ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 12, с. 1822-1832

УДК 547.327;547.585.11;547.564.3

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ

3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ,

СОДЕРЖАЩИХ КАРБОКСИМЕТОКСИГРУППУ

В АНИЛИНОВОМ ФРАГМЕНТЕ

Д. С. Лисовский¹, Н. В. Колотилова¹, Б. Ю. Лалаев¹

¹Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, ул. Профессора Попова 14,

Санкт-Петербург, 197376 Россия

*e-mail: vladimir.dudarev@pharminnotech.com

Поступило в редакцию 6 июля 2023 г.

После доработки 17 ноября 2023 г.

Принято к печати 18 ноября 2023 г.

Реакцией (аминодихлорфенокси)уксусных кислот c хлорангидридом 3,5-дихлорсалициловой кислоты в

ацетонитриле получены салициланилиды, содержащие в анилиновом фрагменте карбоксиметоксигруппу.

Выход целевых соединений зависит от строения ацилируемого амина и последовательности прибавле-

ния амина, хлорангидрида и акцептора протонов. Усовершенствован синтез некоторых промежуточных

соединений, необходимых для синтеза, в частности метилового эфира 2,6-дихлор-4-нитрофеноксиук-

сусной кислоты.

Ключевые слова: салициланилиды, нитрование, восстановление нитрогруппы, алкилирование нитро-

фенолов, межфазный катализ, ацилирование

DOI: 10.31857/S0044460X23120028, EDN: OAFJKD

Несмотря на то, что галогенированные салици-

сти, узкий спектр действия, серьезные побочные

ланилиды используются в медицине и ветеринарии

эффекты [9]. С целью расширения арсенала анти-

как антигельминтные средства более полувека, ин-

гельминтных средств ранее были проведены ис-

терес к этой группе соединений не ослабевает бла-

следования зависимости активности от строения

годаря наличию различных видов биологической

некоторых галогенированных салициланилидов.

активности. Современные исследования показы-

Они показали перспективность нескольких алкил-

вают способность салициланилидов блокировать

и алкоксипроизводных, в частности 2,4-дихлор-6-

ферменты, ответственные за развитие опухолей

[(3-хлор-4-метилфенил)карбамоил]фенилацетата

[1, 2] и воспалительных процессов [3], а также эф-

и трех гомологов ряда 3,5-дихлор-N-(3-хлор-4-ал-

фективность в отношении микобактерий туберку-

коксифенил)-2-гидроксибензамидов, где OAlk =

леза [4], бактерий ботулизма, различных вирусов,

OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉[10-12] (схема 1).

в том числе коронавирусов, вирусов иммунодефи-

Установлено, что для проявления антигель-

цита человека и гепатита [5-8].

минтной активности необходимо наличие в мо-

Антигельминтные средства разных химиче-

лекуле 3 или 4 атомов галогена, а этерификация

ских групп, используемые в настоящий момент,

фенольного гидроксила остатком уксусной кисло-

могут иметь один или несколько недостатков: вы-

ты приводит к снижению токсичности [13]. Одна-

сокую токсичность, возникновение резистентно-

ко одно из отобранных соединений, в частности

1822

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ 3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1823

Схема 1.

CH₃

H₃C

O O

R = Et, Pr, Bu

Схема 2.

CH₂COOMe

NO₂

1) H₂O₂, HCl

2) KOH

ClCH₂COOMe

межфазный

катализатор

O- K⁺

NO₂

2,4-дихлор-6-[(3-хлор-4-метилфенил)карбамоил]-

мерные нитродихлорфеноксиуксусные кислоты

фенилацетат, в исследованиях in vivo показало

3а, б, которые восстанавливали до аминокислот

недостаточно широкий спектр активности при

4а, б и ацилировали хлорангидридом 3,5-дихлор-

некоторых внекишечных гельминтозах [14], что

салициловой кислоты.

можно объяснить очень малой растворимостью в

Согласно литературным данным, для синтеза

воде и малой биодоступностью при пероральном

нитрокислоты 3а вначале получают ее сложные

приеме. Известно, что эффективность некоторых

эфиры путем алкилирования соответствующего

применяемых антигельминтных средств может

нитродихлорфенола сложными эфирами хлорук-

быть повышена путем создания супрамолекуляр-

сусной кислоты. В данной работе в качестве про-

ных водорастворимых комплексов [9]. В связи с

межуточного соединения использовали метило-

этим перспективными являются исследования по

вый эфир 2, поскольку он должен гидролизоваться

синтезу и изучению биологической активности

легче других алкиловых эфиров, а также удобен

галогензамещенных салициланилидов, которые

тем, что представляет собой твердое вещество при

имеют гидрофильную группу, повышающую рас-

комнатной температуре. Ранее метиловый эфир 2

творимость в воде. Целью данной работы является

был получен алкилированием 4-нитро-2,6-дихлор-

получение двух изомерных анилидов 3,5-дихлор-

фенола метилхлорацетатом в метаноле в присут-

салициловой кислоты, содержащих в анилиновом

ствии метилата натрия и иодида натрия, однако

фрагменте карбоксиметоксигруппу и два атома

даже после 8 сут кипячения его выход составил

хлора. Прототипом таких соединений является

только 26% [17]. Плохие результаты данной реак-

[4-(2-гидроксибензамидо)-2,6-дихлорфенокси]-

ции можно объяснить как невысокой температу-

уксусная кислота, описанная в патентах [15, 16],

рой кипения метанола, так и сольватацией фено-

которую предлагается использовать для лечения

лят-аниона протонным растворителем.

