразола 1 и 0.89 г

диамида в 5 мл воды кипятили 8.5 ч в присутствии

(4.1 ммоль) бензоилтрифторацетона в 5 мл ледяной

0.1 мл конц. раствора HCl. Смесь охлаждали, через

АсОН кипятили 10 ч, затем охлаждали. Реакцион-

48 ч осадок отфильтровывали, промывали водой,

ную массу выдерживали 72 ч при 20°С, осадок от-

перемешивали с водным раствором соды, отфиль-

фильтровывали, промывали EtOH, петролейным

тровывали, промывали водой и сушили при 60°С.

эфиром и сушили при 60°С. Получали соедине-

Выход 17%, коричневый порошок. ИК спектр, ν,

ние 11 в аналитически чистом виде, коричневый

см^-1: 3435, 3331, 3146 уш. с (N-H), 2264 сл, 2226

мелкокристаллический порошок, растворимый в

с (2 C≡N), 1602 уш. с, 1573 уш. с (C=С, С=N).

ДМФА. Выход 66%. ИК спектр, ν, см^-1: 2262 сл,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.25 с (2Н, CH₂CN), 7.12

2241 с (2 C≡N), 1632 с, 1576 с (C=С, С=N). Спектр

и 7.29 уш. с (2Н, NH₂), 8.05 и 8.43 уш. с (2Н, NH₂).

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.66 с (2Н, CH₂CN), 7.61-7.67 м

Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 16.8 (CH₂), 74.1

(3Н, H³-Н⁵, Ph), 8.40 д. д (1Н, H², Н⁶, Ph, ³J 7.8,⁴J

(C³), 113.4 (С≡N), 116.3 (C≡N), 149.1 (C⁵), 150.0

1.7 Гц), 8.47 с (1Н, Н⁶). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ,

(C²), 155.8 (C^3а), 161.1 (С⁷). Найдено, %: C 44.70;

δ_C, м. д.: 17.2 (CH₂), 82.2 (С³), 108.0* к (С⁶Н, ³J_CF

H 3.04; N 52.17. C₈H₆N₈. Вычислено, %: C 44.86; H

3.9 Гц), 111.9 (С≡N), 116.0 (C≡N), 119.1 к (CF₃, ¹J_CF

2.82; N 52.32. M 214.19.

275.0 Гц), 128.3* (2С, Ph), 129.4* (2С, Ph), 132.7*

(C⁴, Ph), 134.3 к (C⁷, ²J_CF 38.0 Гц), 134.5 (C¹, Ph),

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

151.6 (C² или С^3а), 151.8 (C^3а или С²), 160.0 (С⁵).

Семенова Аминат Манафовна, ORCID: https://

Найдено, %: C 58.65; H 2.56; N 20.34. C₁₆H₈F₃N₅.

orcid.org/0000-0003-0639-9916

Вычислено, %: C 58.72; H 2.46; N 21.40. M 327.26.

Гаджиахмедова Ядигар Рамидиновна, ORCID:

7-(E)-Стирил-5-фенил-2-(цианометил)-

https://orcid.org/0000-0001-8671-7608

4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбо-

нитрил (12). Смесь 0.5 г (3.4 ммоль) пиразола 1

Беспалов Александр Валерьевич, ORCID:

и 0.80 г (3.4 ммоль) дибензальацетона в 5 мл ледя-

https://orcid.org/0000-0002-9829-9674

ной АсОН кипятили 15 ч. При этом наблюдалось

Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://

образование осадка из кипящего раствора. Реакци-

orcid.org/0000-0001-7163-0497

онную массу охлаждали и выдерживали 48 ч при

Аксенов Николай Александрович, ORCID:

20°С. Осадок отфильтровывали, промывали EtOH,

http://orcid.org/0000-0002-7125-9066

петролейным эфиром и сушили при 60°С. Выход

Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://

39%, темно-оранжевый порошок. ИК спектр, ν,

orcid.org/0000-0002-8083-1407

см^-1: 3230 ср (N-H), 2260 сл, 2208 с (C≡N), 1650

сл, 1603 с, 1591 с (C=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

БЛАГОДАРНОСТЬ

м. д.: 4.16 с (2Н, CH₂CN), 6.92-6.93 м (1Н, Н⁵), 7.22

д (1Н, Ph-CH=CH, ³J 16.1 Гц), 7.33-7.37 м (1Н, H⁴,

Аналитические исследования выполнены с

Ph), 7.40-7.43 м (2Н, H³, Н⁵, Ph), 7.50-7.58 м (7Н,

использованием научного оборудования Центра

H⁶, NH, H-Ph), 7.63 д (2Н, H², Н⁶, Ph, ³J 7.3 Гц),

коллективного пользования Национального иссле-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

429

довательского центра «Курчатовский институт» -

12.

