ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 12, с. 1912-1916

УДК 547.743.1

ПЕРВЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ СОЛЕЙ ФОСФОНИЯ

НА ПЛАТФОРМЕ АММОНИЕВЫХ АЦИЛГИДРАЗОНОВ:

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

¹Казанский (Приволжский) федеральный университет, ул. Кремлевская 18, Казань, 420008 Россия

²Казанский национальный исследовательский технологический университет, Казань, 420015 Россия

³Институт органической и физической химии имени А. Е. Арбузова, Федеральный исследовательский центр

«Казанский научный центр Российской академии наук», Казань, 420088 Россия

*e-mail: abogdanov@inbox.ru

Поступило в редакцию 14 сентября 2023 г.

После доработки 28 сентября 2023 г.

Принято к печати 1 октября 2023 г.

Кислотно-катализируемая реакция замещенных бензальдегидов с реагентом Жирара Т приводит к обра-

зованию новых водорастворимых смешанных аммониево-фосфониевых солей. Полученные соединения

проявляют высокую антимикробную активность при низкой гемотоксичности.

Ключевые слова: гидразоны, соли фосфония, соли аммония, биологическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X23120107, EDN: OCLRLA

Среди многообразия практически полезных ве-

Ранее нами было показано, что ацилгидразо-

ществ особое место занимают аммониевые соли.

ны на основе пирокатехина, содержащие четвер-

Интерес к этим соединениям обусловлен про-

тичный аммониевый центр, обладают высоким

явлением ими широкого спектра биологической

уровнем антимикробной и антиоксидантной ак-

активности [1-4]. Другим важным классом чет-

тивности и селективностью действия в отношении

вертичных ониевых соединений являются соли

некоторых грам-положительных антропопатоге-

фосфония, которые применяются как межфазные

нов [12, 13]. В настоящей работе впервые показана

катализаторы, ионные жидкости и др., проявляя

возможность получения смешанных солей фосфо-

при этом высокий уровень антимикробной и про-

ния и аммония, объединенных в одной молекуле

тивоопухолевой активности [5-8].

платформой ацилгидразона.

При всей широте исследований аммониевых

В качестве удобного модифицирующего аген-

и фосфониевых солей соединения, содержащие в

та для фосфонийсодержащих альдегидов 1 был

своем составе сразу два этих катионных центра,

использован дешевый коммерчески доступный

остаются крайне малоизученным классом [9]. В

реагент Жирара Т 2. Синтез целевых соединений

последнее время данное направление сводится к

3a-г основан на кислотно-катализируемой реак-

разработке подходов к синтезу и изучению свойств

ции конденсации, протекающей при нагревании в

полимерных аммонио-фосфониевых антимикроб-

растворе метанола (схема 1). Новые ацилгидразо-

ны получены с высокими выходами. Их строение

ных материалов [10]. В связи с этим разработка

новых подходов к синтезу смешанных четвертич-

и состав подтверждены данными ИК и ЯМР спек-

ных аммониево-фосфониевых солей на фармако-

троскопии и элементного анализа.

форной ацилгидразонной платформе [11] является

Первоначальный скрининг антимикробной ак-

актуальной задачей.

тивности двух производных 3в и 3г показал, что

1912

ПЕРВЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ СОЛЕЙ ФОСФОНИЯ

1913

Схема 1.

NNH

NHNH

MeOH, ∆, 6 ч,

CF₃CO₂H (cat.)

3a-г

NNH

(3a),

(3б),

(3в),

(3г).

наиболее активным в отношении штаммов золо-

к действию и фторхинолонов, и бета-лактамов

тистого стафилококка (S. aureus, МИК 1.95 мг/л),

(МИК 1.9 мг/л) или только фторхинолонов (МИК

восковой бациллы (B. cereus, МИК 3.9 мг/л) яв-

0.9 мг/л).

ляется соединение 3г, содержащее и гидроксиль-

Таким образом, нами показана возможность

ную, и метоксильную группы в ареновом связую-

получения нового класса смешанных аммони-

щем ядре (табл. 1). Кроме того, данный дикатион

проявил высокую активность против клинических

ево-фосфониевых солей на ацилгидразонной

изолятов золотистого стафилококка, устойчивых

платформе. Соединения данного ряда проявляют

Таблица 1. Антимикробная активность соединений 3в, г

МИК, мг/л

Соединение

S. aureus

B. cereus

MRSA-1^a

MRSA-2^a

C. albicans

3в

125

3г

1.95

3.9

0.9

1.9

Хлорамфеникол

96.7

193.5

н.а.