аутоиммунных заболеваний.

В данной работе

4-нитро-2,6-дихлорнитро-

В качестве промежуточных соединений в син-

фенол получали окислительным хлорированием

тезе целевых салициланилидов использованы изо-

4-нитрофенола смесью пероксида водорода и со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

1824

ДУДАРЕВ и др.

Дальнейшим этапом работы был гидролиз ме-

Схема 3.

тилового эфира 2 (схема 3), но в литературе пред-

COOH

CH₂

ставлено мало сведений об условиях и результатах

этой реакции. Известно, что щелочной гидролиз

1) 1 н. NaOH, Н₂О, 20^oC

2) HCl

соединения 2 проводили раствором гидроксида

натрия в 80 % водном метаноле [17] в течение

5 мин при комнатной температуре с выходом 62 %.

NO₂

При более длительной выдержке в течение 2.5 ч

авторы наблюдали побочную реакцию декарбок-

силирования, и основным продуктом был 2-меток-

си-5-нитро-1,3-дихлорбензол.

ляной кислоты. Для перевода в анионную форму

Мониторинг реакции методом спектроскопии

и одновременной очистки нами было предложено

ЯМР ¹Н и ТСХ позволил установить, что результа-

обрабатывать продукт раствором KOH и получать

ты гидролиза нитроэфира 2 щелочью существен-

нитродихлорфенолят калия 1 в виде осадка. Далее

но зависят от температуры. При комнатной тем-

его алкилировали избытком метилхлорацетата (не

пературе реакция проходит достаточно легко (за

менее 5 молей на 1 моль фенолята, для обеспече-

30 мин) под действием 1 н. водного раствора NaOH

ния хорошего перемешивания), который одновре-

(мольное отношение 1:2). В таких условиях декар-

менно выступал в качестве апротонного раствори-

боксилирование полученного 4-нитро-2,6-дихлор-

теля (схема 2).

феноксиацетата натрия протекает в небольшой

Установлено, что при температуре кипения ре-

степени, и образуется не более 2% 2-метокси-5-ни-

акционной массы (128-130°С) реакция с дихлор-

тро-1,3-дихлорбензола, который был идентифи-

нитрофенолятом 1 завершается за 12 ч. Добавка

цирован с помощью спектроскопииЯМР ¹Н по

2 мол% бромида тетрабутиламмония сокращает

синглету протонов СH₃O при 3.92 м. д. Побочный

время алкилирования в 10 раз, причем увеличе-

продукт легко отделяется фильтрованием, и после

ние количества данного межфазного катализатора

подкисления фильтрата до рН 1 выход нитрокис-

до 5 мол% существенно не влияет на результаты

лоты 3а, выпавшей в осадок, составляет 92-94%.

реакции. Метиловый эфир 2 образуется с выхо-

В спектре ЯМР ¹Н нитрокислоты 3а присут-

дом 92-94%, после очистки он представляет собой

ствует уширенный сигнал протона карбоксиль-

светло-желтое кристаллические вещество, нерас-

ной группы при 13.29 м. д. и сохраняется сигнал

творимое в воде, мало растворимое в петролейном

протонов метиленовой группы при 4.80 м. д. В

эфире и хорошо - в толуоле.

спектре ЯМР ¹³С нитрокислоты 3а присутствуют

Поскольку в работе [17] отсутствуют спек-

сигналы углерода карбоксильной группы и СН₂

тральные данные метилового эфира 2, его состав

группы при 168.0 и 69.6 м. д. соответственно. В

и строение подтверждено методами ИК спектро-

ИК спектре кристаллического образца соединения

скопии, спектроскопииЯМР¹Н и ¹³С. В спектре

3а присутствует полоса валентных колебаний C=O

ЯМР ¹Н метилового эфира 2 имеются характерные

карбоксильной группы при 1728 см^-1.

синглетные сигналы протонов метоксильной и

Оказалось, что повышение температуры ре-

метиленовой групп при 3.74 и 4.90 м. д. соответ-

акции щелочного гидролиза нитроэфира 2 выше

ственно. В спектре ЯМР ¹³С соединения 2 присут-

40°C приводит не только к побочной реакции де-

ствуют сигналы атомов углерода метоксигруппы

карбоксилирования, но и к реакции нуклеофиль-

при 52.6 м. д., метиленовой группы при 69.8 м. д.

ного замещения алкоксигруппы на гидроксигруп-

и сложноэфирного карбонила при 168.1 м. д. В ИК

пу, что можно объяснить электроноакцепторным

спектре кристаллического образца соединения 2

влиянием нитрогруппы в пара-положении (схема 4).

присутствует полоса валентных колебаний C=O

сложноэфирной группы при 1757 см^-1 и полосы

В образцах реакционной массы с помощью

валентных колебаний нитрогруппы при 1540 см^-1

ТСХ и спектроскопии ЯМР ¹Н был идентифициро-

(ν_as) и 1339 см^-1 (ν_s).

ван 4-нитро-2,6-дихлорфенол по синглету арома-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ 3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1825

Схема 4.

