ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 5, с. 818-832

УДК 621.039.85;546.185;546.681

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ

АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ КАК ХИМИЧЕСКИХ

ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ С

САМАРИЕМ-153

А. О. Малышева^a, А. С. Лунёв^a, К. А. Лунёва^a, Г. С. Цебрикова^b,

В. Е. Баулин^c, В. В. Рагулин^c

^aГосударственный научный центр Российской Федерации «Федеральный медицинский биофизический центр

имени А. И. Бурназяна», Живописная ул. 46, Москва, 123098 Россия

^bИнститут физической химии и электрохимии имени А. Н. Фрумкина Российской академии наук, Москва, 119991 Россия

^cИнститут физиологически активных веществ Российской академии наук, Черноголовка, 142432 Россия

*e-mail: mitrofanoff.yura@yandex.ru

Поступило в редакцию 3 декабря 2021 г.

После доработки 20 марта 2022 г.

Принято к печати 24 марта 2022 г.

Проведено сравнительное исследование условий комплексообразования группы лигандов, содержащих

фосфоновые группировки (ациклических и цикленсодержащих), с самарием-153, предложены методы

контроля радиохимической чистоты образующихся комплексов и установлен характер их биологического

поведения. Отмечено, что основным критерием в выборе соединения радионуклида в качестве активной

фармацевтической субстанции для создания радиофармацевтического лекарственного препарата является

его биологическое поведение.

Ключевые слова: радиофармацевтический препарат, радионуклидная терапия, самарий-153, полифос-

фонаты, биораспределение

DOI: 10.31857/S0044460X22050183, EDN: CLAEZN

Системная радионуклидная терапия болевого

0.81 МэВ) в схеме распада радионуклида имеют-

синдрома при метастатическом поражении скелета

ся γ-кванты (Е_γ103 кэВ), что позволяет проводить

с использованием радиофармацевтических препа-

визуализацию распределения радиофармпрепара-

ратов стронция-89 и самария-153 хорошо известна

та в период лечения [1]. Самарий-153 получают

и успешно применяется уже почти тридцать лет.

облучением в ядерном реакторе обогащенного (до

Стронций-82 используют в виде изотонического

99%) самария-152.

раствора стронция [⁸⁹Sr] хлорида (Metastron^®), а

Препарат Quadramet^®, основой которого яв-

радиофармацевтические препараты самария-153,

ляется комплекс самария-153 с этилендиаминте-

способного гидролизоваться в области физиологи-

траметиленфосфонатом (1, ЭДТФ) (схема 1), был

чески приемлемых значений рН раствора, получа-

одобрен Управлением по санитарному надзору за

ют в виде комплексных соединений с лигандами,

качеством пищевых продуктов и медикаментов

содержащими аминометилфосфоновые фрагменты.

(FDA, США) к медицинскому применению в конце

Период полураспада радионуклида сама-

1990 годов [2] и до настоящего времени успешно

рий-153 Т_1/2 46.3 ч. Наряду с β^--излучением (E_max

применяется в онкологической клинике во многих

818

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

819

Схема 1.

N N

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)

PO(OH)₂

2OP

COOH

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

NH₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

N N

(HO)₂OP

PO(OH)₂

(HO)₂OP

PO(OH)₂

странах мира при лечении рака легких, предста-

плексов самария-153, в том числе как основы осте-

тельной железы, молочной железы, остеосарко-

отропных радиофармацевтические препараты.

мы и некоторых других [3-6]. В России с 2001 г.

Хорошие результаты были получены [13-18] для

выпускаются радиофармацевтические препараты

соединений, содержащих циклический хелатор

«Самарий,

¹⁵³Sm оксабифор», на основе ок-

ДОТА

[1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-

са-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой

тетракис(метиленфосфоновая кислота)], в кото-

кислоты 2 (схема 1), который также до настояще-

ром карбоксильные группы заменены фосфоно-

го времени успешно применяется в медицинских

выми (5, схема 1). Однако получение комплексов

организациях нашей страны и некоторых государ-

радионуклидов с ДОТА-содержащими лигандами

ствах СНГ [7-10].

связано, по данным некоторых исследований, с

необходимостью нагревания реакционной смеси

Известно, что в последние годы наблюдается

в течение определенного времени (20-30 мин при

рост онкологической заболеваемости [11] и, соот-

75-95°C [17, 18]), в то время как ациклические по-

ветственно, увеличение частоты случаев метаста-

лифосфонаты способны к образованию комплек-

зирования в скелет. Это, по данным маркетинго-

сов при комнатной температуре.

вых исследований [12], стимулирует некоторый

рост применения технологий радионуклидной

При исследовании взаимодействия стабиль-

терапии для обезболивания при метастазах в ске-

ного самария с ациклическими лигандами 2 и 3

лет в целом, и на основе радиофармацевтические

(схема 1) методом ЯМР на ядрах ¹H, ¹³C и ³¹P [19]

препараты самария-153 в частности, где к 2024 г.

было сделано предположение о перспективно-

прогнозируется увеличение спроса примерно на

сти применения нового лиганда 3 для получения

10% по сравнению с 2019 г. При этом, несмотря

остеотропных радиофармацевтических препара-

на повсеместное применение этого радионуклида

тов самария-153. Поскольку комплексы галлия-68

практически в виде единственного препарата, в

с цикленсодержащими лигандами 5 и 6 облада-

оригинальной литературе постоянно появляются

ют остеотропными свойствами [20], то изучение

сведения о результатах исследования других ком-

комплексов этих лигандов с самарием-153 также

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

820

КОДИНА и др.

Таблица 1. Хроматографические системы, использованные для анализа препаратов самария-153

R_f

Неподвижная

№

Подвижная фаза

фаза

Whatman № 2

H₂O-EtOH-Py,

0.95±0.05

0.4±0.4

4:2:1

Целлюлоза^а

2.4% HCl-ацетон-Hacac,

0.0±0.1

0.8:7:0.5

Whatman № 2

0.1 об% TFA в смеси

0.7±0.2

0.1±0.1

0.0±0.1

H₂O-MeCN, 1:1

iTLC-SG^б

H₂O-EtOH-Py, 4:1:2

0.1±0.1

0.95±0.05

0.7±0.3

0.95±0.05

iTLC-SG^б

10% AcONH_4aq-MeOH, 1:1

0.9±0.1

0.25±0.15

0.2±0.2

0.5±0.2

^а Целлюлоза на алюминиевой подложке (105574, Merck KGaA, Германия).

^б Полоски стекловолокна, импрегнированного силикагелем (Agilent Technologies, Inc., США).

представляет интерес. В настоящей работе прове-

¹⁵³Sm (как в ионной форме, так и комплексов)

дено сравнительное исследование условий ком-

было аналогично: самарий-153, связанный с фос-

плексообразования группы лигандов, содержащих

фонатами (включая [¹⁵³Sm]Sm-2), воспроизводимо

фосфоновые группировки, с самарием-153 и био-

остается на старте хроматограммы, а хлорид сама-

логического поведения полученных комплексов.

рия-153 продвигается с фронтом растворителя в

виде достаточно узкого пика. Однако в сравнении

Оценка радиохимической чистоты и ста-

с хроматограммами препаратов ⁶⁸Ga наблюдаемые

бильности препаратов с ациклическими лиган-

пики были асимметричны и уширены. Помимо

дами. Система № 1 (табл. 1) в течение многих лет

этого, анализ в данной системе занимает боль-

применяется для определения радиохимической

шее время в сравнении с анализами в системах с

чистоты препарата «Самарий, ¹⁵³Sm оксабифор»

использованием полосок стекловолокна, импрег-

[7] и препаратов самария-153 с ЭДТФ [21-26], од-

нако анализ в данной системе занимает продолжи-

нированного силикагелем (iTLC-SG): 30-40 мин

против 5-10 мин соответственно. Поэтому в на-

тельное время (до 120 мин) и для его выполнения

стоящей работе для анализа радиохимической чи-

требуется наличие свежеперегнанного пиридина.

