ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 5, с. 684-694

УДК 542.06:547.779.1

РАЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И

МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА

¹Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 24-26/49, Санкт-Петербург, 190013 Россия

*e-mail: dc.novikova@gmail.com

Поступило в редакцию 24 апреля 2023 г.

После доработки 24 апреля 2023 г.

Принято к печати 25 апреля 2023 г.

Разработан воспроизводимый и масштабируемый метод синтеза, получена и описана серия

3,6-замещенных производных пиразоло[1,5-a]пиримидина, которые являются основой для рациональ-

ного дизайна селективных ингибиторов АМФ-активируемой протеинкиназы. При формировании новых

типов углеродного скелета показана возможность применения кросс-сочетания по Сузуки-Мияуре с

использованием лигандов Бухвальда для образования С-С связи в стерически затрудненном положении

6 5,7-диметилзамещенного пиразоло[1,5-a]пиримидина.

Ключевые слова: пиразоло[1,5-a]пиримидин, пиридин-1H-пиразол-5-амин, ингибитор АМФК,

Compound C, кросс-сочетание

DOI: 10.31857/S0044460X23050049, EDN: DBOQGZ

АМФ-Активируемая протеинкиназа (АМФК)

мые последние годы, в частности, за авторством

является одним из ключевых белков-регуляторов,

наиболее авторитетного специалиста в этой обла-

устойчиво привлекающих внимание исследова-

сти профессора Харди [4]. Однако, если прямая

телей. Это обусловлено высокой вовлеченностью

активация АМФК возможна при действии низко-

АМФК в энергетический гомеостаз как отдельной

молекулярных соединений, аффинных к одному из

клетки, так и организма в целом [1]. Несмотря на

трех сайтов активации, которые имеют достаточно

сложную структуру киназы, представляющую со-

уникальное строение, допускающее разработку

бой мультисубъединичный комплекс, к настояще-

селективных активаторов [5, 6], ингибиторы мо-

му моменту разработан ряд подходов к прямой и

гут быть обнаружены только среди соединений,

косвенной активации данного фермента, в частно-

способных к непосредственному взаимодействию

сти через киназа-киназные процессы [2]. В связи

с АТФ-связывающим карманом за счет образова-

с этим основные усилия исследователей направле-

ния водородных связей аналогично взаимодей-

ны на поиск и разработку новых низкомолекуляр-

ствию аденина, в рамках современных парадигм.

ных активаторов АМФК [3].

В настоящий момент выбор низкомолекулярных

Очевидно, что для подобного многофункцио-

агентов, позволяющих с определенной степенью

нального белка-регулятора представляет интерес

селективности ингибировать активность АМФК,

не только активация, но и ингибирование. Это

осуществляется из двух структур - дорсоморфина

подтверждается работами, опубликованными в са-

(Compound C) и SBI-0206965 [7, 8]. Принимая во

684

АЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

685

в отношении KDR (Kinase insert domain receptor;

Схема 1.

тирозинкиназа, рецептор фактора роста сосуди-

стого эндотелия, тип 2) [10] и киназ, регулирую-

щих BMP-зависимые (Bone morphogenetic protein;

костный морфогенетический белок) сигнальные

пути [11].

Начальные этапы рационального дизайна тре-

буют создания библиотеки соединений из несколь-

ких десятков соединений для первичного исследо-

Дорсоморфин (Compound C)

вания зависимости структура-активность, причем

варьирование структуры должно носить систем-

ный характер и обеспечивать объяснимые с точки

внимание предельную консервативность АТФ-свя-

зрения компьютерного моделирования различия

зывающего кармана киназ, становится понятной

в связывании низкомолекулярного соединения с

сложность разработки ингибиторов, обладающих

белком-мишенью. Простейший анализ позволяет

высокой селективностью.

установить ключевую для построения библиотеки

структуру 11а (схема 2), которая позволит иссле-

Исторически первым ингибитором АМФК стал

довать влияние на биологическую активность трех

дорсоморфин (схема 1). Он был идентифицирован

молекулярных фрагментов:

в результате высокопроизводительного скринин-

га. В дальнейших исследованиях дорсоморфин не

- изменение положения метоксигруппы в фе-

нильном фрагменте позволяет направленно из-

проявил значительного ингибирования ряда струк-

менять расположение в пространстве концевой

турно родственных по отношению к АМФК киназ

алкиламиновой цепочки конечного аналога дорсо-

и был зафиксирован в качестве первого селектив-

морфина;

ного ингибитора АМФК [9].

- наличие заместителей в пиримидиновом

Несмотря на высокий интерес к модулирова-

кольце позволяет обеспечить поворот фенильно-

нию активности АМФК, систематических иссле-

го кольца вокруг С-С связи относительно гетеро-

дований связи структура-активность для дорсо-

циклического ядра;

морфина, как и попыток рационального дизайна

высокоселективных ингибиторов АМФК на ос-

- изменение положения в пиридиновом фраг-

нове данной молекулы не проводилось. В то же

менте С-С связи с гетероциклическим ядром по-

время способность дорсоморфина ингибировать

зволяет исследовать особенности взаимодействия

различные киназы все же привлекла внимание ис-

низкомолекулярного соединения с АТФ-связываю-

следователей. Были осуществлены попытки смены

щей полостью АМФК.

мишени и исследования связи структура-актив-

Гетероциклический фрагмент рассматривае-

ность производных пиразоло[1,5-a]пиримидина

мых соединений представляет собой жесткую и

Схема 2.

11a

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

686

НОВИКОВА и др.

Схема 3.