Норфлоксацин

7.5

24.4

391.4

30.0

71.4

МБК (МФК), мг/л

3в

125

3г

7.8

3.9

1.9

Хлорамфеникол

Норфлоксацин

7.5

24.4

71.4

^aMRSA - метициллин-резистентные штаммы S. aureus (MRSA-1 устойчив к фторхинолонам, MRSA-2 устойчив к β-лактамам и к

фторхинолонам); МИК, МБК >500 мкМ.; «-» - не определяли, н.а. - не активен

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

1914

БОГДАНОВ и др.

низкую гемотоксичность и высокую активность

(CH), 134.1 (CH), 135.1 (CH), 143.6 (CH), 149.4

против некоторых патогенных грамположитель-

(CH), 158.3, 159.8, 164.5. Спектр ЯМР 31P{1H}

ных бактерий и, как следствие, обладают значи-

(CD₃OD): δ_Р 22.3 м. д. Найдено, %: C 63.80; H 5.68;

тельным потенциалом в поиске эффективных ан-

Cl 12.01; N 7.00; P 5.21. C₃₁H₃₄Cl₂N₃O₂P. Вычисле-

тимикробных агентов.

но, %: C 63.92; H 5.88; Cl 12.17; N 7.21; P 5.32.

Дихлорид

[4-метокси-3-({2-[2-(триметилам-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

монио)ацетил]гидразинилиден}метил)бен-

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C зарегистрированы на

зил]трифенилфосфония (3б). Выход 83%, т. пл.

приборе Bruker Avance-400 (400, и 100 МГц соот-

198-200°C. ИК спектр ν, см^-1: 3410, 3012, 2961,

2875, 1687, 1614, 1493, 1438, 1262. Спектр ЯМР

ветственно) и Bruker Avance-600 (600 и 150 МГц

¹Н (CD₃OD), δ, м. д.: 3.42 c (9H, CH₃), 3.84 с (3Н,

соответственно). Спектры ЯМР ³¹Р зарегистри-

СН₃О), 4.62 c (2H, CH₂N⁺), 5.01 д (2H, CH₂P⁺, ²J_РН

рованы на приборе Bruker Avance-400 (162 МГц).

14.4 Гц), 6.91 д (1H, ³J_НН 8.8 Гц), 6.99 д. т (1Н, ³J_НН

Значения химических сдвигов приведены относи-

8.6, ⁴J_РН 2.5 Гц), 7.62-7.78 м (13Н, РhH), 7.85-7.95

тельно остаточных сигналов протонов дейтериро-

м (3H, РhH), 8.24 c (=CH). Спектр ЯМР ¹³С{¹H}

ванного растворителя. ИК спектры регистрирова-

(CD₃OD), δ_С, м.д.: 29.1 д (СН₂Р⁺, ¹J_РС 48.0 Гц), 54.2

ли на спектрометре Bruker Tensor 27 в таблетках

(СН₃N⁺), 55.6 (CH₃O), 63.3 (CH₂N⁺), 112.2 (CH),

KBr. Элементный анализ выполнен на приборе

117.9, 119.8 д (¹J_РС 115.8 Гц), 122.9, 129.8 (CH),

Carlo Erba EA 1108. Содержание хлора опреде-

130.5 (CH), 134.1 (CH), 134.7 (CH), 135.6 (CH),

лено методом Шёнигера. Содержание фосфора

141.7 (CH), 159.1, 165.3. Спектр ЯМР 31P{1H}

определено методом пиролиза в токе кислорода.

(CD₃OD): δ_Р 23.9 м.д. Найдено, %: С 64.25; H 5.95;

Температуры плавления определены в стеклянных

Cl 11.71; N 7.00; P 4.82. C₃₂H₃₆Cl₂N₃O₂P. Вычисле-

капиллярах на приборе Stuart SMP 10.

но, %: C 64.43; H 6.08; Cl 11.89; N 7.04; P 5.19.

Альдегиды 1 синтезированы по известным ме-

Дихлорид

[2-метокси-5-({2-[2-(триметил-

тодикам [14, 15].

аммонио)ацетил]гидразинилиден}метил)бен-

Общая методика синтеза дикатионных со-

зил]трифенилфосфония (3в). Выход 93%, т. пл.