стоты препаратов ¹⁵³Sm как с ациклическими, так

Система № 2 была использована ранее [27] для

и с циклическими лигандами были использованы

оценки радиохимической чистоты [⁶⁸Ga]Ga-3: сво-

бодный ⁶⁸Ga (в ионной форме) в данной системе

системы № 4 и 5. Отмечено, что при получении

комплексов самария-153 с ациклическими лиган-

движется с фронтом, в то время как комплекс с 3

дами нагревание реакционной смеси не требуется.

остается на старте. В отношении комплексов из-

учаемых соединений с ¹⁵³Sm данная система ока-

Система № 4 аналогична системе № 1, упо-

залась неприменима, так как активность ¹⁵³Sm

мянутой ранее. Основное отличие заключается в

остается на старте хроматограммы независимо от

использовании iTLC-SG вместо хроматографиче-

его химической формы. Система № 3 также была

ской бумаги и некотором изменении объемного со-

выбрана исходя из результатов экспериментов с

отношения используемых растворителей. Данные

[⁶⁸Ga]Ga-4

[27]: R_f свободного 68Ga составляет

модификации позволили сократить время анализа

0.85±0.05, а комплекса c лигандом 4 - 0.0±0.1. В

с 2.5 ч до 15-20 мин с сохранением характерных

данной системе хроматографическое поведение

черт получаемых хроматограмм: несвязанный са-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

821

Рис. 1. Вид хроматограмм в системе № 5: iTLC-SG/10% AcONH₄-метанол, 1:1. [¹⁵³Sm]Sm-2-Оксабифор.

марий-153 остается на старте хроматограммы, в то

комплекс ⁶⁸Ga, который в условиях анализа под-

время как комплексы с изучаемыми лигандами в

вергается гидролизу и остается на старте хрома-

основном движутся с фронтом растворителя.

тограммы [29]. Логично ожидать гидролиза сама-

рия в присутствии ацетата аммония (для системы

Система № 5 была выбрана на основе литера-

№ 5 pH элюента ~7), однако в наших эксперимен-

турных данных об аналогичных системах. Так,

тах этого не наблюдалось (рис. 1).

например, в работах [21-26, 28] при использова-

нии системы iTLC-SG (или Whatman № 2) 10%

Радиохимическая чистота полученных препа-

AcONH₄:метанол = 1:1 для контроля качества

ратов самария-153 с лигандами 3 и 4 (с с_3/4 50 мМ.)

исходного раствора самария-153 хлорида пока-

оставалась на уровне не ниже 95% в течение 7 сут

зано, что вся активность остается на старте хро-

после получения. Анализ смесей препаратов с сы-

матограммы. Также данная система используется

вороткой крови в соотношении 1:1 не выявил зна-

для оценки количества несвязанного в целевой

чимых изменений в величине радиохимической

чистоты.

Интересно, что при проведении «ДТПА-чел-

ленджа» [30] вид хроматограмм препаратов, со-

держащих

[¹⁵³Sm]Sm-3 и

[¹⁵³Sm]Sm-4, после

добавления диэтилентриаминпентауксусной кис-

лоты (ДТПА), количество которой при этом рав-

но количеству лиганда в препарате, не меняется в

течение 4 ч, а [¹⁵³Sm]Sm-2 подвергается полному

перелигандированию с образованием комплексов

[153Sm]Sm-ДТПА практически мгновенно.

Исследования препаратов с более низкими кон-

центрациями лигандов (с добавлением 200 мМ.

ацетата натрия в качестве буферного агента, рис. 2)

показали, что радиохимическая чистота выше 90%

достигается в препарате [153Sm]Sm-4 при кон-

центрации лиганда ≥ 5 мМ., в то время как для

[153Sm]Sm-3 концентрация лиганда должна состав-

лять ≥ 10 мМ. Но при этом [¹⁵³Sm]Sm-4 сохраняет-

ся в неизменном виде в смеси с сывороткой только

Рис. 2. Зависимости радиохимической чистоты (РХЧ,

при конечной концентрации 4 10 мМ. в смеси.

%) комплексов [¹⁵³Sm]Sm-4 (1) и [¹⁵³Sm]Sm-3 (2) от

концентрации лиганда (рН 5.5±0.5, концентрация аце-

Исследование комплексообразования са-

тата - 0.2 М.).

мария с цикленсодержащими лигандами при

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

822

КОДИНА и др.

Таблица 2. Влияние температуры на комплексообразование самария-153 с лигандом 5

Инкубирование при 25°C

Инкубирование при 95°C

с₅, мМ.

система № 4

система № 5

система № 4

система № 5

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys1-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys2-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys1-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys2-1.rta

180 C/mm

TLC

180

C/mm

TLC

C/mm

TLC

160

C/mm

TLC

160

300

160

140

250

140

120

200

100

0.1

150

100

2020

100

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys1-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys2-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys1-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys2-6.rta

C/mm

TLC

120 C/mm

TLC

300 C/mm

TLC

220

C/mm

TLC

220

110

200

100

250

200

180

160

200

160

140

120

150

120

100

2020

100

различных условиях. При исследовании связыва-

При низких концентрациях лиганда

ния ¹⁵³Sm с лигандом 5 в системе № 5 наблюдали

(≤ 0.5 мМ.) в системе № 4 наблюдается уширение

появление второго пика на хроматограммах, что,

тыльной стороны пика с R_f ≈ 1 и применимость

вероятно, связано с образованием двух форм ком-

данного метода для оценки радиохимической чи-

плекса: первая, основная, характеризуется фак-

стоты становится сомнительной. Совокупность

тором удерживания R_f ≈ 0.5, а вторая - R_f ≈ 0.2.

результатов ТСХ-анализа в системах № 4 и 5 го-

ворит о высокой хелатирующей способности

Согласно результатам анализа в этой системе, при

лиганда 5 по отношению к ¹⁵³Sm, и для связыва-

25°C и концентрации лиганда 5 0.1 мМ. более 90%

ния более 90% радионуклида достаточно с₅ ≥ 2 и

самария-153 связывается с лигандом. При этом в

≥ 0.5 мМ. при 25 и 95°C соответственно. Наличие

системе № 4 практически вся активность наблю-

двух пиков на хроматограммах комплекса ¹⁵³Sm с

дается на фронте хроматограммы, что говорит в

пользу предположения об образовании двух форм

комплекса.

Таблица 3. Хроматограммы образцов [¹⁵³Sm]Sm-5 с с₅

При увеличении температуры до 95°C содер-

0.1 и 10 мМ. в сравнении с ¹⁵³SmCl₃через 2 сут выдер-

жание формы комплекса с R_f ≈ 0.2 становится

живания при комнатной температуре

незначительным и на хроматограммах в системе

с₅, мМ.

Система № 4

Система № 5

№ 5 наблюдается единственный пик с R_f ≈ 0.5. Од-

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys1-x.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-RT-sys2-x.rta

C/mm

TLC

450 C/mm

TLC

250

400

нако при дальнейшем выдерживании реакцион-

350

200

300

150

250

ной смеси при комнатной температуре в образце

¹⁵³SmCl₃

200

100

150

100

с концентрацией лиганда 10 мМ. наблюдается по-

2020

4040

6060

100

степенный обратный переход комплекса из одной

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-306-sys1-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-306-sys2-1.rta

C/mm

TLC

C/mm

TLC

формы в другую, и тем интенсивнее, чем выше

120

100

концентрация лиганда и ниже pH (см. ниже) (25°C,

0.1

система № 5, табл. 2). Аналогично в образце с с₅

2020

6060

8080

100

mmmm

100

1 мМ. спустя 2 сут образуется вторая форма, но

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-306-sys1-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-306-sys2-6.rta

C/mm

TLC

C/mm

TLC

180

в количестве лишь около 8%. При этом согласно

160

140

120

100

результатам анализа в системе № 4, более 95% са-

мария-153 находится в связанном с лигандом 5 со-

2020

4040

8080

100100

100

стоянии (табл. 3).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

823

Таблица 4. Влияние содержания изотопного носителя на эффективность связывания ¹⁵³Sm с лигандом 5 при его

различной концентрации

Расчетная концентрация носителя, с_Sm, мМ.