R⁷

R⁶

R⁵

H₂N

R³

Схема 4.

4-пиридил (а), 3-пиридил (б), 2-пиридил (в).

плоскую молекулу пиразоло[1,5-a]пиримидина,

синтетической процедуры позволила увеличить

который является одной из привилегированных

выход до 84-92%. Восстановление соединений

структур для дизайна комбинаторных библиотек,

2а-в до пиридинметанолов 3а-в осуществляли

направленных на поиск лекарственных препа-

боргидридом натрия в сравнительно новой моди-

ратов [12, 13]. Это, в частности, обусловлено на-

фикации с катализом метилатом натрия [15]. При

личием пяти положений для введения связываю-

проведении данной реакции следует обратить вни-

щих фрагментов по всей периферии скаффолда.

мание на разложение весьма устойчивого боратно-

Наиболее доступным методом формирования пи-

го комплекса целевого продукта с помощью HCl.

разоло[1,5-a]пиримидинового ядра является ци-

Получение хлорметилпиридинов 4а-в проводили

клоконденсация 5-аминопиразола с различными

по методу [16] с дополнительной кристаллизаци-

1,3-бисэлектрофилами, в частности, с замещенны-

ей продукта из изопропанола в связи с необходи-

ми β-дикарбонильными соединениями (схема 3).

мостью наиболее полного удаления кислотных

Ключевым гетероциклическим элементом

загрязнений для успешного осуществления следу-

данной схемы является 4-замещенный 1H-пира-

ющей стадии синтеза. Привлекательная возмож-

зол-5-амин. Для синтеза данного соединения нами

ность использования хлорметилпиридинов в виде

была выбрана линейная стратегия, исходя из изо-

оснований [17] оказалась неосуществимой ввиду

никотиновой (1а), никотиновой (1б) и пиколино-

их высокой склонности к самоконденсации.

вой (1в) кислот (схема 4).

Получение 2-пиридилацетонитрилов 5а-в осу-

Стадию этерификации для получения метило-

ществляли путем нуклефильного замещения ци-

вых эфиров 2а-в проводили по модифицирован-

анистым натрием в апротонном биполярном рас-

ной методике на основе работы [14], оптимизация

творителе (ДМСО). Методика синтеза с выходом

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

АЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

687

Схема 5.

R¹ = Br, R² = H (8а), CH₃ (8б); R¹ =4-OCH₃-C₆H₄, R² = H (8в); R¹ = Br, R² = H, 4-пиридил (9а), 3-пиридил (9б), 2-пи-

ридил (9в); R¹ = Br, R² = CH₃, 4-пиридил (9г), 3-пиридил (9д), 2-пиридил (9е); R¹ =4-OCH₃-C₆H₄, R² = H, 4-пиридил

(11а).

продукта 34% была впервые предложена в работе

разработанному методу очистки, оценить истин-

[18]. Более поздние модификации [16, 19] позво-

ный цвет кристаллических продуктов 6а-в как

лили увеличить выход, однако при этом исполь-

желтоватый.

зовался достаточно большой избыток цианистого

Стадия циклизации

3-диметиламино-2-пири-

натрия, так как один эквивалент нуклеофила ухо-

дилакрилонитрилов 6а-в в аминопиразолы 7а-в

дил на нейтрализацию исходного хлорметилпи-

проводилась нами как с основанием (гидразином),

ридина, взятого в виде гидрохлорида. Альтерна-

так и с различными его солями. Наиболее высо-

тивное эквимолярное добавление триэтиламина

кие выходы были получены при применении ре-

в реакционную смесь для получения основания

комендованного в [11] гидробромида гидразина в

хлорметилпиридина in situ приводит к заметному

среде этанол-вода. Таким образом, шестистадий-

снижению выхода. Применение минимального из-

ный синтез 4-пиридил-1H-пиразол-5-аминов 7а-в

бытка цианистого натрия (2.2 экв.), в отличие от

по результатам неоднократных повторов осущест-

ранее предложенного трехкратного [19], позволи-

влен нами со средним выходом 41% в пересчете на

ло получить 2-пиридилацетонитрилы с устойчи-

исходные кислоты 1а-в.

выми выходами, превышающими 80%. Выделение

Следующий этап синтеза приводит к формиро-

продукта реакции возможно с помощью вакуум-

ванию непосредственно пиразоло[1,5-a]пирими-

ной дистилляции при остаточном давлении 0.7-

динового фрагмента. В зависимости от применяе-

2 кПа, при этом отсутствует необходимость при-

мого 1,3-биэлектрофила мы можем получить либо

менения установки Кюгельрор [16]. Полученные

функционализированный полупродукт при R¹ = Br

2-пиридилацетонитрилы достаточно стабильны в

(схема 5), либо целевой продукт при R¹ = 4-OМе-

виде основания, хранятся при 4°С и для дальней-

С₆Н₄. С точки зрения стратегии химического син-

шего синтеза не требуют превращения в гидрохло-

теза, второй вариант имеет некоторые преимуще-

риды [11].

ства за счет использования параллельного синтеза

Литературная методика синтеза 3-диметилами-

замещенного 1,3-биэлектрофила, однако, с точки

но-2-пиридилакрилонитрилов 6а-в [11] требовала

зрения комбинаторной стратегии, вариант постро-

применение двадцатикратного избытка диметила-

ения функционализированной структуры пиразо-

цеталя диметилформамида и приводила к преиму-

ло[1,5-a]пиримидина выглядит более предпочти-

щественному смолообразованию. Оптимизация

тельным. В данной работе нами были опробованы

оба варианта.