1) 1 н. NaOH, Н₂О, >40^oC

2) HCl

3а

O₂N

OMe

Схема 5.

CH₂COOH

HNO₃, H₂SO₄,

NO₂

H₂O

NO₂

3б

тических протонов при 8.25 м. д. (8.22 м. д. [18]).

Строение кислоты 3б доказано присутствием в

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что в

спектре ЯМР ¹Н синглета протонов метиленовой

результате щелочного гидролиза метилового эфи-

группы при 4.98 м. д., двух синглетов аромати-

ра 2 при 100°C образуется только 53% нитрокис-

ческих протонов при 7.91 и 8.01 м. д. и уширен-

лоты 3а, 16% 2-метокси-5-нитро-1,3-дихлорбензо-

ного сигнала протона карбоксильной группы при

ла и 31% 4-нитро-2,6-дихлорфенола.

13.20 м. д. В ИК спектре кристаллического образца

соединения 3б присутствует полоса валентных ко-

Кислоту 3б получают, согласно литературным

лебаний C=O карбоксильной группы при 1717 см^-1.

данным, действием на 2,4-феноксиуксусную кис-

лоту нитрующей смеси (70%-ная азотная и 94%-

Ранее было описано восстановление нитрокис-

ная серная кислоты) [19] либо дымящей 98%-ной

лоты 3б сульфатом железа(II) в растворе аммиака

азотной кислотой [20] (схема 5).

[19, 20]. Нами предложен в качестве восстанови-

теля гидразингидрат с использованием скелетного

С помощью метода спектроскопии ЯМР ¹H

установлено, что эти методы нитрования при

никелевого катализатора (никеля Ренея) (схема 6).

Данный метод удобен тем, что субстрат и восста-

температуре

3-5°C недостаточно селективны,

новитель находятся в водном растворе без добавле-

поскольку образуется значительное количество

ния органических растворителей, для проведения

2,3-динитро-4,6-дихлорфеноксиуксусной кисло-

реакции требуется не более 30 мин и образуется

ты (табл. 1), доля которой в реакционной массе

возрастает с увеличением концентрации и избыт-

сравнительно мало отходов. К суспензии нитро-

кислоты 3а, б и катализатора в воде постепенно

ка нитрующего реагента. Как оказалось, целевой

прибавляли гидразингидрат (мольное отношение

продукт затруднительно очистить от динитросое-

1:3) при температуре 35-40°C, а для разложения

динения методом перекристаллизации из толуола,

избытка гидразина смесь нагревали при 80°C. По-

водного этанола, водного ацетона. Было установ-

лено, что использование менее концентрирован-

лученные аминокислоты 4а, б легко выделяются

из реакционной массы в виде осадка в изоэлектри-

ной нитрующей смеси позволяет почти избежать

ческой точке при рН 2.5-3.0.

образования

2,3-динитро-4,6-дихлорфеноксиук-

сусной кислоты (табл. 1). Выход нитрокислоты 3б

Выход соединений 4а, б составляет 88-93%,

составляет 73% после очистки из водного ацетона.

они представляют собой кристаллические веще-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

1826

ДУДАРЕВ и др.

Таблица 1. Результаты нитрования 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты^а

Мольная доля (по данным ЯМР ¹H), %

Состав нитрующего реагента, мас%

HNO₃-H₂SO₄-H₂O (4:76:20)

HNO₃-H₂SO₄-H₂O (4:84:12)

HNO₃-H₂SO₄-H₂O (5:87:8) [17]

HNO₃-H₂SO₄-SO₃(5:77:18)

98%-ная HNO_3б [18]

^а3-5°C, «прямой» слив, мольное отношение HNO₃:субстрат = 1.5:1.

^бМольное отношение HNO₃:субстрат = 19:1.

ства белого или бежевого цвета, умеренно раство-

баний C=O карбоксильной группы при 1717 см^-1

римые в ацетоне и этилацетате, нерастворимые в

и деформационных колебаний аминогруппы при

воде и толуоле.

1635 см^-1, однако эти полосы более выражены в

В спектрах ЯМР ¹Н кислот 4а, б присутствует

спектре кислоты 4б. В то же время полоса валент-

уширенный сигнал протонов аминогруппы при

ных колебаний карбоксилат-аниона при 1571 см^-1

5.50 м. д., также сохраняются сигнал метиленовых

имеет большую интенсивность в спектре кислоты

протонов в области 4.35-4.65 м. д. и сигнал протона

4а.

карбоксильной группы в области 12.90-13.20 м. д.

Далее проводили ацилирование соединений

В ИК спектре кристаллических образцов соедине-

4а, б хлорангидридом

3,5-дихлорсалициловой

ний 4а, б присутствуют полосы валентных коле-

кислоты (мольное отношение 1:1) в среде ацето-

нитрила при комнатной температуре (схема 7).

Как правило, взаимодействие хлорангидридов с

Схема 6.

аминокислотами проводят в присутствии акцепто-

ра протонов, чтобы получить аминогруппу в фор-

COOH

OCH₂

ме основания и связать выделяющийся HCl [21].