лей 3а-г. К раствору 1.1 ммоль альдегида 1 и

191-193°C. ИК спектр ν, см^-1: 3379, 3011, 2897,

1.1 ммоль реактива Жирара Т 2 в 10 мл метанола

1686, 1606, 1488, 1438, 1265. Спектр ЯМР 1Н

добавляли 2 капли трифторуксусной кислоты. Ре-

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.25 c (3H, CH₃O), 3.40 с (9Н,

акционную смесь нагревали при перемешивании

СН₃N⁺), 4.82 c (2H, CH₂N⁺), 5.12 д (2Н, CH₂P, ²J_РН

до 60°С в течение 6 ч и оставляли при комнатной

14.9 Гц), 6.92 д. д (1H, ³J_НН 8.6, ⁴J_РН 3.4 Гц), 7.49-

температуре на ночь. Растворитель удаляли, оста-

7.93 м (18Н, PhH, ArH), 8.23 c (1H, =CH), 12.17

ток промывали диэтиловым эфиром, полученный

c (1H, NH). Спектр ЯМР 13С{1H} (ДМСО-d6),

белый порошок сушили при пониженном давле-

δ_С, м. д.: 23.9 д (СН₂Р⁺, ¹J_РС 50.6 Гц), 53.3 (СН₃N⁺),

нии (20 мм рт.ст).

55.0 (CH₃O), 63.4 (CH₂N⁺), 111.5 (CH), 117.7, 118.6,

Дихлорид

[4-гидрокси-3-({2-[2-(триметил-

129.0 (СН), 129.9 (CH), 130.8 (CH), 133.8 (CH),

аммонио)ацетил]гидразинилиден}метил)бен-

134.3 д (¹J_РС 112.1 Гц), 134.9 (CH), 144.3 (CH),

зил]трифенилфосфония (3а). Выход 88%, т. пл.

159.5, 165.30. Спектр ЯМР ³¹P{¹H} (CD₃OD): δ_Р

237-239°C. ИК спектр ν, см^-1: 3430, 3012, 2915,

22.1 м.д. Найдено, %: С 64.31; H 5.98; Cl 11.76;

2877, 1687, 1614, 1489, 1438, 1268. Спектр ЯМР

N 6.92; P 4.94. C₃₂H₃₆Cl₂N₃O₂P. Вычислено, %: C

¹Н (CD₃OD), δ, м. д.: 3.43 c (9H, CH₃), 4.35 c (2H,

64.43; H 6.08; Cl 11.89; N 7.04; P 5.19.

CH₂N⁺), 4.90 д (2H, CH₂P⁺, ²J_РН 14.2 Гц), 6.79

Дихлорид

[2-гидрокси-3-метокси-5-({2-[2-

д (1H, ³J_НН 8.5 Гц), 6.95 д. т (1Н, ³J_НН 8.5, ⁴J_РН

(триметиламмонио)ацетил]гидразинилиден}-

2.4 Гц), 7.13 т (1Н, ⁴J_РН 2.6 Гц), 7.66-7.78 м (12Н,

метил)бензил]трифенилфосфония (3г). Выход

РhH), 7.88-7.95 м (3H, РhH), 8.26 c (=CH). Спектр

95%, т. пл. 193-195°C. ИК спектр ν, см^-1: 3371,

ЯМР ¹³С{¹H} (CD₃OD), δ_С, м. д.: 28.6 д (СН₂Р, ¹J_РС

3054, 2937, 1687, 1587, 1489, 1430, 1300. Спектр

48.2 Гц), 53.7 (CH₃N⁺), 63.3 (CH₂N⁺), 115.3 (CH),

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.38 с (9Н, СН₃N⁺),

116.3 (CH), 117.5, 118.2 д (¹J_РС 140.2 Гц), 130.1

3.77 c (3H, CH₃O), 4.44 c (2H, CH₂N⁺), 5.05 д (2Н,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023

ПЕРВЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ СОЛЕЙ ФОСФОНИЯ

1915

CH₂P, ²J_РН 15.5 Гц), 6.69 c (1H), 7.20 c (1H), 7.70-

Паширова Т.Н., Шайхутдинова З.М., Миронов В.Ф.,

7.76 м (12 H, PhН), 7.88-7.90 м (3H, PhН), 8.06

Богданов А.В. // Докл. АН. 2023. Т. 509. С. 5;

c (1H, OH), 9.78 c (1H, =CH), 12.08 c (1H, NH).

Pashirova T.N., Shaikhutdinova Z.M., Mironov V.F.,

Спектр ЯМР ¹³С{¹H} (ДМСО-d₆), δ_С, м.д.: 23.9 д

Bogdanov A.V. // Doklady Chem. 2023. Vol. 59. Part 1.