с₅, мМ.

0.1

система № 4

система № 5

система № 4

система № 5

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys1-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys2-1.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys1-5.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys2-5.rta

120

C/mm

TLC

C/mm

TLC

C/mm

TLC

5.50 C/mm *1000

TLC

110

400

300

5.00

100

350

4.50

250

4.00

300

200

3.50

250

3.00

0.01

200

150

2.50

150

2.00

100

1.50

100

1.00

0.50

0.00

100

2020

100

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys1-4.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys2-4.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys1-2.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys2-2.rta

C/mm

TLC

1.60 C/mm *1000

TLC

C/mm *1000

TLC

1.10

C/mm *1000

TLC

160

3.50

1.40

1.00

140

3.00

0.90

120

1.20

0.80

1.00

2.50

0.70

100

2.00

0.60

1.0

0.80

0.50

0.60

1.50

0.40

1.00

0.30

0.20

0.50

0.10

100

0.000

100

0.000

100

0.000

100

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys1-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\30-06-2021-153SmDOTP-95-sys2-6.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys1-4.rta

Integration C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\010720241-153SmDOTP-sys2-4.rta

300 C/mm

TLC

220

C/mm

TLC

C/mm *1000

TLC

1.30

C/mm *1000

TLC

200

1.40

1.20

250

1.10

180

1.20

160

1.00

200

1.00

0.90

140

0.80

10.0

150

120

0.80

0.70

100

0.60

0.50

100

0.40

0.30

0.20

0.10

100

0.000

100

0.000

100

лигандом 5 в системе № 5 при 25°C может быть

Известно, что соединение 5 в комплексах с ланта-

связано с образованием так называемых in-cage

ноидами преимущественно образует TSA-изомер

и out-of-cage форм комплекса, т. е. катион сама-

[40, 42], который не координирует дополнитель-

рия может быть связан с одной или несколькими

ные молекулы воды, однако равновесие между

фосфоновыми группами лиганда без внедрения в

изомерами в растворе зависит от многих факторов

полость макроцикла, а может быть связан и с ато-

[43], в том числе от температуры, рН и природы

мами азота макроцикла, и с фосфоновыми груп-

растворителя. Вероятно, нам удалось подобрать

пами. Подобное явление (образование комплексов

условия, позволяющие косвенно наблюдать в рас-

in-cage/out-of-cage) описано для комплексов тре-

творе два изомера [¹⁵³Sm]Sm-5.

хвалентных элементов с ДОТА-производными

Предполагая наличие второй формы комплек-

[31-35]. Поскольку для лиганда 6 на хромато-

са в случае [¹⁵³Sm]Sm-5, следует особо отметить,

граммах присутствует лишь один пик, то вероятно

что судить о радиохимической чистоте образца не

также и образование двух форм комплекса, разли-

вполне корректно ввиду изменения соотношения

чающихся только взаимным расположением боко-

форм комплекса в зависимости от времени, темпе-

вых заместителей и конформацией макроцикла:

ратуры и pH реакционной смеси. Более правиль-

квадратная антипризма и (square antiprism, SA) и

ным является указание на отсутствие несвязанно-

скрученная квадратная антипризма (twisted square

го с лигандом самария в определенных условиях.

antiprism, TSA). Для комплексов лантаноидов и ит-

Количественное

(≥95%) связывание

¹⁵³Sm

трия с ДОТА и ее производными, в том числе фос-

с лигандом 6 (95°C, 15 мин, pH 5-6, 0.2 М. аце-

форилированными, образование подобных изо-

тат) происходит уже при концентрации хелатора

меров обнаружено методом ЯМР и подтверждено

0.01 мМ. Стоит, однако, отметить, что концентра-

данными рентгеноструктурного анализа [36-39].

ция носителя самария в препаратах в 25 раз ниже

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

824

КОДИНА и др.

по сравнению с таковой в исходном растворе хло-

Таблица 5. Результаты анализа образцов [¹⁵³Sm]Sm-5

рида самария-153. Радиохимическая чистота сме-

при различном pH (с₅ 0.5 мМ.)

сей [¹⁵³Sm]Sm-6 при с₆ ≥ 0.1 мМ. и pH 5-6 в тече-

Система № 4

Система № 5

ние 2 сут сохраняется на уровне ≥96%.

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys1-1.rta

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys2-1.rta

C/mm

TLC

140 C/mm

TLC

180

160

120

Таким образом, комплексы самария с исследуе-

140

100

мыми цикленсодержащими лигандами проявляют

120

2.4

100

схожее хроматографическое поведение в исполь-

зованных системах, однако химические формы

100

[¹⁵³Sm]Sm-6 (если таковые образуются) не разде-

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys1-2.rta

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys2-2.rta

180

C/mm

TLC

130

C/mm

TLC

ляются на хроматограмме, в отличие от [¹⁵³Sm]

160

120

140

110

Sm-5.

100

120

100

3.7

Содержание носителя. Существенная раз-

ница наблюдается только для образцов с с₅

0.01 мМ.: при увеличении объемной активности

100

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys1-3.rta

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys2-3.rta

в 10 раз (до 93 МБк/мл, а концентрации носителя

130

C/mm

TLC

C/mm

TLC

200

120

180

110

до 1 мМ. соответственно) наблюдается снижение

100

160

140

120

радиохимической чистоты. В системе № 4 появля-

5.0

100

ется узкий пик на старте и уширенный пик с R_f ≈

0.1 (в сумме ≥ 70%), что характерно для свободно-

100

го самария. Более того, в системе № 5 отсутствует

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys1-4.rta

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys2-4.rta

140

C/mm

TLC

160

C/mm

TLC

пик с R_f ≈ 0.5, соответствующий содержанию ком-

140

120

плекса (табл. 4). Схожая картина наблюдается при

100

5.9

анализе таких же образцов с лигандом 6: радиохи-

мическая чистота образца с с₆ 0.01 мМ. составляет

около 25%.

2020

100

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys1-5.rta

Integration

C:\GINA_Star_TLC\ITLC-100-15\01072021-27-sys2-5.rta

C/mm

TLC

C/mm

TLC

Кислотность среды. Для оценки влияния кис-

120

250

110

100

лотности среды на эффективность связывания

200

150

¹⁵³Sm с лигандами изменяли соотношение объе-

12.3

100

мов растворов 0.1 М. NaOH, 0.1 М. HCl и деио-

низованной воды, сохраняя при этом постоянными

2020

100

концентрации ацетата, лиганда и объемную актив-

ность радионуклида. Результаты анализа образцов

[¹⁵³Sm]Sm-5 с помощью системы № 4 показывают,

этом эффективность связывания при высоких зна-

что даже при pH ~2 с лигандом связывается около

чениях pH позволяет снизить минимальную кон-

93% самария-153 (табл. 5). С увеличением уровня

центрацию лиганда 5, увеличивая молярную ак-

pH реакционной смеси радиохимическая чистота

тивность препарата, с последующим доведением

растет монотонно и при pH 12 достигает макси-

pH до физиологически приемлемого уровня (5-9).

мальных значений (99-100%). При этом, согласно

Однако стоит учитывать, что при меньшем соотно-

анализу с помощью системы № 5, меняется соот-

шении с₅/с_Sm (т. е. при увеличении концентрации

ношение форм комплекса [¹⁵³Sm]Sm-5: в области

низких значений pH преобладает содержание фор-

носителя) возможно снижение радиохимической

мы с R_f ≈ 0.1, а при pH ≥ 5, наоборот, более 90%

чистоты при pH < 5.5±0.5.