1) N₂H4.H₂O, Raney Ni, Н₂

Однако установлено, что реакция с кислотами 4а,

2) H⁺ (pH 2.5-3.0)

3а, б

NH₂

б протекает даже в отсутствие дополнительного

основания с выходом до 49% (табл. 2). Вероятно,

Cl2

4а, б

из-за сравнительно небольшой основности амино-

групп в кислотах 4а, б не образуются устойчивые

2,6-Cl₂, 4-NH₂ (4а); 2,4-Cl₂, 5-NH₂ (4б).

внутренние соли, которые препятствовали бы аци-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ 3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1827

Схема 7.

COCl

OH O

OCH₂COOH

1) MeCN, NaHCO₃

или TEA

2) HCl

4а, б

Cl₂

5а, б

3,5-Cl₂, 4-OCH₂COOH (5а); 4,6-Cl₂, 3-OCH₂COOH (5б).

лированию. Далее выделяющийся в результате ре-

присутствии триэтиламина. Авторы работы [21]

акции HCl блокирует аминогруппу в виде устойчи-

считают более результативным проведение дан-

вой соли, и не дает пройти реакции полностью. В

ной реакции в водном ацетоне при рН 8-9 и темпе-

дальнейшем в качестве акцепторов протонов были

ратуре 0°C. Однако в нашем случае использование

использованы гидрокарбонат натрия или триэ-

водного растворителя, напротив, привело к сниже-

тиламин. Использование гидрокарбоната натрия

нию выхода в силу легко протекающего гидролиза

приводит к образованию трудно перемешиваемой

хлорангидрида 3,5-дихлорсалициловой кислоты.

реакционной массы, в которой мало растворим как

Важно отметить, что выход целевых салицила-

сам гидрокарбонат натрия, так и образующиеся

нилидов зависит от порядка смешивания реаген-

натриевые соли аминокислот 4а, б. Ацилирование

тов и строения аминокислоты. Так, если акцептор

с использованием органического основания про-

протонов предварительно смешивать с аминокис-

ходит почти гомогенно. В связи с этим необходи-

лотами 4а, б, а затем прибавлять хлорангидрид

мо упомянуть, что полученные нами результаты

3,5-дихлорсалициловой кислоты, то выход целе-

не соответствуют данным работы [21], в которой

вого салициланилида 5а оказывается достаточ-

утверждается, что ацилирование хлорангидрида-

ми фуранкарбоновых кислот некоторых аромати-

но хорошим, а салициланилида 5б - невысоким

ческих аминокислот (в частности, 4- и 3-амино-

(табл. 2). При этом в реакционной массе с помо-

бензойной, 4-аминофенилуксусной) не проходит

щью ТСХ были обнаружены четыре побочных со-

в среде безводного ацетонитрила или ацетона в

единения.

Таблица 2. Результаты реакции хлорангидрида 3,5-дихлорсалициловой кислоты с аминокислотами 4а, б в ацето-

нитриле при 20°C

Аминокислота

Основание

Порядок добавления реагентов^а

Выход амидов 5а, б, %

–

NaHCO₃

4а

NaHCO₃

Триэтиламин

–

NaHCO₃

4б

NaHCO₃

Триэтиламин

^аА, хлорангидрид прибавляли к аминокислоте 4а, б (мольное отношение 1:1); Б, хлорангидрид прибавляли к смеси аминокислоты

4а, б и акцептора протонов (мольное отношение 1:1:1); В, к аминокислоте 4а, б сначала прибавляли хлорангидрид, затем акцеп-

тор протонов (мольное отношение 1:1:1).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

1828

ДУДАРЕВ и др.

Схема 8.

ляной кислотой, доводя значение рН среды до 1.

Салициланилиды 5а, б в кислотной форме пред-

OH O

ставляют собой белые кристаллические вещества,

растворимые в ДМСО, ацетоне, малораствори-

мые в толуоле, нерастворимые в воде. Структуру

полученных соединений подтверждали методами

HOOC

ИК спектроскопии, спектроскопииЯМР ¹Н и ¹³С,

а также масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР ¹Н

амидов 5а, б имеется характерный сигнал прото-

на амидной группы в области 10.70-11.03 м. д.,

Для выяснения природы побочных продуктов

протоны гидроксильной и карбоксильной групп об-

синтеза салициланилидов 5а, б были проведе-

разуют единый уширенный сигнал при 11.20 м. д.

ны контрольные опыты, в которых хлорангидрид

В спектрах ЯМР ¹³С амидов 5а, б присутствует

3,5-дихлорсалициловой кислоты либо смеши-

сигнал атома углерода амидной группы в области

вали с триэтиламином, либо нагревали его при

165.6-166.8 м. д. и сигнал атома углерода карбок-

65°C в течение 5 ч без добавления аминокисло-

сильной группы в области 169.3-169.8 м. д. В ИК

ты 4а, б. В последнем случае после обработки

спектрах кристаллических образцов салицилани-

реакционной массы водным ацетоном удалось

лидов 5а, б присутствуют полосы валентных ко-

выделить

2-(3,5-дихлор-2-гидроксибензоилок-

си)-3,5-дихлорбензойную кислоту 6 с выходом

лебаний NH при 2273 см^-1, C=O карбоксильной

группы при 1718 см^-1 и валентных колебаний C=O

77% (схема 8). В спектре ЯМР ¹H данного соеди-

нения присутствуют уширенные синглетные сиг-

амидной группы при 1638 см^-1. В масс-спектре

(ESI^-) амидов 5а, б имеется сигнал аниона с m/z

налы карбоксильной группы при 13.84 м. д. и фе-

нольной группы при 10.55 м. д., а также сигналы 4

423.9.