Elkholy A., Al-Qalaf F., Elnagdi M.H. // Arkivoc. 2008.

ИРЕА при финансовой поддержке Министерства

Vol. xiv. P. 124. doi 10.3998/ark.5550190.0009.e14

13.

Kankanala J., Marchand C., Abdelmalak M., Aihara H.,

образования и науки России (соглашение № 075-

Pommier Y., Wang Z. // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59.

11-2021-070 от 19.08.2021).

N 6. P. 2734. doi 10.1021/acs.jmedchem.5b01973

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

14.

Metwally N.H., Deeb E.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48.

N 13. P. 1614. doi 10.1080/00397911.2018.1457162

Работа выполнена при финансовой поддержке

15.

Metwally N.H., Abdallah M.A., Almabrook S.A. // J.

Министерства образования и науки Российской

Heterocycl. Chem. 2017. Vol. 54. N 1. P. 347. doi

Федерации (тема 0795-2020-0031).

10.1002/jhet.2590

16.

Hassan M.I., Hassane A.M.A. // Egypt. J. Chem.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

2019. Vol. 62, Part 1. P. 103. doi 10.21608/

EJCHEM.2019.14725.1907

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

17.

Golubev P., Karpova E.A., Pankova A.S., Sorokina M.,

интересов.

Kuznetsov M.A. // J. Org. Chem. 2016. Vol. 81. N 22.

P. 11268. doi 10.1021/acs.joc.6b02217

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

18.

Ragab E.A., Metwally N.H., Mohamed M.S. //

Elnagdi M.H., Abdel-Galil F.M., Riad B.Y., Elge-

Synth. Commun. 2017. Vol. 47. N 2. P. 148. doi

meie G.E.H. // Heterocycles. 1983. Vol. 20. N 12.

10.1080/00397911.2016.1257722

19.

Elghandour A.H.H., Elmoghayar M.R.H.,

P. 2437. doi 10.3987/R-1983-12-2437

Abu Elmaati T.M., El-Taweel F.M. // J. Heterocycl.

Ramiz M.M.M. // J. Prakt. Chem. 1988. Vol. 330. N 4.

Chem. 2004. Vol. 41. N 2. P. 109. doi 10.1002/

P. 657. doi 10.1002/prac.19883300424

jhet.5570410201.

20.

Naik N.S., Shastri L.A., Shastri S.L., Chougala B.M.,

Fichez J., Busca P., Prestat G. In: Targets in

Shaikh F., Madar J.M., Kulkarni R.C., Dodamani S.,

Heterocyclic Systems / Eds O.A. Attanasi, P. Merino,

Jalalpure S., Joshi S.D., Sunagar V. // ChemistrySelect.

D. Spinelli. Roma: Italian Society of Chemistry, 2017.

2019. Vol. 4. N 1. P. 285. doi 10.1002/slct.201802927

Vol. 21. P. 322. doi 10.17374/targets.2018.21.322

21.

Abdelmoniem A.M., Ghozlan S.A., Abdelmoniem D.M.,

Anwar H.F., Elnagdi M.H. // Arkivoc. 2009. Vol. i.

Elwahy A.H., Abdelhamid I.A. // J. Heterocycl. Chem.

P. 198. doi 10.3998/ark.5550190.0010.107

2018. Vol. 55. N 12. P. 2792. doi 10.1002/jhet.3346

Aggarwal R., Kumar V., Kumar R., Singh S.P. //

22.

Elnagdi M.H., El-Moghayar M.R., Fleita D.H.,

Beilstein J. Org. Chem. 2011. Vol. 7. N 1. P. 179. doi

Hafez E.A., Fahmy S.M. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41.

10.3762/bjoc.7.25

N 24. P. 3781. doi 10.1021/jo00886a002

Aggarwal R., Kumar S. // Beilstein J. Org. Chem. 2018.

23.