процесса позволила снизить избыток диметилаце-

таля диметилформамида до 1.3, провести синтез в

Броммалоновый альдегид 8а синтезировали по

существенно более мягких условиях и, благодаря

методике [20, 21], показавшей высокую воспроиз-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

688

НОВИКОВА и др.

Схема 6.

4-OCH₃, 4-пиридил (11а), 3-пиридил (11б), 2-пиридил (11в); 3-OCH₃, 4-пиридил (11г), 3-пиридил (11д), 2-пиридил

(11е).

Схема 7.

4-OCH₃, 4-пиридил (12а), 3-пиридил (12б), 2-пиридил (12в); 3-OCH₃, 4-пиридил (12г), 3-пиридил (12д), 2-пиридил

(12е).

водимость по выходу и чистоте продукта. Ацети-

ными выходами (82-87%) и позволила получить

лацетон бромировали до 3-бромацетилацетона 8б,

продукты 11а-е высокой чистоты.

исходя из общих принципов получения α-галоген-

В то же время использование в качестве катали-

карбонильных соединений. 4-Метоксифенилмало-

затора стандартного Pd[P(Ph)₃]₄ для образования

новый альдегид 8в синтезировали по методу [22],

С-С связи в случае 6-бром-5,7-диметилзамещен-

исходя из 4-метоксифенилуксусной кислоты. Все

ных 3-пиридилпиразоло[1,5-a]пиримидинов 9г-е

реакции циклоконденсации с образованием сое-

не привело к образованию детектируемых коли-

динений 9а-е и 11а проводили в среде этанол-ук-

честв целевого продукта. При этом применение

сусная кислота. Как правило, продукты реакции

каталитической системы Pd₂dba₃/S-Phos, предло-

не требовали специфической очистки, однако вы-

женной Бухвальдом для стерически затрудненных

деление соединений 9г-е требовало большего вре-

случаев кросс-сочетания [24], показало удовлетво-

мени.

рительные результаты и позволило получить сое-

Образование связи С-С между 6-бром-3-пири-

динения 12а-е с выходом 67-78% (схема 7).

дилпиразоло[1,5-a]пиримидинами и 3-, 4-метокси

Таким образом, нами предложен воспроизво-

замещенным фенилом проводилось с использова-

димый и масштабируемый лабораторный метод

нием реакции Сузуки-Мияуры (схема 6). Для это-

синтеза производных пиразоло[1,5-a]пиримиди-

го по методике, описанной в [23], были синтезиро-

на для создания библиотеки потенциально актив-

ваны 3-метоксифенил- и 4-метоксифенилборные

ных ингибиторов киназной активности АМФК.

кислоты. Реакция проходила с удовлетворитель-

В ходе работы были охарактеризованы ранее не

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

АЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

689

описанные соединения и синтезированы новые

перемешивали 3 ч при комнатной температуре,

производные пиразоло[1,5-a]пиримидина. Пока-

после чего добавляли 150 мл метанола для уда-

зана высокая эффективность кросс-сочетания по

ления избытка NaBH₄. Метанол отгоняли досу-

Сузуки-Мияуре для создания углеродного скелета

ха при пониженном давлении, затем прибавляли

АМФК-направленных пиразоло[1,5-a]пиримиди-

100 мл 20%-ного раствора HCl и нагревали при

нов.

перемешивании в течение 1 ч, после чего охлаж-

дали и нейтрализовали сухим K₂CO₃ до pH 8-9.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Полученную смесь солей, воды и отслоившегося

пиридинметанола экстрагировали этилацетатом

Спектры ЯМР на ядрах ¹Н и ¹³С регистрирова-

(3×100 мл). Органический слой сушили Na₂SO₄,

ли на спектрометре Bruker Avance III HD 400 на ча-

растворитель отгоняли при пониженном давлении.

стотах 400 и 100 МГц соответственно в ДМСО-d₆

и CDCl₃. Масс-спектры снимали на моноквадру-

Пиридинметанол очищали перегонкой в вакууме

при остаточном давлении 0.13 кПа. Выход 12.4-

польном хромато-масс-спектрометре LCМS-2020

13.0 г (78-82%). Описание полученных соедине-

(Shimadzu) c ионизацией электрораспылением

ний приведено в Дополнительных материалах.

(ESI) в положительном режиме. Очистку продук-

тов для идентификации проводили на флеш-хро-

Общая методика получения гидрохлоридов

матографе Isolera Four (Biotage) с использованием

хлорметилпиридинов 4а-в. К раствору 15 г пи-

картриджей SNAP KP-Sil 100 g (Biotage).

ридинметанола 3а-в (0.14 моль) в 200 мл дихлор-

метана при перемешивании прибавляли по каплям

Общая методика получения метилового

эфира пиридинкарбоновых кислот 2а-в. 50 г

20 мл тионилхлорида (32.8 г, 0.28 моль) таким

пиридинкарбоновой кислоты 1а-в (0.41 моль) су-

образом, чтобы температура смеси не превышала

спендировали в 300 мл безводного метанола. При

30°С. По окончании прибавления реакционную

перемешивании 26 мл серной кислоты (0.49 моль)

смесь перемешивали 3 ч, после чего растворитель

прибавляли в течение 30 мин, при этом реакци-

отгоняли досуха при пониженном давлении. К

онная смесь гомогенизировалась. Полученный

остатку прибавляли 200 мл изопропанола, переме-

раствор кипятили 12 ч. По окончании реакции ме-

шивали суспензию в течение 30 мин, после чего

танол отгоняли при пониженном давлении, оста-

отгоняли растворитель досуха при пониженном

ток выливали на 300 г льда и добавлением сухого

давлении. Гидрохлорид хлорметилпиридина пере-

Na₂CO₃ доводили pH до 8-9. Продукт экстраги-

кристаллизовывали из изопропанола с применени-

ровали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные

ем активированного угля. Полученные таким об-

органические слои промывали водой (2×100 мл),

разом продукты были стабильны и не содержали

сушили Na₂SO₄, растворитель отгоняли при пони-

кислотных примесей. Выход 17.8-19.8 г (79-88%).