ароматических протонов в области 8.15-7.97 м. д.

Таким образом, синтезированы два изомерных

В спектре ЯМР ¹³С присутствуют пики атомов

салициланилида 3,5-дихлорсалициловой кислоты,

углерода карбоксильной и сложноэфирной групп

содержащие карбоксиметоксильную группу в ани-

(164.0 и 163.7 м. д.), а также 12 атомов углерода

линовом фрагменте с выходом 66-81%. Установ-

бензольных колец в области 154.9-115.7 м. д. В

лено, что оптимальным является смешивание реа-

масс-спектре (ESI^-) присутствует сигнал аниона с

гентов в следующем порядке: амин, хлорангидрид

m/z 394.9.

3,5-дихлорсалициловой кислоты, триэтиламин.

По-видимому, ацилирование аминокислоты 4б

Полученные салициланилиды представляют инте-

происходит труднее, чем аминокислоты 4а из-за

рес для дальнейшего получения водорастворимых

меньшей нуклеофильности и пространственной

солей и испытаний на антигельминтную и другие

доступности аминогруппы, и преобладающим

виды биологической активности.

процессом становится самоацилирование хлоран-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

гидрида под действием основания.

Минимальное количество побочных продуктов

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спек-

образуется, если к аминокислоте 4а, б прибавлять

трометре Bruker AVANCE-400 (400 и 100 МГц со-

сначала хлорангидрид

3,5-дихлорсалициловой

ответственно). В качестве растворителя использо-

кислоты, затем через некоторое время акцептор

вался ДМСО-d₆, сигналы которого использовали

протонов (триэтиламин, гидрокарбонат натрия).

как внутренний стандарт. Масс-спектры высокого

При данном порядке смешивания реагентов выход

разрешения (HRMS) с ионизацией электроспреем

амидов 5а, б достигает 81% (табл. 2). Для очистки

(ESI) записывали на приборе Bruker MicrOTOF.

от побочных продуктов самоацилирования про-

ИК спектры регистрировали в таблетках KBr на

дукты реакции обрабатывали 2 н. раствором KОН

приборе PerkinElmer Spectrum 3 FT-IR. Индиви-

при комнатной температуре для гидролиза слож-

дуальность синтезированных соединений и пол-

ноэфирных групп, затем амиды 5а, б осаждали со-

ноту прохождения реакций устанавливали с помо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ 3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1829

щью тонкослойной хроматографии на пластинах

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.74 с (3Н, СН₃), 4.90 с (2Н, СН₂),

Silicagel 60 F254 (Merck), элюенты - дихлорме-

8.37 с (2Н, Н^3Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 52.6

тан-уксусная кислота (50:1), этилацетат-муравьи-

(СН₃), 69.8 (СН2),

125.1

(2СН_Ar),

129.3

(2С_Ar),

ная кислота (100:1), проявление в УФ свете. Пятна

144.2 (С_Ar), 155.7 (С_Ar), 168.1 (CO_эфир).

первичных ароматических аминов проявляли с по-

4-Нитро-2,6-дихлорфеноксиуксусная кис-

мощью опрыскивания пластин реактивом Эрлиха,

лота (3а). 12.9 г (46 ммоль) мелкоизмельченного

пятна фенольных соединений - 1%-ным раство-

метилового эфира 2 интенсивно перемешивали с

ром FeCl₃ в метаноле. Температуры плавления

92 мл 1 н. раствора (92 ммоль) NaOH при 20°С в

определяли на приборе EZ-Melt MPA-120.

течение 25-30 мин. Реакционную массу разбав-

В работе использовали 4-нитрофенол квали-

ляли 100 мл воды, фильтровали и подкисляли до

фикации ЧДА (Ленреактив). Метилхлорацетат

рН 1 соляной кислотой. Осадок отфильтровыва-

очищали перегонкой над безводным Na₂CO₃. Хло-

ли, промывали водой и сушили на воздухе. Выход

рангидрид 3,5-дихлорсалициловой кислоты по-

11.4 г (93%), белый кристаллический порошок,

лучали действием избытка хлористого тионила

т. пл. 184-185°С (толуол) (т. пл. 185-186°С [25]).

на соответствующую кислоту при 45-50°C [22] и

ИК спектр, ν, см^-1: 1728 с (С=О), 1538 с, 1344 ср

использовали свежеприготовленным. 2,4-Дихлор-

(NO₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.80 с (2Н, СН₂),

феноксиуксусную кислоту получали алкилирова-

8.37 с (2Н, Н^3Ar, H^5Ar), 13.29 уш. с (1Н, СООН).

нием 2,4-дихлорфенола хлоруксусной кислотой

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 69.6 (СН₂), 125.1 (2С_Ar),

[23]. Скелетный никелевый катализатор получали

129.2

(2С_Ar), 144.0 (СНAr), 155.8 (СНAr),

168.0

выщелачиванием никель-алюминиевого сплава

(COOH).

20%-ным раствором NaOH при 50°C [24].