Bulychev Y.N., Korbukh I.A., Preobrazhenskaya M.N. //

Vol. 14. N 1. P. 203. doi 10.3762/bjoc.14.15

Chem. Heterocycl. Compd. 1981. Vol. 17. N 4. P. 392.

Shaabani A., Nazeri M.T., Afshari R. // Mol. Divers.

doi 10.1007/BF00503346

2019. Vol. 23. N 3. P. 751. doi 10.1007/s11030-018-

24.

Elnagdi M.H., Erian A.W. // Lieb. Ann. Chem. 1990.

9902-8

Vo l .

1990. N

12. P.

1215. doi

10.1002/

Chebanov V.A., Gura K.A., Desenko S.M. In: Synthesis

jlac.1990199001219

of Heterocycles via Multicomponent Reactions I.

25.

Al-Azmi A. // Curr. Org. Chem. 2019. Vol. 23. N 6.

Topics in Heterocyclic Chemistry book series / Eds

P. 721. doi 10.2174/1385272823666190410145238

R.V.A. Orru, E. Ruijter . Heidelberg: Springer, 2010.

26.

Castillo J.C., Portilla J. In: Targets in Heterocyclic

Vol. 23. P. 41. doi 10.1007/7081_2009_21

Systems / Eds O.A. Attanasi, P. Merino, D. Spinelli.

Marinozzi M., Marcelli G., Carotti A. // Mini Rev. Med.

Roma: Italian Society of Chemistry, 2018. Vol. 22.

Chem. 2015. Vol. 15. N 4. P. 272. doi 10.2174/1389557

P. 194. doi 10.17374/targets.2019.22.194

515666150312154536

27.

Salem M.A., Helal M.H., Gouda M.A., Abd El-

10.

Taylor E.C., Hartke K.S. // J. Am. Chem. Soc. 1959.

Gawad H.H., Shehab M.A.M., El-Khalafawy A. //

Vol. 81. N 10. P. 2452. doi 10.1021/ja01519a044

Synth. Commun. 2019. Vol. 49. N 14. P. 1750. doi

11.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. //

10.1080/00397911.2019.1604967

ХГС. 2018. Т. 54. № 11. С. 989; Dotsenko V.V.,

28.

Cherukupalli S., Karpoormath R., Chandrasekaran B.,

Krivokolysko S.G., Semenova A.M. // Chem. Heterocycl.

Hampannavar G.A., Thapliyal N., Palakollu V.N. // Eur.

Compd. 2018. Vol. 54. N. 11. P. 989. doi 10.1007/

J. Med. Chem. 2017. Vol. 126. P. 298. doi 10.1016/j.

s10593-018-2383-y

ejmech.2016.11.019

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

430

СЕМЕНОВА и др.

29.

Arias-Gómez A., Godoy A., Portilla J. // Molecules.

Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2021. Vol. 70. N 3. P. 600.

2021. Vol. 26. N 9. P. 2708. doi 10.3390/

doi 10.1007/s11172-021-3131-5

molecules26092708

46.

Hauck S., Hiesinger K., Hosseini S.K., Achenbach J.,

30.

Metwally N.H., Mohamed M.S., Deeb, E.A. // Res.

Biondi R.M., Proschak E., Zörnig M., Odadzic D. //

Chem. Intermed. 2021. Vol. 47. P. 5027. doi 10.1007/

Bioorg. Med. Chem. 2016. Vol. 24. N 22. P. 5717. doi

s11164-021-04564-x

10.1016/j.bmc.2016.09.015

31.

Radini I.A.M., Ibrahim D.A., Khidre R.E. // Acta Pol.

47.

Yoshida M., Mori A., Inaba A., Oka M., Makino H.,

Pharm. Drug Res. 2019. Vol. 76. N 3. P. 453. doi

Yamaguchi M., Fujita H., Kawamoto T., Goto M.,

10.32383/appdr/102651

Kimura H., Baba A., Yasuma T. // Bioorg. Med.

32.

Bondock S., Khalifa W., Fadda A.A. // Synth.

Chem. 2010. Vol. 18. N 24. P. 8501. doi 10.1016/j.

Commun. 2006. Vol. 36. N 11. P. 1601. doi

bmc.2010.10.035

10.1080/00397910600591763

48.

Abe M., Seto M., Gogliotti R.G., Loch M.T., Bollinger K.A.,

33.