женном давлении. Метиловый эфир пиридинкар-

Описание полученных соединений приведено в

боновой кислоты очищали перегонкой в вакууме

Дополнительных материалах.

при остаточном давлении 2.7 кПа. Выход 47-51 г

Общая методика получения 2-пиридилаце-

(84-92%). Описание полученных соединений при-

тонитрилов 5а-в. 22 г NaCN (0.45 моль) помеща-

ведено в Дополнительных материалах.

ли в фарфоровую ступку, заливали 200 мл безвод-

Общая методика получения пиридинмета-

ного ДМСО и перетирали образовавшийся сольват

нолов 3а-в. К 20 мл безводного метанола добав-

до получения равномерной суспензии, после чего

ляли 0.2 г металлического натрия. После полного

переносили в колбу. При перемешивании неболь-

растворения натрия при охлаждении добавляли

шими порциями добавляли 30.8 г сухого гидрохло-

20 г метилового эфира пиридинкарбоновой кис-

рида хлорметилпиридина 4а-в (0.19 моль) таким

лоты 2а-в (0.15 моль), затем при интенсивном

образом, чтобы температура не превышала 40°С.

перемешивании добавляли 11.4 г свежерастертого

По окончании прибавления смесь перемешива-

NaBH₄ (0.3 моль). Реакция восстановления имеет

ли 2 ч при 40°С, после чего выливали в раствор

индукционный период и может протекать весьма

100 г K₂CO₃ и 14 г KOH в 500 мл воды. Полу-

энергично, при резком повышении температуры

ченную смесь экстрагировали этилацетатом

следует поместить колбу в ледяную баню. Смесь

(4×200 мл), при этом наблюдалось образование

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

690

НОВИКОВА и др.

трех слоев. Объединенные органические слои про-

приведено в Дополнительных материалах.

мывали 100 мл раствора NaCl и сушили Na₂SO₄,

Броммалоновый альдегид (8а). 25 г 1,1,3,3-

растворитель отгоняли при пониженном давлении.

тетраметоксипропана (0.152 моль), 25 мл воды и

2-Пиридилацетонитрил выделяли двукратной пе-

1.1 мл концентрированной HCl перемешивали до

регонкой при пониженном давлении. Первую пе-

получения гомогенного раствора. Смесь охлажда-

регонку проводили при остаточном давлении 0.5-

ли на ледяной бане и при перемешивании прибав-

0.6 кПа без разделения фракций. Вторая перегонка

ляли по каплям 7.8 мл брома (24.3 г, 0.152 моль) с

начиналась при 2.7 кПа, при этом перегонялся

такой скоростью, чтобы реакционная смесь успе-

захваченный экстракцией ДМСО, затем давление

вала обесцвечиваться, и ее температура не пре-

снижали до 1.3 кПа и перегоняли 2-пиридилацето-

вышала 15°С. По окончании прибавления смесь

нитрил. Выход 18.2-19.3 г (81-86%). Полученные

упаривали при 2.7 кПа и температуре бани 40°С.

2-пиридилацетонитрилы достаточно стабильны в

Полученную влажную кристаллическую массу

виде основания, хранятся при 4°С и для дальней-

промыли 50 мл ледяной воды и 20 мл холодного

шего синтеза не требуют превращения в гидро-

CH₂Cl₂. Продукт досушивали при пониженном

хлориды [11]. Описание полученных соединений

давлении. Выход 17-20 г (73-86%).

приведено в Дополнительных материалах.

3-Бромацетилацетон (8б). К смеси 15 г аце-

Общая методика получения 3-диметилами-

тилацетона (0.15 моль), 5 мл концентрированной

но-2-пиридилакрилонитрилов 6а-в. Смесь 20 г

HCl и 100 мл воды при охлаждении и при переме-

2-пиридилацетонитрила 5а-в (0.17 моль), 26 г

диметилацеталя диметилфрмамида (0.22 моль) и

шивании прибавляли по каплям 7.7 мл брома (24 г,

150 мл ДМФА перемешивали при 70°С в течение

0.15 моль) с такой скоростью, чтобы реакционная

4 ч. По окончании реакции смесь отгоняли досуха

смесь успевала обесцвечиваться, и ее температура

при пониженном давлении и затем максимально

не превышала 15°С. По окончании реакции к сме-

досушивали при остаточном давлении 70 Па. По-

си добавляли 200 мл этилацетата, перемешивали

лученную массу перекристаллизовывали из ми-

5 мин, органический слой отделяли и промывали

нимального количества этилацетата. Выпавший

его до нейтральной реакции 10%-ным раствором

осадок растворяли в 800 мл этилацетата, отфиль-

NaHCO₃. Растворитель отгоняли при пониженном

тровали на бумажном фильтре, затем пропускали

давлении, полученный 3-бромацетилацетон при-

через 10 см слой силикагеля. Отгонка растворите-

меняли для дальнейшего синтеза без дополнитель-

ля позволила получить бледно-желтую кристалли-

ной очистки.