5-Нитро-2,4-дихлорфеноксиуксусная кис-

4-Нитро-2,6-дихлорфенолят калия (1). К сме-

лота (3б). К охлажденной до 3-5°C смеси 100 мл

си 13.8 г (0.1 моль) 4-нитрофенола, 20 мл уксусной

94%-ной серной кислоты и 20 мл воды при актив-

кислоты и 43 мл (0.5 моль) концентрированной

ном перемешивании прибавляли 22.1 г (0.1 моль)

соляной кислоты добавляли по каплям при пере-

мелко измельченной 2,4-дихлорфеноксиуксусной

мешивании 26 мл (0.25 моль) 30%-ного раствора

кислоты и затем 9.5 мл (0.15 моль) 70%-ной азот-

пероксида водорода, поддерживая температуру

ной кислоты, поддерживая температуру 3-5°C.

30-35°C. Через 2 ч выпавший осадок отфиль-

Через 3 ч реакционную массу выливали на лед,

тровывали, промывали водой, кипятили 5 мин с

осадок отфильтровывали, промывали водой, кри-

77 мл 10%-ного раствора KОН (0.15 моль) и ох-

сталлизовали из 50%-ного водного ацетона и су-

лаждали до комнатной температуры. Выпавший

шили на воздухе. Выход 18.9 г (71%), т. пл. 159-

осадок отфильтровывали, промывали толуолом и

160°С {т. пл. 158.5-159.0°С (бензол-петролейный

сушили при 100°С. Выход 18.4 г (75%), оранжевые

эфир) [19]}. ИК спектр, ν, см^-1: 1717 с (С=О), 1524

кристаллы, т. пл. > 350°С (вода), после перевода в

с, 1344 ср (NO₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.98 с

кислотную форму т. пл. 126-127°С (разл.) {т. пл.

(2Н, СН₂), 7.91 с (1Н, Н_Ar), 8.01 с (1Н, Н_Ar). Спектр

127°С (разл.) [18]}.

ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 66.2 (СН₂), 111.0 (С_Ar), 117.4

(С_Ar), 127.0 (С_Ar), 132.3 (С_Ar), 147.0 (С_Ar), 153.2

Метил-(4-нитро-2,6-дихлорфенокси)ацетат

(2). Смесь 12.3 г (50 ммоль) 4-нитро-2,6-дихлорфе-

(С_Ar), 169.5 (COOH).

нолята калия 1, 22 мл (0.25 моль) метилхлорацета-

Восстановление

нитродихлорфеноксиук-

та и 0.32 г (1 ммоль) бромида тетрабутиламмония

сусных кислот 3а, б гидразингидратом (общая

кипятили при перемешивании в течение 1.5 ч (кон-

методика). К суспензии 14 г (50 ммоль) нитрокис-

троль ТСХ). Избыток метилхлорацетата отгоняли

лоты 3а, б и 3.0 г свежеприготовленного скелетно-

в вакууме, остаток перемешивали с раствором

го никелевого катализатора в 120 мл воды прибав-

0.69 г (5 ммоль) K₂CO₃ в 50 мл 30%-ного водного

ляли постепенно при активном перемешивании

метанола, осадок отфильтровывали и сушили на

7.5 мл (0.15 моль) гидразингидрата, поддерживая

воздухе. Выход 13.0 г (93%), т. пл. 94-95°С (мета-

температуру 40-45°C. Реакцию проводили до пре-

нол) {т. пл. 85-88°С (бензол) [17]}. ИК спектр, ν,

кращения газовыделения, затем нагревали смесь

см^-1: 1757 с (С=О), 1540 с, 1339 ср (NO₂). Спектр

до полного разложения гидразингидрата при 80°C,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

1830

ДУДАРЕВ и др.

катализатор отфильтровывали. После отделения

3273 (NH_амид), 1718 с (С=О_{кислота}), 1638 с (С=О_амид),

катализатора фильтрат упаривали в вакууме до 1/3

1580 с (NH_амид). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.57 с

первоначального объема, подкисляли до рН 2.5-

(2Н, СН₂), 7.80 д (1Н, Н^4Ar, ⁴J 2.3 Гц), 7.83 с (2Н,

3.0, осадок отфильтровывали, промывали водой и

Н^2′, Н^6′Ar), 8.00 д (1Н, Н^6Ar, ⁴J 2.3 Гц), 10.70 с (1Н,

сушили на воздухе.

СОNH), 12.20 уш. с (1Н, НО_фенол + 1Н, СООН).

4-Амино-2,6-дихлорфеноксиуксусная кис-

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 69.6 (СН₂), 119.4, 121.9,

123.0, 123.2, 126.9, 128.4, 133.6, 135.5, 146.9,

лота (4а). Выход 11.8 г (88%), т. пл. 168°С (разл.)

(водный 2-пропанол). ИК спектр, ν, см^-11: 1717 с

154.8 (С_Ar), 166.8 (CONH), 169.3 (COOH). Масс-

спектр, m/z: 421.9131 [M - H]^- (вычислено для

(С=О_{кислота}), 1571 (С=О_{карбоксилат}), 1635 ср (NH).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.35 с (2Н, СН₂), 5.50 уш.

С₁₅H₉Cl₄NO₅: 421.9162).

с. (2Н, NH₂), 6.59 с (2Н, Н^3Ar, Н^5Ar), 12.90 уш. с.