Danagulyan G.G., Mkrtchyan A.D., Panosyan G.A. //

Chang S., Engelberg E.M., Luscombe V.B., Harp J.M.,

Chem. Heterocycl. Compd. 2005. Vol. 41. N 4. P. 485.

Bubser M., Engers D.W., Jones C.K., Rodriguez A.L.,

doi 10.1007/s10593-005-0176-6

Blobaum A.L., Conn P.J., Niswender C.M., Linds-

34.

Metwally N.H., Mohamed M.S., Ragb E.A. // Bioorg.

ley C.W. // ACS Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 8. N 10.

Chem. 2019. Vol. 88. Paper N 102929. doi 10.1016/j.

P. 1110. doi 10.1021/acsmedchemlett.7b00317

bioorg.2019.102929

49.

Емелина Е.Е., Петров А.А., Фирсов А.В. // ЖОрХ.

35.

Kolosov M.A., Beloborodov D.A., Orlov V.D., Dotsenko

2003. Т. 39. № 2. С. 299; Emelina E.E., Petrov A.A.,

V.V. // New J. Chem. 2016. Vol. 40. N 9. P. 7573. doi

Firsov A.V. // Russ. J. Org. Chem. 2003. Vol. 39. N 2.

10.1039/c6nj00336b

P. 277. doi 10.1023/A:1025512924673

36.

Семенова А.М., Оганесян Р.В., Доценко В.В., Чи-

50.

Liu J., Zhao J., Lu J.-F. // J. Chem. Soc. Pak. 2020.

горина Е.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Нетре-

Vol. 42. N 4. P. 591. doi 10.52568/000663/

ба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 1. С. 25; Semeno-

JCSP/42.04.2020

va A.M., Oganesyan R.V., Dotsenko V.V., Chigori-

51.

Ячевский Д.С., Чижов Д.Л., Чарушин В.Н. // ЖОрХ.

na E.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. //

2006. Т. 42. № 1. С. 148; Yachevskii D.S., Chizhov D.L.,

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 1. P. 19. doi

Charushin, V.N. // Russ. J. Org. Chem. 2006. Vol. 42.

10.1134/S1070363219010043

N 1. P. 142. doi 10.1134/S1070428006010234

37.

Ledenyova I.V., Didenko V.V., Dotsenko V.V., Shikha-

52.

Balicki R. // Pol. J. Chem. 1981. Vol. 55. N. 10. P. 1995.

liev K.S. // Tetrahedron Lett. 2014. Vol. 55. N 6. P. 1239.

53.

Ho Y.-W., Yao C.-T. // J. Chin. Chem. Soc. 2003. Vol. 50.

doi 10.1016/j.tetlet.2014.01.010

N 2. P. 283. doi 10.1002/jccs.200300043

38.

Dolzhenko A.V., Dolzhenko A.V., Chu W.-K. //

54.

Ho Y.-W. // J. Chin. Chem. Soc. 1999. Vol. 46. N 6.

Heterocycles. 2008. Vol. 75. P. 1575. doi 10.3987/REV-

P. 955. doi 10.1002/jccs.199900131

08-629

55.

Емелина Е.Е., Петров А.А., Фирсов А.В. // ЖОрХ.

39.

Singh S., Mandal M.K., Masih A., Saha A., Ghosh S.K.,

2001. Т. 37. № 6. С. 899; Emelina E.E., Petrov A.A.,

Bhat H.R., Singh U.P. // Arch. Pharm. 2021. Vol. 354.

Firsov A.V. // Russ. J. Org. Chem. 2001. Vol. 37. N 6.

N 6. Paper N e2000363. doi 10.1002/ardp.202000363

P. 852. doi 10.1023/A:1012417816375

40.

Wichmann J., Woltering T.J. Pat. WO 2005040171

56.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2012. Vol. 2.

(2005).

N 1. P. 73. doi 10.1002/wcms.81

41.

Cohen C. Pat. DE 2900288 (1979). Germany // С. А.

57.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2018. Vol. 8. N 1.

1979. Vol. 91. 157770.

Paper N e1327. doi 10.1002/wcms.1327

42.

Liu J., Ge H.-G., Lu J.-F. // J. Chem. Res. 2015. Vol. 39.

58.