ческую массу 3-диметиламино-2-пиридилакрило-

Общая методика получения 6-замещенных

нитрила. Выход 23.8-25.0 г (80-85%). Описание

3-пиридилпиразоло[1,5-a]пиримидинов

9а-е,

полученных соединений приведено в Дополни-

11а.

16 г

4-пиридил-1H-пиразол-5-амина

7а-в

тельных материалах.

(0.1 моль) и 0.1 моля дикарбонильного соединения

Общая методика получения 4-пиридил-1H-

8а-в растворяли в смеси 150 мл уксусной кислоты

пиразол-5-аминов 7а-в. Смесь 20 г 3-диметил-

и 150 мл этанола. Полученный раствор кипятили

амино-2-пиридилакрилонитрила 6а-в (0.12 моль),

при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную

26 г гидробромида гидразина (0.23 моль), 200 мл

смесь отгоняли досуха, затем добавляли 400 мл

этанола и 30 мл воды кипятили при перемешива-

воды, 20 г K₂CO₃ и перемешивали полученную

нии в течение 6 ч. По окончании реакции из реак-

суспензию 10 мин. Осадок отфильтровывали, про-

ционной смеси отгоняли этанол при пониженном

мывали небольшим количеством этанола. При не-

давлении, добавляли 300 мл воды. рН смеси дово-

обходимости продукт перекристаллизовывали из

дили до 8-9 добавлением сухого K₂CO₃, после чего

толуола. Выход 23.7-25.3 г (86-92%) для соеди-

интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Из

нений 9а-в, 24.2-25.3 г (75-82%) для соединений

смеси отгоняли 200 мл воды при пониженном дав-

9г-е и 24.2 г (80%) для соединения 11а.

лении, остаток отфильтровывали, осадок сушили

на воздухе. Сырой 4-пиридил-1H-пиразол-5-амин

Общая методика получения 6-арилзамещен-

перекристаллизовывали из этанола. Выход 16.3-

ных

3-пиридилпиразоло[1,5-a]пиримидинов

17 г (88-92%). Описание полученных соединений

11а-е. В 80 мл ТГФ при перемешивании раство-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

АЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

691

ряли 2 г 6-галогензамещенного 3-пиридилпира-

(C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 303.1 (100)

золо[1,5-a]пиримидина 9а-в (7.3 ммоль), 0.05 г

[M + H]⁺.

Pd[P(Ph)₃]₄ (0.043 ммоль, 0.5 мол%), 1.66 г меток-

6-(4-Метоксифенил)-3-(пиридин-2-ил)пира-

сифенилборной кислоты 10а, б (11 ммоль). По-

золо[1,5-a]пиримидин (11в). Выход 1.81 г (82%),

лученную смесь перемешивали 30 мин в слабом

желтое кристаллическое вещество, т. пл. 184-

токе аргона, затем прибавляли раствор 5 г K₂CO₃

185°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.82

(36 ммоль) в 50 мл воды. Реакцию проводили при

с (3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 7.23

кипении с интенсивным перемешиванием в слабом

д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.5, 4.8, ⁵J_HH 1.2 Гц), 7.83 д

токе аргона в течение 4 ч. По окончании реакции

(2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 7.87 т. д (1H, CH_Ar, ³J_HH

растворитель отгоняли досуха при пониженном

7.8, ⁴J_HH 1.9 Гц), 8.46 д. т (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.9, ⁵J_HH

давлении. Остаток перемешивали в 200 мл кипя-

1.1 Гц), 8.60 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.9, ⁴J_HH 1.9,

щего толуола, после чего отфильтровали горячим.

⁵J_HH 1.0 Гц), 8.81 с (1H, CH_Ar), 9.09 д (1H, CH_Ar,

Фильтрат осветляли 1 г силикагеля при кипении и

⁴J_HH 2.3 Гц), 9.49 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц). Спектр

перемешивании, вновь отфильтровали и доводили

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 55.31 (OCH₃), 109.66

объем раствора до 15 мл. Через сутки отфильтро-

(C_Ar), 114.69 (CH_Ar), 120.30 (CH_Ar), 121.11 (CH_Ar),

вали выпавший осадок и сушили. Выход 1.80-1.92

121.79 (C_Ar), 125.47 (C_Ar), 128.23 (CH_Ar), 132.54

г (82-87%).

(CH_Ar), 136.74 (CH_Ar), 143.57 (C_Ar), 144.07 (CH_Ar),

6-(4-Метоксифенил)-3-(пиридин-4-ил)пира-

149.39 (CH_Ar), 150.44 (CH_Ar), 150.93 (C_Ar), 159.63

золо[1,5-a]пиримидин (11а). Выход 1.92 г (87%),

(C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 303.1 (100)

желтоватое кристаллическое вещество, т. пл.

[M + H]⁺.