[2,4-Дихлор-5-(3,5-дихлор-2-гидроксибенз-

(1Н, СООН). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 69.9 (СН₂),

амидо)фенокси]уксусная кислота (5б). Выход

113.7 (С_Ar), 128.5 (С_Ar), 139.6 (С_Ar), 147.3 (С_Ar),

11.2 г (66%), белые игольчатые кристаллы, т. пл.

169.6 (COOH).

214-216°С (водный ацетон). ИК спектр, ν, см^-1:

5-Амино-2,4-дихлорфеноксиуксусная кис-

3330 (NH_амид), 1718 с (С=О_{кислота}), 1638 с (С=О_амид),

лота (4б). Выход 10.9 г (93%). т. пл. 172-173°С

1580 с (NH_амид). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.84 с

(водный 2-пропанол) (т. пл. 173.5-174.5°С [20]).

(2Н, СН₂), 7.73 с и 7.75 с (2Н, Н^5′Ar, Н^2′Ar), 7.85 д

ИК спектр, ν, см^-1: 1717 с (С=О_{кислота}), 1635 ср

(1Н, Н^4Ar, ⁴J 2.3 Гц), 8.07 д (1Н, Н^{6 Ar}, ⁴J 2.3 Гц),

(NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.65 с (2Н, СН₂),

11.03 с (1Н, CONH), 12.20 уш. с (1Н, НО_фенол +

5.50 с (2Н, NH₂), 6.42 с (1Н, Н^6Ar), 7.24 с (1Н,

1Н, СООН). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 65.7 (СН₂),

Н^3Ar), 13.20 уш. с. (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³С,

111.4, 119.5, 119.5, 119.7, 123.4, 123.7, 127.9, 130.3,

δ_С, м. д.: 65.8 (СН₂), 100.4 (С_Ar), 108.1 (С_Ar), 109.2

133.9, 134.2, 152.8, 154.4 (СAr), 165.6 (CONH),

(С_Ar), 129.5 (С_Ar), 145.0 (С_Ar), 153.3 (С_Ar), 170.2

169.8 (COOH). Масс-спектр, m/z 421.9132 [M - H]^-

(COOH).

(вычислено для С₁₅H₉Cl₄NO₅: 421.9162).

Ацилирование аминодихлорфеноксиуксус-

2-(3,5-Дихлор-2-гидроксибензоилокси)-

ных кислот 4а, б хлорангидридом 3,5-дихлор-

3,5-дихлорбензойная кислота

(6).

0.52

салициловой кислоты в среде ацетонитрила

(2.5 ммоль) 3,5-дихлорсалициловой кислоты пе-

(общая методика). При комнатной температуре

ремешивали с 0.7 мл (10 ммоль) тионилхлорида

перемешивали 9.4 г (40 ммоль) аминодихлорфе-

при температуре 60-65°C в течение 5 ч. Избыток

ноксиуксусной кислоты 4а, б с 70 мл ацетонитрила,

тионилхлорида отгоняли в вакууме, остаток пере-

затем прибавляли 9.0 г (40 ммоль) свежеприготов-

мешивали с 50 мл 40%-ного водного ацетона при

ленного хлорангидрида

3,5-дихлорсалициловой

комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок от-

кислоты. Через 20 мин медленно прибавляли смесь

фильтровывали, промывали водой, сушили в ва-

5.6 мл (40 ммоль) триэтиламина и 20 мл ацетони-

кууме и кристаллизовали из толуола. Выход 3.8 г

трила, поддерживая комнатную температуру. По

(77%), белые игольчатые кристаллы, т. пл. 168-

окончании реакции отгоняли в вакууме 2/3 раство-

170°C (толуол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 7.97 д,

рителя, прибавляли 40 мл воды, подкисляли до рН

8.01 д. д и 8.15 д (4Н, Н^4Ar, Н^6Ar, Н^4′Ar,Н^6′Ar), 10.55

1 соляной кислотой. Далее выпавший осадок от-

уш. с (1Н, OH), 13.80 уш. с (1Н, СООН). Спектр

фильтровывали, перемешивали с 125 мл 2 н. рас-

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 65.7 (СН₂), 115.7, 123.7, 124.2,

твора KOH при комнатной температуре в течение

127.8, 129.4, 129.7, 130.5, 132.0, 134.0, 136.0, 145.0,

12 ч, подкисляли до рН 1 соляной кислотой. Оса-

154.9 (С_Ar), 163.7 (COO_эфир), 164.0 (COOH). Масс-

док кристаллизовали из водного ацетона и сушили

спектр, m/z: 394.8861 [M - H]^-(вычислено для

в вакууме.

С₁₄H₆Cl₄O₅: 395.0064).

[2,6-Дихлор-4-(3,5-дихлор-2-гидроксибен-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

замидо)фенокси]уксусная кислота (5а). Выход

13.8 г (81%), белые игольчатые кристаллы, т. пл.

Москвин Андрей Вадимович, ORCID: https://

223-225°С (водный ацетон). ИК спектр, ν, см^-1:

orcid.org/0000-0002-4335-9385

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

СИНТЕЗ АНИЛИДОВ 3,5-ДИХЛОРСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1831

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Xu, J., Xue Y., Bolinger A.A.., Li J., Zhou M., Chen H.,

Li H., Zhou J. // Med. Res. Rev. 2023. Vol. 43. N 4.