комплекса представлено в форме с R_f ≈ 0.5.

В отличие от соединения 5 хелатор 6 образует

Таким образом, при с₅ 0.5 мМ. и содержании

комплексы с самарием в более узком диапазоне

носителя 0.1 мМ., наблюдается практически ко-

pH. Получение препарата с радиохимическая чи-

личественное (> 90%) связывание самария-153 с

стота > 98% возможно при pH ≥ 4. Однако спустя

лигандом 5 в широком диапазоне pH (2-12). При

сутки после получения наблюдается снижение

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

825

Таблица 6. Зависимость радиохимической чистоты ¹⁵³Sm-6 от pH

Система № 4

Система № 5

сразу после приготовления

спустя сутки

сразу после приготовления

спустя сутки

1.9

3.6

5.0

Таблица 7. Содержание (%) радиохимических примесей с R_f 1 (система № 5) в смесях [¹⁵³Sm]Sm-5 с ДТПА и

сывороткой

Отношение 5/ДТПА, с₅/с_ДТПА, мМ.

Разбавление в сыворотке,

Время

(nэкв5/n_{эквДТПА})

V_{препарата}/V_{сыворотки}

с₅ в препарате,

инкубирования

мМ.

0.5/0.5

0.1/0.9

0.02/0.98

0.01/0.99

смеси

1/1

1/9

1/49

1/99

(1/1)

(1/9)

(1/49)

(1/99)

1 ч

1 сут

Время

с₅ в препарате,

5.0/0.5

1/0.9

0.2/0.98

0.1/0.99

инкубирования

мМ.

(10/1)

(1.1/1)

(0.2/1)

(0.1/1)

смеси

1 ч

1 сут

радиохимической чистоты в образцах с pH ≤ 5

В присутствии ДТПА наблюдается значитель-

(табл. 6), поэтому оптимальным является диапазон

ное перелигандирование. В табл. 7 приведено со-

pH 5-9.

держание радиохимических примесей, получен-

ное при анализе смесей в системе № 5. При этом

Стабильность [¹⁵³Sm]Sm-5 в различных сре-

радиохимические примеси в данных смесях дви-

дах. Спустя сутки в NaCl сохраняется не менее

жутся с фронтом, а на старте хроматограммы на-

92% [¹⁵³Sm]Sm-5 даже при разбавлении в 100 раз

блюдается не более 1% активности.

(с 1 до 0.01 мМ.). Для смесей образцов с с₅ 10 мМ.

спустя 1 ч после смешивания наблюдается увели-

Стабильность [¹⁵³Sm]Sm-6 в различных сре-

чение содержания формы с R_f ≈ 0.1 (система № 5):

дах. При разбавлении изотоническим раствором

до ~21% при разбавлении в 50 и более раз (спустя

натрия хлорида спустя 2 сут сохраняется не менее

1 сут - до 31-33% при тех же условиях). Но при

98% [¹⁵³Sm]Sm-6 даже при разбавлении в 100 раз

этом более 95% самария-153 сохраняется в виде

(минимальная концентрация лиганда 6 составляет

[¹⁵³Sm]Sm-5.

0.01 мМ.). При тех же условиях в случае сыворот-

ки крови сохраняется более 96% [¹⁵³Sm]Sm-6.

При разбавлении сывороткой крови в слу-

чае смесей с конечной концентрацией 5, равной

В присутствии ДТПА так же, как и в случае

0.1 мМ., изменения на хроматограммах не наблю-

[¹⁵³Sm]Sm-5, наблюдается перелигандирование.

даются. При дальнейшем разбавлении (до кон-

В табл. 8 приведено содержание радиохимических

центраций лиганда ≤ 0.02 мМ.) наблюдается уве-

примесей, полученное при анализе смесей в систе-

личение активности на участках хроматограмм,

ме № 5. При этом радиохимические примеси в дан-

соответствующих примесям самария-153 (т. е.

ных смесях движутся с фронтом, а на старте хрома-

старт в системе № 4 и фронт в системе № 5).

тограммы наблюдается менее 1% активности.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

826

КОДИНА и др.

Таблица 8. Содержание (%) радиохимических примесей (система № 5) в смесях [¹⁵³Sm]Sm-6 с ДТПА и сывороткой

Отношение 6/ДТПА, с₆/с_ДТПА, мМ.

Разбавление в сыворотке,

Время

(nэкв6/n_{эквДТПА})

V_{препарата}/V_{сыворотки}

с₆ в препарате,

инкубирования

мМ.

0.1/0.9

0.02/0.98

0.01/0.99

смеси

1/9

1/49

1/99

(1/9)

(1/49)

(1/99)

1 ч

≤5

≤1

≤5

1 сут

≤5

2 сут

≤5

Время

с₆ в препарате,

1/0.9

0.2/0.98

0.1/0.99

инкубирования

мМ.

(1.1/1)

(0.2/1)

(0.1/1)

смеси

1 ч

≤5

≤1

1 сут

≤5

2 сут

≤5

Таким образом комплексы

[¹⁵³Sm]Sm-6 яв-

зависимости от концентрации лиганда и времени

ляются более стабильными по сравнению с

после введения), т. е. по биологическому поведе-

[¹⁵³Sm]Sm-5. При этом оба соединения проявляют

нию комплексы [¹⁵³Sm]Sm-3 и [¹⁵³Sm]Sm-4 прояв-

высокую устойчивость к разбавлению в сыворотке

ляют свойства, близкие к [¹⁵³Sm]SmCl₃, который

крови.

в значительной степени подвергается гидролизу

в физиологических средах, что является причи-

Исследование биораспределения препаратов

ной накопления ¹⁵³Sm в печени. Однако известно

самария-153 на основе исследуемых ацикличе-

ских и цикленсодержащих лигандов. Результа-

[40], что кроме этого [¹⁵³Sm]SmCl₃ обладает соб-

ственной остеотропностью и может накопиться в

ты по исследованию биологического поведения

скелете в количестве 10-20% от введенной дозы,

комплексов самария [¹⁵³Sm] с лигандами 1-5 в

что и наблюдалось в наших экспериментах. Отме-

сравнении с [¹⁵³Sm]SmCl_3, полученные на кры-

чено, что накопление [¹⁵³Sm]Sm-3 и [¹⁵³Sm]Sm-4

сах с переломом бедра, приведены в табл. 9. Для

в скелете экспериментальных животных достовер-

[¹⁵³Sm]Sm-1 приведены наши результаты и лите-

но ниже, чем хлорида ¹⁵³Sm. Биораспределение

ратурные данные [40]. Несмотря на существенное

[¹⁵³Sm]Sm-5 (полученного при нагревании реак-

различие в концентрации лиганда 1, принципиаль-

ционной смеси) практически аналогично таково-

ной разницы результатов биораспределения мы не

му для [¹⁵³Sm]Sm-1 и [¹⁵³Sm]Sm-2, и на основании

отмечали. В экспериментах с [¹⁵³Sm]Sm-2 были

полученных результатов нельзя заключить, что ли-

получены практически аналогичные результаты:

ганд 5 обладает какими-либо преимуществами по

уже в течение 2 ч после внутривенного введения

сравнению с лигандами 1 или 2.