215°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.83

6-(3-Метоксифенил)-3-(пиридин-4-ил)пира-

с (3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 7.84

золо[1,5-a]пиримидин (11г). Выход 1.9 г (86%),

д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 8.15 д (2H, CH_Ar, ³J_HH

желтоватое кристаллическое вещество, т. пл. 169-

6.2 Гц), 8.59 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц), 8.96 с (1H,

170°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.86

CH_Ar), 9.12 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц), 9.52 д (1H,

с (3H, OCH₃), 7.01-7.05 м (1H, CH_Ar), 7.44-7.47

CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆),

м (3H, CH_Ar), 8.16 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц), 8.59

δ_C, м. д.: 55.33 (OCH₃), 106.08 (C_Ar), 114.72 (CH_Ar),

д (2H, CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц), 8.99 с (1H, CH_Ar), 9.16

119.62 (CH_Ar), 122.16 (C_Ar), 125.34 (C_Ar), 128.28

д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц), 9.62 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH

(CH_Ar), 132.61 (CH_Ar), 139.28 (C_Ar), 143.80 (CH_Ar),

2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.:

143.84 (C_Ar), 149.98 (CH_Ar), 150.79 (CH_Ar), 159.70

55.33 (OCH₃), 106.19 (C_Ar), 112.35 (CH_Ar), 114.34

(C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 303.1 (100)

(C_Ar), 119.17 (CH_Ar), 119.66 (CH_Ar), 122.15 (C_Ar),

[M + H]⁺.

130.34 (CH_Ar), 133.66 (CH_Ar), 134.54 (C_Ar), 139.20

6-(4-Метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)пира-

(C_Ar), 144.13 (CH_Ar), 149.99 (CH_Ar), 150.93 (CH_Ar),

золо[1,5-a]пиримидин (11б). Выход 1.85 г (84%),

159.95 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 303.1

желтоватое кристаллическое вещество, т. пл. 165-

(100) [M + H]⁺.

166°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.83 с

6-(3-Метоксифенил)-3-(пиридин-3-ил)пира-

(3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.9 Гц), 7.48 д.

золо[1,5-a]пиримидин (11д). Выход 1.91 г (87%),

д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0, 4.8, ⁵J_HH 0.9 Гц), 7.83 д (2H,

желтоватое кристаллическое вещество, т. пл.

CH_Ar, ³J_HH 8.9 Гц), 8.45 д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.7, ⁴J_HH

173-174°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

1.6 Гц), 8.52 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0, ⁴J_HH 2.3,

3.86 с (3H, OCH₃), 7.00-7.05 м (1H, CH_Ar), 7.43-

1.7 Гц), 8.88 с (1H, CH_Ar), 9.07 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH

7.47 м (3H, CH_Ar), 7.48 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0,

2.3 Гц), 9.36 д. д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3, ⁵J_HH 0.8 Гц),

4.8, ⁵J_HH 0.9 Гц), 8.46 д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.7, ⁴J_HH

9.48 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

1.6 Гц), 8.52 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0, ⁴J_HH 2.3,

(ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 55.32 (OCH₃), 105.80 (C_Ar),

1.7 Гц), 8.91 с (1H, CH_Ar), 9.11 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH

114.70 (CH_Ar), 121.81 (C_Ar), 123.78 (CH_Ar), 125.48

2.3 Гц), 9.37 д. д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3, ⁵J_HH 0.9 Гц),

(C_Ar), 128.03 (C_Ar), 128.21 (CH_Ar), 132.30 (CH_Ar),

9.59 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

132.39 (CH_Ar), 142.95 (CH_Ar), 143.29 (C_Ar), 146.68

(ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 55.32 (OCH₃), 105.92 (C_Ar),

(CH_Ar),

146.89 (CH_Ar),

150.23 (CH_Ar),

159.63

112.27 (CH_Ar), 114.27 (CH_Ar), 119.11 (CH_Ar), 121.80

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

692

НОВИКОВА и др.

(C_Ar), 123.79 (CH_Ar), 127.95 (C_Ar), 130.33 (CH_Ar),

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

132.44 (CH_Ar), 133.36 (CH_Ar), 134.67 (C_Ar), 143.31

CH₃), 3.84 с (3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH

(CH_Ar), 143.58 (C_Ar), 146.72 (CH_Ar), 146.96 (CH_Ar),

8.7 Гц), 7.33 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.7 Гц), 8.18 д (2H,

150.36 (CH_Ar), 159.95 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц), 8.56 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц),

(I_отн, %): 303.1 (100) [M + H]⁺.

8.90 с (1H, CH_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C,

6-(3-Метоксифенил)-3-(пиридин-2-ил)пира-

м. д.: 14.89 (CH₃), 24.87 (CH₃), 55.17 (OCH₃), 105.26

золо[1,5-a]пиримидин (11е). Выход 1.83 г (82%),

(C_Ar), 114.26 (CH_Ar), 119.40 (CH_Ar), 122.21 (C_Ar),

желтое кристаллическое вещество, т. пл. 171°C.

126.91 (C_Ar), 131.24 (CH_Ar), 139.78 (C_Ar), 142.81

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.86 с (3H,

(CH_Ar), 143.84 (C_Ar), 144.14 (C_Ar), 149.86 (CH_Ar),

OCH₃), 7.00-7.05 м (1H, CH_Ar), 7.24 д. д. д (1H,

159.04 (C_Ar), 159.51 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

CH_Ar, ³J_HH 7.5, 4.8, ⁵J_HH 1.2 Гц), 7.43-7.46 м (3H,

(I_отн, %): 331.2 (100) [M + H]⁺.

CH_Ar), 7.87 т. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.7, ⁴J_HH 1.9 Гц),

6-(4-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

8.47 д. т (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.9, ⁵J_HH 1.1 Гц), 8.60

ридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12б).