Работа выполнена за счет средств бюджета

P. 897. doi 10.1002/med.21940

Санкт-Петербургского государственного хими-

Chistyachenko Y.S., Meteleva E.S., Pakharukova M.Y.,

ко-фармацевтического университета. Никаких

Katokhin A.V., Khvostov M.V., Varlamova A.I.,

Glamazdin I.I., Khalikov S.S., Polyakov N.E., Arkhi-

дополнительных грантов на проведение или руко-

pov I.A., Tolstikova T.G., Mordvinov V.A., Dushkin A.V.,

водство данным исследованием получено не было.

Lyakhov N.Z. // Current Drug Delivery. 2015.

Vol. 12. N 5. P. 477. doi 10.2174/1567201812666150

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

518094739

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

10.

Севбо Д.П., Малахова А.Ю., Куклин В.Н. // Бутле-

ровск. сообщ. 2017. Т. 51. № 9. С. 115. doi 10.37952/

интересов.

ROI-jbc-01/17-51-9-115

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

11.

Гицу Г.А., Сафарова А.Я., Михайлицын Ф.С., Дуда-

рев В.Г., Трусов С.Н. // Мед. паразитол. и паразит.

Дополнительные материалы для этой статьи

бол. 2015. № 1. С. 42.

доступны по doi

10.31857/S0044460X23120028

12.

Пат. 2476424 (2011). РФ.

13.

Пат. 2615760 (2015). РФ.

для авторизованных пользователей.

14.

Августинович Д.Ф., Вишнивецкая Г.Б., Пирожко-

ва Д.С., Цыганов М.А., Вавилин В.А., Пахаруко-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ва М.Ю., Шилов А.Г., Дударев В.Г., Мордвинов В.А. //

1. Deng W., Guo Z., Guo Y., Feng Z., Jiang Y., Chu F. //

Сиб. науч. мед. ж. 2017. Т. 37. № 3. С. 17.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. N 2. P. 469. doi

15.

Pat. 51146432 A (1976). Japan.

10.1016/j.bmcl.2005.06.088

16.

Pat. 52110835 A (1977). Japan.

2. Gargantilla M., Persoons L., Kauerová T., del Río

17.

Backer B.R., Ashton W.T. // J. Med. Chem. 1969.

N., Daelemans D., Priego E.-M., Kollar P., Pérez-

Vol. 12. N 5. P. 894. doi 10.1021/jm00305a042

18.

Mahajan T, Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D.D. //

Pérez M.-J. // Pharmaceuticals. 2022. Vol. 15. N 7. Art.

Synth. Commun. 2012. Vol. 42. N 24. P. 3655. doi

no. 835. doi 10.3390/ph15070835

10.1080/00397911.2011.589560

3. Brown M.E., Fitzner J.N., Stevens T., Chin W.,

19.

Cavill G.W.K., Ford D.L. // J. Chem. Soc. 1954. P. 565.

Wright C.D., Boyce J.P. // Bioorg. Med. Chem. 2008.

doi 10.1039/JR9540000565

Vol. 16. N 18. P. 8760. doi 10.1016/j.bmc.2008.07.024

20.

Wolfe W.С., Wood J.W., Klipp L.W., Fontaine T.D.,

4. Imramovský A., Pauk K., Pejchal V., Hanusek J. //

Mitchell J.W. // J. Org. Chem. 1949. Vol. 14. N 5.

Mini-Rev. Org. Chem. 2011. Vol. 8. N 2. P. 211. doi

P. 900. doi 10.1021/jo01157a026

10.2174/157019311795177808

21.

Лапина И.М., Певзнер Л.М. // ЖОХ. 2001. Т. 71.

5. Patel E.N., Lin L., Sneller M.M., Eubanks L.M.,

№ 9. С. 1561; Lapina I.M., Pevzner L.M. Russ.

Tepp W.H., Pellett S., Janda K.D. // ACS Infect.

J. Gen. Chem. 2001. Vol. 71. N 9. P. 1479. doi

Dis. 2022. Vol. 8. N 8. P. 1637. doi 10.1021/

10.1023/A:1013926624228

acsinfecdis.2c00230

22.

Pat. 2005/0143384 A1 (2005). US.

6. Blake S., Shaabani N., Eubanks L.M., Maruyama J.,

23.

Białek A., Moszczyñski W. // Pol. J. Chem. Tech. 2009.

Manning J.T., Beutler N., Paessler S., Ji H., Teijaro J.R.,

Vol. 11. N 2. P. 21. doi 10.2478/v10026-009-0019-9

Janda K.D. // ACS Infect. Dis. 2021. Vol. 7. N 8.

24.

Zhang J. // J. Mater. Sci. 2019. Vol. 54. N 22. P. 14197.

P. 2229. doi 10.1021/acsinfecdis.1c00253

doi. 10.1007/s10853-019-03864-3

7. Krátký M., Vinšová J. // Mini-Rev. Med. Chem. 2011.

25.

Faulkner J.K., Woodcock D. // J. Chem. Soc. 1965.

Vol. 11. N 11. P. 956. doi 10.2174/138955711797068382

P. 1187. doi 10.1039/JR9650001187

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023