(СН₂Р, ¹J_РС 48.3 Гц), 53.9 (CH₃N⁺), 56.5 (OCH₃),

P. 71. doi 10.1134/S0012500823700179

Noroozi-Shad N., Gholizadeh M., Sabet-Sarvestani H. //

63.9 (CH₂N⁺), 109.3 (CH), 115.3, 119.1, 125.3 (CH),

J. Mol. Struct. 2022. Vol. 1257. Art. no. 132628. doi

130.4 (CH), 134.4 (CH), 135.5 (CH), 148.4, 148.7

10.1016/j.molstruc.2022.132628

(CH), 159.9, 165.5. Спектр ЯМР ³¹P{¹H} (CD₃OD):

Cheng G., Zielonka J., Dranka B.P., McAllister D.,

δ_Р 23.1 м.д. Найдено, %: C 62.56; H 5.88; Cl 11.43;

Mackinnon A.C., Jr., Joseph J., Kalyanaraman B. //

N 6.69; P 4.85. C₃₂H₃₆Cl₂N₃O₃P. Вычислено, %: C

Cancer Res. 2012. Vol. 72. P. 2634. doi 10.1158/0008-

62.75; H 5.92; Cl 11.57; N 6.86; P 5.06.

5472.CAN-11-3928

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Strobykina I.Yu., Belenok M.G., Semenova M.N.,

Semenov V.V., Babaev V.M., Rizvanov I.Kh., Mironov V.F.,

Богданов Андрей Владимирович, ORCID:

Kataev V.E. // J. Nat. Prod. 2015. Vol. 78. P. 1300. doi

https://orcid.org/0000-0002-2483-4742

10.1021/acs.jnatprod.5b00124

Бухаров Сергей Владимирович, ORCID: https://

Pugachev M.V., Shtyrlin N.V., Sysoeva L.P., Nikitina E.V.,

Abdullin T.I., Iksanova A.G., Ilaeva A.A., Musin R.Z.,

orcid.org/0000-0002-5130-9441

Berdnikov E.A., Shtyrlin Yu.G. // Bioorg. Med. Chem.

Волошина Александра Дмитриевна, ORCID:

2013. Vol. 21. P. 4388. doi 10.1016/j.bmc.2013.04.051

https://orcid.org/0000-0002-3540-8554

Романов Г.В., Лапин А.А., Пудовик А.Н. // Изв. АН

СССР. Сер. хим. 1984. Т. 33. С. 719; Romanov G.V.,

БЛАГОДАРНОСТЬ

Lapin A.A., Pudovik A.N. // Russ. Chem. Bull. 1984.

Авторы благодарят ЦКП-САЦ ФИЦ КазНЦ

Vol. 33. P. 669. doi 10.1007/BF00995725

РАН за техническую поддержку проведенных ис-

10.

Xue Y., Xiao H., Zhang Y. // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16.

следований.

P. 3626. doi 10.3390/ijms16023626

11.

Thota S., Rodrigues D.A., de Sena Murteira Pinheiro P.,

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Lima L.M., Fraga C.A.M., Barreiro E.J. // Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2018. Vol. 28. P. 2797. doi 10.1016/j.

Работа выполнена за счет средств Программы

bmcl.2018.07.015

стратегического академического лидерства Казан-

12.

Bogdanov A.V., Iskhakova K.R., Voloshina A.D.,

ского (Приволжского) федерального университета

Sapunova A.S., Kulik N.V., Terekhova N.V., Arsenyev M.V.,

(Приоритет-2030).

Ziyatdinova G.K., Bukharov S.V. // Chem. Biodiversity.

2020. Vol. 17. e2000147. doi 10.1002/cbdv.202000147

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

13.

Богданов А.В., Бухаров С.В., Гарифуллина Р.А., Воло-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

шина А.Д., Любина А.П., Амерханова С.К., Безсоно-

интересов.

ва М.С., Хапцев З.Ю., Цивилева О.М. // ЖОХ. 2022.

Т. 92. С. 1491; Bogdanov A.V., Bukharov S.V., Gariful-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

lina R.A., Voloshina A.D., Lyubina A.P., Amerkhano-

va S.K., Bezsonova M.S., Khaptsev Z.Yu., Tsivile-

1. Vereshchagin A.N., Frolov N.A., Egorova K.S.,

va O.M. // Russ. J. Gen. Chem. 2022. Vol. 92. P. 1875.

Seitkalieva M.M., Ananikov V.P. // Int. J. Mol. Sci. 2021.

doi 10.1134/S1070363222100012

Vol. 22. P. 6793. doi 10.3390/ijms22136793

14.

Rao M.L.N., Awasthi D.K., Banerjee D. // Tetrahedron

2. Osimitz Th.G., Droege W. // Toxicology Res. Appl.

2021. Vol. 5. P. 1. doi 10.1177/23978473211049085

Lett. 2010. Vol. 51. P. 1979. doi 10.1016/j.

3. Jennings M.C., Minbiole K.P.C., Wuest W.M. //

tetlet.2010.02.018

ACS Infect. Dis. 2015. Vol. 1. P. 288. doi 10.1021/

15.

Терехова Н.В. Дисс

канд. хим. наук. Казань, 2022.

acsinfecdis.5b00047

140 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 12 2023