д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.8, ⁴J_HH 1.9, ⁵J_HH 0.9 Гц),

Выход 1.52 г (70%), бесцветное кристалличе-

8.84 с (1H, CH_Ar), 9.12 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц),

ское вещество, т. пл. 156-158°C. Спектр ЯМР ¹Н

9.59 д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

(ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 55.32 (OCH₃), 109.76 (C_Ar),

CH₃), 3.84 с (3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH

112.33 (CH_Ar), 114.24 (CH_Ar), 119.13 (CH_Ar), 120.35

8.8 Гц), 7.33 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 7.51 д. д. д

(CH_Ar), 121.17 (CH_Ar), 121.78 (C_Ar), 130.31 (CH_Ar),

(1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0, 4.8, ⁵J_HH 0.9 Гц), 8.47 д. д (1H,

133.59 (CH_Ar), 134.66 (C_Ar), 136.75 (CH_Ar), 143.85

CH_Ar, ³J_HH 4.7, ⁴J_HH 1.6 Гц), 8.50 д. д. д (1H, CH_Ar,

(C_Ar), 144.41 (CH_Ar), 149.40 (CH_Ar), 150.57 (CH_Ar),

³J_HH 8.0, ⁴J_HH 2.3, 1.7 Гц), 8.78 с (1H, CH_Ar), 9.33

150.86 (C_Ar), 159.94 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

д. д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3, ⁵J_HH 0.8 Гц). Спектр ЯМР

(I_отн, %): 303.1 (100) [M + H]⁺.

¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.88 (CH₃), 24.86 (CH₃),

Общая методика получения 6-арил-5,7-ди-

55.16 (OCH₃), 104.70 (C_Ar), 114.30 (CH_Ar), 121.69

метилзамещенных

3-пиридилпиразоло[1,5-a]-

(C_Ar), 123.68 (CHAr), 125.33 (CAr), 127.95 (CAr),

пиримидинов

12а-е. В

120 мл толуола при

131.30 (CH_Ar), 136.25 (CH_Ar), 139.40 (C_Ar), 141.55

перемешивании растворяли

0.04 г Pd₂(dba)₃

(C_Ar), 143.99 (C_Ar), 146.47 (CH_Ar), 150.23 (CH_Ar),

(0.044 ммоль, 0.66 мол%) и 0.08 г 2-дициклогек-

158.97 (C_Ar), 159.40 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

силфосфино-2′,6′-диметоксибифенила

(Sphos,

(I_отн, %): 331.2 (100) [M + H]⁺.

0.195 ммоль), полученный раствор перемешивали

6-(4-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

в течение 30 мин в небольшом токе аргона. К ре-

акционной смеси прибавляли 2 г 6-галоген-5,7-ди-

ридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12в).

Выход 1.58 г (72%), бесцветное кристалличе-

метилзамещенного

3-пиридилпиразоло[1,5-a]-

пиримидина 9г-е (6.6 ммоль), 1.66 г метоксифе-

ское вещество, т. пл. 170-172°C. Спектр ЯМР ¹Н

нилборной кислоты 10а, б (11 ммоль) и 6 г Cs₂CO₃

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

(18.4 ммоль). Реакцию проводили при 100°С с ин-

CH₃), 3.84 с (3H, OCH₃), 7.10 д (2H, CH_Ar, ³J_HH

тенсивным перемешиванием в слабом токе аргона

8.8 Гц), 7.26 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.5, 4.8, ⁵J_HH

в течение 16 ч. По окончании реакции объем то-

1.2 Гц), 7.53 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 8.8 Гц), 7.90 т. д (1H,

луола доводили до 200 мл, доводили до кипения

CH_Ar, ³J_HH 7.8, ⁴J_HH 1.9 Гц), 8.43 д. т (1H, CH_Ar, ³J_HH

и фильтровали горячим. Фильтрат осветляли 1 г

7.9, ⁵J_HH 1.1 Гц), 8.57 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.9, ⁴J_HH

силикагеля при кипении и перемешивании, вновь

1.9, ⁵J_HH 1.0 Гц), 8.76 с (1H, CH_Ar). Спектр ЯМР

фильтровали и доводили объем раствора до 15 мл.

¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.89 (CH₃), 24.87 (CH₃),

Через сутки отфильтровывали выпавший осадок и

55.17 (OCH₃), 108.92 (C_Ar), 114.26 (CH_Ar), 120.55

сушили. Выход 1.46-1.7 г (67-78%).

(CH_Ar), 121.63 (CH_Ar), 122.02 (C_Ar), 126.75 (C_Ar),

6-(4-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

131.43 (CH_Ar), 136.53 (CH_Ar), 139.07 (CH_Ar), 143.28

ридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12а).

(C_Ar), 144.79 (CH_Ar), 149.44 (CH_Ar), 150.48 (CH_Ar),

Выход

1.7 г

(78%), бесцветное кристалличе-

159.01 (C_Ar), 159.50 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

ское вещество, т. пл. 175-177°C. Спектр ЯМР ¹Н

(I_отн, %): 331.2 (100) [M + H]⁺.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

АЗРАБОТКА ВОСПРОИЗВОДИМОГО И МАСШТАБИРУЕМОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

693

6-(3-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

(CH_Ar), 121.07 (CH_Ar), 121.77 (C_Ar), 127.44 (CH_Ar),

ридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12г).

130.88 (CH_Ar), 136.39 (C_Ar), 137.93 (C_Ar), 142.55

Выход 1.64 г (75%), бесцветное кристалличе-

(C_Ar), 144.62 (CH_Ar), 149.20 (CH_Ar), 150.24 (C_Ar),

ское вещество, т. пл. 169-170°C. Спектр ЯМР ¹Н

159.06 (C_Ar), 159.64 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

(I_отн, %): 331.2 (100) [M + H]⁺.