порядка 50% радионуклида в составе комплекса

с лигандом 2 накапливается в скелете, при незна-

Поиск новых эффективных средств радиону-

чительном (≤ 5% суммарно) накоплении в других

клидной терапии и, в частности, препаратов для

органах и тканях, остальная часть выводится из

купирования болевого синдрома при метастати-

организма. При этом в модельном патологическом

ческом поражении скелета, в течение многих лет

очаге накопление превышает накопление в интакт-

остается актуальным направлением в области

ной кости. Для препаратов, содержащих лиганды

создания новых средств онкологического профи-

3 и 4, отмечено накопление значительного количе-

ля. Одним из подходов к решению проблемы се-

ства радионуклида в печени (около 30% и выше в

лективного накопления радионуклида в костных

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

827

Таблица 9. Сравнение биораспределения [¹⁵³Sm]SmCl₃ и комплексов самария-153 с лигандами 1-5

Голень

Костная

Кровь

Легкие

Печень

Почки

Скелет

Время после

норма

мозоль

с_L, мМ

введения, ч

%ID/мл

%ID

%ID/г

%ID

0.46±0.32

0.52±0.30

38±10

0.79±0.22

0.87±0.18

0.45±0.19

16.3±6.8

Хлорид

0.04±0.02

0.28±0.04

51±5

2.02±0.37

0.81±0.08

0.82±0.46

18.0±2.9

≤ 0.01

0.10±0.03

22±3

1.03±0.35

1.43±0.34

1.00±1.25

21.5±10.9

80 [41]

≤ 0.01

0.02±0.01

0.25±0.04

3.72±0.26

44.2±3.9

≤ 0.01

2.8±0.4

3.0±0.45

2.58±0.31

43.0±4.5

0.8±0.1

1.0±0.6

0.4±0.3

2.4±0.4 (бедро, норма)

48.0±7.2

0.4±0.4

0.8±0.3

0.3±0.2

2.6±0.1 (бедро, норма)

51±2

≤ 0.01

0.05±0.01

1.46±0.25

0.37±0.09

1.62±0.60

2.53±0.69

51.8±7.8

≤ 0.01

0.03±0.01

0.96±0.27

0.33±0.08

2.44±0.83

3.10±0.06

54.2±2.1

≤ 0.01

0.03±0.01

1.06±0.45

0.30±0.10

3.61±1.31

3.84±0.21

64.8±7.9

0.06

1.00

0.8

0.1

0.14

3.7

0.15±0.02

2.42±1.10

33.3±8.8

0.39±0.37

0.30±0.14

0.24±0.06

6.7±2.0

0.10±0.01

1.85±0.43

29.5±2.8

0.42±0.16

0.36±0.07

0.26±0.03

8.4±1.2

≤ 0.01

0.76±0.31

27.0±0.8

0.22±0.08

0.51±0.11

0.39±0.05

11.7±1.3

0.14±0.05

0.65±0.28

59±13

0.11±0.03

0.11±0.00

0.14±0.04

4.10±0.03

0.07±0.02

0.70±0.42

55±14

0.07±0.03

0.09±0.02

0.12±0.02

3.30±0.02

0.04±0.02

0.54±0.25

58±16

0.10±0.05

0.12±0.02

0.27±0.09

4.40±0.03

0.1±0.1

0.6±0.3

27±12

0.1±0.1

0.7±0.0

14.0±0.1

≤ 0.01

0.03±0.01

0.60±0.20

0.59±0.09

1.69±0.31

1.75±0.18

33.8±2.7

≤ 0.01

0.02±0.01

0.65±0.28

0.47±0.05

1.74±0.16

1.12±0.26

34.8±1.3

≤ 0.01

0.59±0.35

0.38±0.09

2.21±0.79

1.82±0.51

44.2±3.6

^а Использовали нормальных животных (без модели патологии).

тканях является использование координацион-

состава реакционных смесей и препаратов, что в

ных соединений радионуклидов с фосфонатами

настоящее время находит все более широкое при-

различного строения. Опубликованы данные о

менение в практике экспресс-контроля качества

биологическом поведении нескольких десятков

радиофармацевтических препаратов, изготовлен-

комплексов фосфонатов с различными радиону-

ных непосредственно в медицинской организации.

клидами, и поиски продолжаются.

Интересно, что в анализе удалось обнаружить по-

следовательное, в зависимости от условий получе-

Подводя итоги проведенных исследований,

можно заключить, что лиганды 3-6 образуют

ния препарата, образование связи радионуклида с

фосфоновыми группами лиганда и/или циклено-

при взаимодействии с растворами, содержащими

¹⁵³Sm, комплексы, стабильность которых по дан-

вым фрагментом. Хотя нужно отметить, что пока

это предположительный результат, который ну-

ным метода ТСХ сохраняется в течение нескольких

ждается в самостоятельном исследовании и под-

суток, в том числе при взаимодействии с ДТПА и

тверждении.

в физиологических средах. При этом полученные

результаты сопоставимы и подтверждены при ис-

Вместе с тем необходимо отметить и негатив-

пользовании различных хроматографических си-

ный результат, полученный при исследовании био-

стем для определения радиохимической чистоты

рапределения препаратов. Как видно из табл. 9, в

препаратов. Очевидно, позитивное значение име-

экспериментах с комплексами изучаемых ацикли-

ет показанная в работе возможность применения

ческих аминофосфоновых кислот 3 и 4 накопле-

высокоэффективной (быстрой) тонкослойной хро-

ние радионуклида наблюдается в основном в пече-

матографии (iTLC) для анализа радиохимического

ни, т. е. эти соединения по своим биологическим

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

828

КОДИНА и др.

свойствам не пригодны для создания остеотропно-

Спектры ЯМР ¹Н и ³¹Р регистрировали на спек-

го радиофармацевтического препарата. Посколь-

трометре Bruker DPX-200, стандарты - ТМС (вну-

ку данные препараты показали высокую стабиль-

тренний) и 85%-ная H3PO4 (внешний).

ность в сыворотке крови в экспериментах in vitro,

1,7-Диамино-4-оксагептан-1,1,7,7-тетрафос-

одним из возможных объяснений может быть ли-

фоновая кислота (3) синтезирована по методике,

пофильность получаемых комплексов.

описанной в работе [19]. Спектр ЯМР ¹H (D₂О), δ,

Поскольку препарат на основе циклического

м. д.: 2.19-2.35 м (4Н, СН₂СN), 3.85 т (4Н, СН₂О,

лиганда 5 показал накопление в скелете, и в це-

³J_РН 7.5 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р{H} (D₂О): δ_P 12.91 м.

лом биораспределение практически аналогично

д. Найдено, %: C 14.68, 14.74; H 4.21, 4.11; N 5.80,

таковому для используемых в клинической прак-

5.72. C₆H₂₀N₂O₁₃P₄·2H₂O. Вычислено, %: C 14.75;

тике препаратов [¹⁵³Sm]Sm-1 и [¹⁵³Sm]Sm-2, то

H 4.92; N 5.74.

дальнейшие поиски оптимальных структур мо-

Аналогично, путем присоединения двух моле-

лекулы лиганда для остеотропных препаратов

кул фосфористой кислоты к нитрильной группе,

самария-153 логично продолжить в ряду именно

а именно к бис(2-цианоэтил)малоновому эфиру,

цикленсодержащих соединений, обладающих ши-

с последующим кислотным гидролизом продукта

рокими возможностями для направленной моди-

присоединения получена 1,7-диамино-4-гидрок-

фикации.

сикарбонилгептан-1,1,7,7-тетрафосфоновая

Специфика поиска потенциальных кандидатов

кислота (4). Спектр ЯМР ¹H (D₂О), δ, м. д.: 1.62-

для создания радиофармацевтических препара-

1.95 м (4Н, СН₂), 2.05-2.39 м (5Н, СН + 2СH₂).

тов заключается в том, что сведения, о структуре

Спектр ЯМР ³¹Р{H} (D₂О, рН~1): δ_Р 16.32 м. д.

и свойствах комплексных соединений, синтези-

(АВ-система, ²J_PP 13.6 Гц). Найдено, %: C 18.48,

рованных при стехиометрических соотношениях

18.08; H 5.18, 5.17; N 5.86, 5.58. C₈H₂₂N₂O₁₄P₄·H₂O.