Becke A.D. // Phys. Rev. (A). 1988. Vol. 38. P. 3098. doi

N 1. P. 4. doi 10.3184/174751915X14206280982837

10.1103/PhysRevA.38.3098

43.

Aggarwal R., Masan E., Kaushik P., Kaushik D.,

59.

Lee C., Yang W., Parr R.G. // Phys. Rev. (B). 1988.

Sharma C., Aneja K.R. // J. Fluor. Chem. 2014. Vol. 168.

Vol. 37. P. 785. doi 10.1103/PhysRevB.37.785

P. 16. doi 10.1016/j.jfluchem.2014.08.017

60.

Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. // J. Comput. Chem.

44.

Kokorekin V.A., Neverov S.V., Kuzina V.N., Petro-

2011. Vol. 32. N 7. P. 1456. doi 10.1002/jcc.21759

syan V.A. // Molecules. 2020. Vol. 25. N 18. Paper

61.

Weigend F., Ahlrichs R. // Phys. Chem. Chem. Phys.

N 4169. doi 10.3390/molecules25184169

2005. Vol. 7. P. 3297. doi 10.1039/B508541A

45.

Кокорекин В.А., Ходонов В.М., Неверов С.В., Грам-

62.

Allouche A.-R. // J. Comput. Chem. 2011. Vol. 32. N 1.

матикова Н.Э., Петросян В.А. // Изв. АН. Сер. xим.

P. 174. doi 10.1002/jcc.21600

2021. № 3. С. 600; Kokorekin V.A., Khodonov V.M.,

63.

Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. // Chem. Rev. 2005.

Neverov S.V., Grammatikova N.É., Petrosyan V.A. //

Vol. 105. N 8. P. 2999. doi 10.1021/cr9904009

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

431

64. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Document on Acute oral Toxicity Testing. ENV/JM/

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

MONO(2001)4. OECD, Paris. https://www.oecd.org/

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=e

65. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

nv/jm/mono(2001)4&doclanguage=en

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

73. Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

66. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

10.1016/j.addr.2012.09.019

74. GalaxyWEB. A web server for protein structure

67. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia

prediction, refinement, and related methods.

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

chemistry.org/prog/peo/

Computational Biology Lab, Department of Chemistry,

68. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

Seoul National University, S. Korea. http://galaxy.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

seoklab.org/index.html

69. Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

75. Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

2012. Vol. 40. Iss. W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

76. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S.,

70. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. //

Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. // J. Сomput.

Mol. Informatics. 2011. Vol. 30. N 2-3. P. 241. doi

Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605. doi 10.1002/

10.1002/minf.201000151

jcc.20084

71. GUSAR Online. Laboratory for Structure-Function

77. UCSF Chimera. Visualization system for exploratory

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

research and analysis developed by the Resource for

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.way2drug.com/

gusar/references.html

Biocomputing, Visualization, and Informatics at the

72. OECD Environment, Health and Safety Publications

University of California, San Francisco, US. https://

Series on Testing and Assessment No 24. Guidance

www.rbvi.ucsf.edu/chimera/

New Heterocyclisation Reactions of 5-Amino-3-(cyanomethyl)-

1H-pyrazole-4-carbonitrile with Some 1,3-Dielectrophilic Agents

A. M. Semenova^a, Ya. R. Gadzhiakhmedova^a, A. V. Bespalov^a, V. V. Dotsenkoa,b,*,

N. A. Aksenov^b, and I. V. Aksenova^b

^aKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^bNorth Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Received December 7, 2021; revised January 27, 2022; accepted January 28, 2022

5-Amino-3-(cyanomethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile enters into condensation reactions with β-diketones and

dibenzalacetone to form 2-(cyanomethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile derivatives. The reaction

with cyanoguanidine in an acid medium leads to the formation of 2,4-diamino-7-(cyanomethyl)pyrazolo[1,5-a]-

[1,3,5]triazine-8-carbonitrile. Structure of the obtained compounds was confirmed by spectral data, as well

as the results of a quantum chemical study of possible reaction routes for the reaction of 5-amino-3-(cyano-

methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile with benzoyltrifluoroacetone. Bioavailability parameters were predicted for

the obtained products in silico, and possible protein targets were predicted by protein-ligand docking.

Keywords: 3(5)-aminopyrazoles, dicyandiamide, pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, calculated biological activity,

quantum chemical studies

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 3 2022