металла и лиганда, не позволяют сделать одно-

Вычислено, %: C 18.74; H 4.69; N 5.46.

значный вывод о возможности применения ана-

1,4,7,10-Тетраазациклододекан-1,4,7,10-те-

логичного комплекса радионуклида (который по-

тракис(метиленфосфоновая кислота) (5) полу-

лучен в условиях разницы мольных соотношений

чена по методике [20, 44]. Спектр ЯМР ¹H (D₂O +

металл-лиганд в несколько порядков) в качестве

NH₄OH), δ, м. д.: 2.91 д (8Н, РСН₂, ²J_PH 10.4 Гц),

основы радиофармацевтические препараты. Нако-

3.23 с (16Н, CH₂N). Спектр ЯМР ³¹Р{H} (D₂O +

нец, не всегда понятно, каким образом реализуется

NH₄OH): δ_Р 11.79 м. д. Найдено, %: C 26.37, 26.61;

путь комплексного соединения в живом организ-

H 6.14, 6.17; N 9.99, 9.91. C₁₂H₃₂N₄O₁₂P₄. Вычисле-

ме, т. е. какие химические превращения происхо-

но, %: C 26.29; H 5.88; N 10.22.

дят с исходным соединением после внутривенно-

1,4,7,10-Тетраазациклододекан-1-(2-пири-

го введения. Необходимо признать, что основным

дилметилен)-4,7,10-трис(метиленфосфоновая

критерием в выборе соединения радионуклида в

кислота) (6, DO3P^Py) была синтезирована из мо-

качестве активной фармацевтической субстанции

нопиридилпроизводного с последующим введени-

радиофармацевтических препаратов является его

ем фосфоновых фрагментов посредством реакции

биологическое поведение.

с параформом и фосфористой кислотой аналогич-

но синтезу лиганда 5 [44]. Спектр ЯМР ¹H (D₂O),

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

δ, м. д.: 2.66-3.88 м (16Н, CH₂N), 2.88 д (2Н, РСН₂,

Этилендиаминтетраметиленфосфоновая кис-

²J_PH 10.8 Гц), 3.24 д (4Н, РСН₂, ²J_PH 12.7 Гц), 4.16 с

лота 1 (Chemical Point UG, Германия) поставлена

(2Н, СН₂Рy), 7.54-7.66 м (1Н_Py), 7.95-8.09 м (1Н_Py),

ООО ТД «ХИММЕД». Препарат «Самарий, ¹⁵³Sm

8.49-8.58 м (1Н_Py), 8.78-8.80 м (1НPy). Спектр

оксабифор» 2 и раствор ¹⁵³SmCl₃ в 0.1 M. HCl по-

ЯМР³¹Р{H} (D₂O), δ_Р, м. д.: 8.11 (2Р), 20.76 (1Р).

лучены от АО «НИФХИ им. Л.Я. Карпова». Со-

Найдено, %: C 35.83, 35.18; H 6.76, 6.93; N 11.37,

гласно документации производителя, препараты

11.38. C₁₇H₃₄N₅O₉P₃·2H₂O. Вычислено, %: C 35.11;

содержат носитель в количестве 25-100 мкг/мл.

H 6.54; N 12.05.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

829

Синтез и анализ радиохимической чистоты

основе изученных фосфоновых кислот (табл. 9)

препаратов. Для приготовления препаратов ¹⁵³Sm

проводили в сравнении с препаратом «Самарий,

с концентрацией лигандов до 50 мМ. (АО «НИФХИ

¹⁵³Sm оксабифор» на животных с моделью кост-

им. Л.Я. Карпова) в каждом и pH 6.5±0.5 сна-

ной патологии. В качестве образца сравнения ис-

чала готовили 0.1 М. растворы лигандов в 0.4-

пользовали также исходный раствор ¹⁵³SmCl₃ (pH

0.5 М. NaOH с последующим разбавлением до

6, буфер Трис, 50 мМ.). Все введенные животным

необходимого значения концентрации лиганда. К

препараты были предварительно проанализирова-

этим растворам добавляли деионизованную воду

ны методом радио-ТСХ и их радиохимическая чи-

и ¹⁵³SmCl₃ в 0.1 М. растворе HCl. При этом рас-

стота составила не менее 98% во всех случаях, где

твор самария-153 хлористого добавляли в таком

это применимо.

объеме, чтобы количество изотопного носителя в

Эксперименты проведены на крысах линии

образцах, рассчитанное согласно документации

Wistar с модельными патологиями костных мета-

производителя, было одинаковым во всех образ-

стазов. В качестве модели патологии определен

цах и составляло 0.1 мМ., если не указано иное. В

закрытый перелом бедра в стадии активного фор-

случае необходимости получения раствора с кон-

мирования костной мозоли. Такой выбор сделан

центрацией лиганда ниже 10 мМ. для поддержа-

исходя из физиолого-биохимического сходства

ния значения рН в раствор добавляли 2 М. раствор

механизма формирования костной мозоли и остео-

натрия ацетата (конечная концентрация AcONa в

лиза, спровоцированного экспрессией опухолевых

этом случае составляла 0.2 М.). Полученные смеси

паракринных факторов, вызывающих процесс ре-

инкубировали при 25-95°C в течение 15-30 мин

конструкции кости с избыточным синтезом колла-

при перемешивании.

гена, являющегося первичной мишенью для свя-

Определение радиохимической чистоты синте-

зывания фосфонатов [45].

зированных комплексов проводили методом ТСХ

Для создания очагов патологии животных нар-

с радиометрическим детектированием. Описание

котизировали путем внутрибрюшинного введения

использованных хроматографических систем и

раствора хлоралгидрата в физиологическом рас-

факторов удерживания (R_f) изученных меченых

творе из расчета 400 мг на 1 кг массы тела. После

соединений в них представлены в табл. 1.

наркотизации животных, без разреза мягких тка-

Оценка стабильности комплексов сама-

ней производили внешнее воздействие на прок-

рия-153. Препараты самария-153 с ациклическими

симальный отдел бедренной кости крысы (между

лигандами 2-4 смешивали с 0.9%-ным раствором

большим и третьим вертелами бедренной кости)

NaCl и эмбриональной сывороткой бычьей крови

или на голень мыши. Нагрузка осуществлялась

в объемном соотношении 1:1. Параллельно прово-

перпендикулярно оси кости до появления в ней пе-

дили «ДТПА-челлендж», для чего к аликвоте пре-

релома. Формирование костной мозоли происхо-

парата добавляли эквимолярное (по отношению

дило без фиксации отломков. В течение последу-

к лиганду) количество ДТПА в виде раствора в

ющих 10 сут после создания закрытого перелома

0.9%-ном растворе NaCl (pH 7.0±0.5). Для оценки

формировалась костная мозоль, которая и служи-

стабильности препаратов самария с цикленсодер-

ла моделью метаболического поражения костной

жащими лигандами 5 и 6 аликвоты свежеприго-

ткани.

товленных препаратов с концентрациями лиган-

Радиометрия проб проведена с использовани-

дов 1 и 10 мМ. смешивали с 0.9%-ным раствором

ем автоматического гамма-счетчика Wizard 2480

NaCl, эмбриональной сывороткой бычьей крови и

(PerkinElmer, USA). По результатам радиометрии

1 мМ. раствором ДТПА·3NaOH в изотоническом

биологических проб проведен расчет доли акку-

растворе NaCl в объемных соотношениях 1:9, 1:49

мулированного радиоактивного соединения A_к

и 1:99. Полученные смеси анализировали методом

(%ID - % of Injected Dose) по формуле (1):

ТСХ спустя 1 ч инкубирования при 37°C, 1 и 2 сут

инкубирования при 25°C.

Биораспределение препаратов ¹⁵³Sm. Оцен-

(1)

ку биораспределения препаратов самария-153 на

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

830

КОДИНА и др.

где Апробы - скорость счета образца, имп/мин;

Рагулин Валерий Владимирович, ORCID:

А_эталон - скорость счета эталона (или пересчет на

https://orcid.org/0000-0002-3967-1034

100% эталон счета его аликвоты), имп/мин; ско-

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

рость счета эталона корректируют для каждого

животного индивидуально, вычитая значение сче-

Работа выполнена при финансовой поддержке

та пробы «место введения»; А_мв - скорость счета

Российского научного фонда (проект № 19-13-

от места введения, имп/мин.

00294, радиохимические и биологические иссле-

Далее выполняли пересчет содержания радио-

дования, и проект № 21-43-00020, синтез лиган-

активного соединения на 1 г ткани по формуле (2):

дов).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

интересов.

где А_г - приведенная к массе пробы, доля радиоак-

тивного соединения, аккумулированного в пробе,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

%ID/г; m - масса пробы, г.

Małkowski B., Maruszak M., Dudek A., Wędrowski M.,

Массы проб измеряли при помощи лаборатор-

Szefer J. // Contemp. Oncol. 2016. Vol. 20. N 5. P. 385

ных весов VIBRA АJН-220CE (SHINKO DENSHI

doi 10.5114/WO.2016.64598

Co., Ltd., Япония).

Iagaru A.H., Mittra E., Colletti P.M., Jadvar H. // J.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ

Nucl. Med. Soc. Nucl. Med. 2016. Vol. 57. Suppl. 3.

P. 19S. doi 10.2967/JNUMED.115.170746

Все процедуры, выполненные в исследованиях

Ratsimanohatra H., Barlesi F., Doddoli C., Robitail S.,

с участием животных, соответствовали этическим

Gimenez C., Kleisbauer J.-P., Astoul P. // Rev. Mal.

стандартам учреждения, в котором проводились

Respir. 2005. Vol. 22. N 2. P. 317. doi 10.1016/S0761-

исследования, и утвержденным правовым актам

8425(05)85484-1

РФ и международных организаций [46, 47].

Baczyk M., Milecki P., Pisarek M., Gut P., Antczak A.,

Hrab M. // Neoplasma. 2013. Vol. 60. N 3. P. 328. doi

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

10.4149/NEO_2013_044

Ricci S., Boni G., Pastina I., Genovesi D., Cianci C.,

Кодина Галина Евгеньевна, ORCID: https://

Chiacchio S., Orlandini C., Grosso M., Al Sharif A.,

orcid.org/0000-0002-3415-4329

Chioni A., Di Donato S., Francesca F., Selli C.,

Марук Алеся Яковлевна, ORCID: https://orcid.

Rubello D., Mariani G. // Eur. J. Nucl. Med. Mol.

org/0000-0003-2576-2338

Imaging. 2007. 2007. Vol. 34. N 7. P. 1023. doi 10.1007/

Клементьева Ольга Евгеньевна, ORCID: https://

S00259-006-0343-8

orcid.org/0000-0002-6604-0860

Pacilio M., Ventroni G., Basile C., Ialongo P., Becci

D., Mango L. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013.

Митрофанов Юрий Алексеевич, ORCID: https://

Vol. 41. N 2. P. 238. doi 10.1007/S00259-013-2552-2

orcid.org/0000-0001-5249-8507

Кодина Г.Е., Громова Н.П., Тронова И.Н.,

Малышева Анна Олеговна, ORCID: https://

Инкин А.А., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В. Пат.

orcid.org/0000-0002-9508-2840

2162714. (2006). РФ

Лунёв Александр Сергеевич, ORCID: https://

Krylov V., Drozdovsky B., Tsyb A., Kodina G. // Eur. J.

orcid.org/0000-0002-8392-8343

Nucl. Med. 2000. Vol. 27. N 8. P. 1127. doi 10.1007/

BF02800976

Лунёва Кристина Андреевна, ORCID: https://

Tsyb A.F., Drozdovsky B.Y., Krylov V.V., Kodina G.E. //

orcid.org/0000-0002-1256-9873

Med. Radiol. Radiat. Saf. 2002. Vol. 47. N 5. P. 61.

Цебрикова Галина Сергеевна, ORCID: https://

10.

Цыб А.Ф., Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Каря-

orcid.org/0000-0002-1215-4256

кин О.Б., Бирюков В.А., Медведев В.Н., Смирно-

Баулин Владимир Евгеньевич, ORCID: https://

ва И.А., Воробьева С.Л. // Сибирск. онкол. ж. 2006. Т. 3.

orcid.org/0000-0002-5956-2601

№ 19. С. 8.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

СР

АВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СВОЙСТВ АМИНОПОЛИФОСФОНАТОВ

831

11.

Информационный бюллетень ВОЗ от 05.10.2021.

Biol. 1996. Vol. 23. N 8. P. 935. doi 10.1016/S0969-

https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/

8051(96)00117-5.

cancer

24.

Turner J.H., Martindale A.A., Sorby P., Hethering-

12.

Nuclear Medicine Market - Global Forecast to

ton E.L., Fleay R.F., Hoffman R.F., Claringbold P.G.

2026. MarketsandMarkets 05.10.2021. https://

// Eur. J. Nucl. Med. 1989. Vol. 15. N 12. P. 784. doi

www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/

10.1007/BF00255498

radiopharmaceuticals-market-417.html

25.

Alberts A.S., Smit B.J., Louw W.K.A., van Rens-

13.

Chakraborty S., Das T., Banerjee S., Chaudhari P.R.,

burg A.J., van Beek A., Kritzinger V., Nel J.S. //

Sarma H.D., Venkatesh M., Pillai M.R.A. // Nucl.

Radiother. Oncol. 1997. Vol. 43. N 2. P. 175. doi

Med. Commun. 2004. Vol. 25. N 12. P. 1169. doi

10.1016/S0167-8140(97)01912-9

10.1097/00006231-200412000-00003

26.

Majali M.A., Mathakar A.R., Shimpi H.H. // J.

14.

Simón J., Frank R.K., Crump D.K., Erwin W.D.,

Radioanal. Nucl. Chem. 1999. Vol. 240. N 3. P. 845.

Ueno N.T., Wendt R.E. // Nucl. Med. Biol. 2012. Vol. 39.

doi 10.1007/BF02349861

N 6. P. 770. doi 10.1016/J.NUCMEDBIO.2011.12.015

27.

Митрофанов Ю.А., Марук А.Я., Ларенков А.А.,

15.

Das T., Chakraborty S., Sarma H.D., Banerjee S. //

Кодина Г.Е., Лунев А.С., Лунева К.А., Клементье-

Radiochim. Acta. 2015. Vol. 103. N 8. P. 595. doi

ва О.Е., Цебрикова Г.С., Баулин В.Е., Рагулин В.В.,

10.1515/ract-2014-2353

Цивадзе А.Ю. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 3. С. 409;

16.

Rabie A., Enayati R., Yousefnia H., Jalilian A.R.,

Mitrofanov Iu.A., Maruk A.Ya., Larenkov A.A.,

Shamsaei M., Zolghadri S., Bahrami-Samani A.,

Kodina G.E., Lunev A.S., Luneva K.A., Klementye-

Hosntalab M. // Ann. Nucl. Med. 2015. Vol. 29. N 10.

va O.E., Tsebrikova G.S., Baulin V.E., Ragulin V.V.,

P. 870. doi 10.1007/S12149-015-1014-2

Tsivadze A.Y. // Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. N 3.

17.

Yousefnia H., Zolghadri S. // Phys. Medica. 2015.

P. 390. doi 10.1134/S107036322003010X

Vol. 31. N 7. P. 714. doi 10.1016/j.ejmp.2015.05.015

28.

Aghanejad A., Jalilian A.R., Bahrami-Samani A., Beiki D.,

18.

Yousefnia H., Enayati R., Hosntalab M., Zolghadri

Maus S., Khalaj A. // Iran. J. Nucl. Med. 2015. Vol. 23.

S., Bahrami-Samani A. // J. Cancer Res. Ther. 2016.

N 1. P. 36.

Vol. 12. N 3. P. 1117. doi 10.4103/0973-1482.197534

29.

Toegel S., Wadsak W., Mien L.K., Viernstein H.,

19.

Цебрикова Г.С., Баулин В.Е., Калашникова И.П.,

Kluger R., Eidherr H., Haeusler D., Kletter K., Dudczak R.,

Рагулин В.В., Завельский В.О., Кодина Г.Е.,

Mitterhauser M. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. Vol.

Цивадзе А.Ю. // ЖОХ. 2016. Т. 86. № 3. С. 499;

68. N 2. P. 406. doi 10.1016/j.ejpb.2007.05.015

Tsebrikova G.S., Baulin V.E., Kalashnikova I.P., Ragu-

30.

Behe M., Becker W., Gotthardt M., Angerstein C.,

lin V.V., Zavel’skii V.O., Kodina G.E., Tsivadze A.Y. //

Behr T.M. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003.

Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 3. P. 639. doi

Vol. 30. N 8. P. 1140. doi 10.1007/s00259-003-1178-1

10.1134/s107036321603021x

31.

Holub J., Meckel M., Kubíček V., Rösch F., Hermann P. //

20.

Цебрикова Г.С., Баулин В.Е., Калашникова И.П.,

Contrast Media Mol. Imaging. 2015. Vol. 10. N 2.

Рагулин В.В., Завельский В.О., Марук А.Я.,

P. 122. doi 10.1002/cmmi.1606

Лунев А.С., Клементьева О.Е., Кодина Г.Е.,

32.

Kerdjoudj R., Pniok M., Alliot C., Kubíček V., Havlíčko-

Цивадзе А.Ю. // ЖОХ. 2015. Т. 85. № 9. С. 1490;

vá J., Rösch F., Hermann P., Huclier-Markai S. //

Tsebrikova G.S., Baulin V.E., Kalashnikova I.P.,

Dalton Trans. 2016. Vol. 45. N 4. P. 1398. doi 10.1039/

Ragulin V.V., Zavel’skii V.O., Maruk A.Ya., Lunev A.S.,

Klement’eva O.E., Kodina G.E., Tsivadze A.Yu. // Russ.

c5dt04084a

33.

Kubíček V., Rudovsky J., Kotek J., Hermann P., Elst L.

J. Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 9. P. 2017. doi 10.1134/

S1070363215090091

Vander, Muller R.N., Kolar Z.I., Wolterbeek H.T.,

21.

Luo S.Z., Pu M.F., Quao J., Liu Z.L., Zhang C.Y.,

Peters J.A., Lukeš I. // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol.

Zhao P.J., Fu Y.B., Deng H.F. // J. Radioanal. Nucl.

127. N 47. P. 16477. doi 10.1021/ja054905u

Chem. Artic. 1992. Vol. 160. N 2. P. 443. doi 10.1007/

34.

Vitha T., Kubíček V., Hermann P., Elst L. Vander,

BF02037119

Muller R.N., Kolar Z.I., Wolterbeek H.T.,

22.

Sohaib M., Ahmad M., Jehangir M., Perveen A. //

Breeman W.A.P., Lukeš I., Peters J.A. // J. Med. Chem.

Cancer Biother. Radiopharm. 2011. Vol. 26. N 2.

2008. Vol. 51. N 3. P. 677. doi 10.1021/jm7012776

P. 159. doi 10.1089/cbr.2010.0846

35.

Toth E., Brucher E., Lazar I., Toth I. // Inorg. Chem.

23.

Louw W.K.A., Dormehl I.C., Van Rensburg A.J., Hugo N.,

1994. Vol. 33. N 18. P. 4070. doi 10.1021/ic00096a036.

Alberts A.S., Forsyth O.E., Beverley G., Sweetlove M.A.,

36.

Aime S., Botta M., Ermondi G. // Inorg. Chem. 1992.

Marais J., Lötter M.G., Van Aswegen A. // Nucl. Med.

Vol. 31. N 21. P. 4291. doi 10.1021/ic00047a016

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022

832

КОДИНА и др.

37. Vojtíšek P., Cígler P., Kotek J., Rudovský J., Her-

Chem. 1997. Vol. 36. N 10. P. 2059. doi 10.1021/

mann P., Lukeš I. // Inorg. Chem. 2005. Vol. 44. N 16.

ic961364o

P. 5591. doi 10.1021/ic048190s

44. Lazar I., Hmcir D.C., Kim W., Kiefer G.E.,

38. Kotek J., Rudovský J., Hermann P., Lukeš I. // Inorg.

Sherry A.D. // Inorg. Chem. 1992. Vol. 31. N 17.

Chem. 2006. Vol. 45. N 7. P. 3097. doi 10.1021/

P. 4422. doi 10.1021/ic00047a034.

ic060006a

45. Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е. // Усп. мол.

39. Peters J.A., Djanashvili K., Geraldes C.F.G.C., Platas-

биол. 2015. Т. 2. № 1. С. 61. doi 10.17650/2313-

Iglesias C. // Coord. Chem. Rev. 2020. Vol. 406.

805X.2015.2.1.061-075

P. 213146. doi 10.1016/j.ccr.2019.213146

40. Geraldes C.F.G.C., Sherry A.D., Kiefer G.E. // J. Magn.

46. Руководство по лабораторным животным и альтер-

Reson. 1992. Vol. 97. N 2. P. 290. doi 10.1016/0022-

нативным моделям в биомедицинских исследова-

2364(92)90314-W

ниях / Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М:

41. Goeckeler W.F., Edwards B., Volkert W.A., Holmes R.A.,

Профиль-2С, 2010. 358 с.

Simon J., Wilson D. // J. Nucl. Med. 1987. Vol. 28.

47. Решение Совета Евразийской экономической комис-

N 4. P. 495.

сии от 03.11.2016 № 81 «Об утверждении Правил

42. Janicki R., Kȩdziorski A., Mondry A. // Phys. Chem.

надлежащей лабораторной практики Евразийского

Chem. Phys. 2016. Vol. 18. N 40. P. 27808. doi 10.1039/

экономического союза в сфере обращения лекар-

c6cp05284c

43. Aime S., Botta M., Fasano M., Marques M.P.M.,

ственных средств». http://docs.eaeunion.org/docs/ru-

Geraldes C.F.G.C., Pubanz D., Merbach A.E. // Inorg.

ru/01411927/cncd_21112016_81

Comparative Evaluation of Aminopolyphosphonates Properties

as Chemical Precursors of Samarium-153 Radiopharmaceuticals

G. E. Kodina^a, A. Ya. Maruk^b, O. E. Klementyeva^a, Yu. A. Mitrofanova,*, A. O. Malysheva^a,

A. S. Lunev^a, K. A. Luneva^a, G. S. Tsebrikova^b, V. E. Baulin^c, and V. V. Ragulin^c

^aState Research Center — Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency,

Moscow, 123098 Russia

^bFrumkin Institute of Physical Chemistry and Electrochemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia

^cInstitute of Physiologically Active Compounds, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka, 142432 Russia

*e-mail: mitrofanoff.yura@yandex.ru

Received December 3, 2021; revised March 20, 2022; accepted March 24, 2022

A comparative study of samarium-153 complexation with several phosphonate-bearing ligands (acyclic and

cyclen-based) was carried out. Resulting complex quality control methods were proposed and their biological

behavior was determined. It is noted that the radionuclide compound biological behavior is a principal bench-

mark in choosing of it as an active pharmaceutical substance for a radiopharmaceutical drug development.

Keywords: radiopharmaceutical, radionuclide therapy, samarium-153, polyphosphonates, bio-distribution

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 5 2022