CH₃), 3.87 с (3H, OCH₃), 7.00-7.05 м (1H, CH_Ar),

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

7.24-7.26 м (2H, CH_Ar), 7.43-7.45 м (1H, CH_Ar),

8.18 д (2H, CH_Ar, ³J_HH 6.2 Гц), 8.56 д (2H, CH_Ar,

Новикова Дарья Сергеевна, ORCID: https://

³J_HH 6.2 Гц), 8.93 с (1H, CH_Ar). Спектр ЯМР ¹³С

orcid.org/0000-0002-5310-4570

(ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.89 (CH₃), 24.87 (CH₃),

Григорьева Татьяна Алексеевна, ORCID: https://

55.17 (OCH₃), 105.77 (C_Ar), 112.12 (CH_Ar), 114.22

orcid.org/0000-0003-1271-0328

(C_Ar), 118.98 (CH_Ar), 119.25 (CH_Ar), 122.10 (C_Ar),

Трибулович Вячеслав Генрихович, ORCID:

128.42 (CH_Ar), 129.98 (CH_Ar), 134.86 (C_Ar), 139.49

https://orcid.org/0000-0001-7723-4962

(C_Ar), 144.15 (CAr), 149.86 (CHAr), 159.03 (CAr),

159.69 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 331.2

БЛАГОДАРНОСТЬ

(100) [M + H]⁺.

Работа выполнена с использованием оборудо-

6-(3-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

вания Инжинирингового центра Санкт-Петербург-

ридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12д).

ского государственного технологического инсти-

Выход 1.46 г (67%), бесцветное кристалличе-

тута.

ское вещество, т. пл. 165-167°C. Спектр ЯМР ¹Н

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

CH₃), 3.87 с (3H, OCH₃), 7.00-7.05 м (1H, CH_Ar),

7.24-7.27 м (2H, CH_Ar), 7.44-7.46 м (1H, CH_Ar),

Работа выполнена при финансовой поддержке

7.50 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH ³J_HH 8.0, 4.8, ⁵J_HH

Российского научного фонда (проект № 21-73-

0.9 Гц), 8.48 д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 4.7, ⁴J_HH 1.6 Гц),

00296).

8.51 д. д. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 8.0, ⁴J_HH 2.3, 1.7 Гц),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

8.85 с (1H, CH_Ar), 9.35 д. д (1H, CH_Ar, ⁴J_HH 2.3, ⁵J_HH

0.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.89

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

(CH₃), 24.87 (CH₃), 55.17 (OCH₃), 105.69 (C_Ar),

тересов.

112.03 (CH_Ar), 114.01 (CH_Ar), 118.94 (CH_Ar), 121.40

(C_Ar), 123.54 (CH_Ar), 127.33 (C_Ar), 127.93 (CH_Ar),

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

130.36 (CH_Ar), 134.37 (C_Ar), 138.24 (CH_Ar), 143.01

Дополнительные материалы для этой статьи

(CH_Ar), 143.79 (C_Ar), 146.93 (C_Ar), 150.54 (CH_Ar),

доступны по doi

10.31857/S0044460X23050049

159.04 (C_Ar), 159.65 (C_ArOCH₃). Масс-спектр, m/z

для авторизованных пользователей.

(I_отн, %): 331.2 (100) [M + H]⁺.

6-(3-Метоксифенил)-5,7-диметил-3-(пи-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

(12е).

1. Trefts E., Shaw R.J. // Mol. Cell. 2021. Vol. 81. N 18.

Выход 1.54 г (71%), бесцветное кристалличе-

P. 3677. doi 10.1016/j.molcel.2021.08.015

ское вещество, т. пл. 160-162°C. Спектр ЯМР ¹Н

2. Tarasiuk O., Miceli M., Di Domizio A., Nicolini G. //

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.35 с (3H, CH₃), 2.48 с (3H,

Biology. 2022. Vol. 11. N 7. P. 1041. doi 10.3390/

CH₃), 3.87 с (3H, OCH₃), 7.00-7.05 м (1H, CH_Ar),

biology11071041

7.24-7.27 м (3H, CH_Ar), 7.43-7.45 м (1H, CH_Ar),

3. Новикова Д.С., Гарабаджиу А.В., Мелино Дж.,

Барлев Н.А., Трибулович В.Г. // Изв. АН. Сер. хим.

7.90 т. д (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.7, ⁴J_HH 1.9 Гц), 8.44 д.

2015. № 7. С. 1497; Novikova D.S., Garabadzhiu A.V.,

т (1H, CH_Ar, ³J_HH 7.9, ⁵J_HH 1.1 Гц), 8.57 д. д. д (1H,

Melino G., Barlev N.A., Tribulovich V.G. // Russ. Chem.

CH_Ar, ³J_HH 4.8, ⁴J_HH 1.9, ⁵J_HH 0.9 Гц), 8.78 с (1H,

Bull. 2015. Vol. 64. N 7. P. 1497. doi 10.1007/s11172-

CH_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.89

015-1036-x

(CH₃), 24.87 (CH₃), 55.17 (OCH₃), 109.53 (C_Ar),

4. Russell F.M., Hardie D.G. // Int. J. Mol. Sci. 2021.

112.04 (CH_Ar), 114.13 (CH_Ar), 118.96 (CH_Ar), 120.15

Vol. 22. N 1. P. 186. doi 10.3390/ijms22010186

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023

694

НОВИКОВА и др.

Novikova D.S., Grigoreva T.A., Ivanov G.S.,

Smuga D., Bazydło K., Dubiel K., Wieczorek M. // Eur.

Barlev N.A., Tribulovich V.G. // ChemMedChem. 2020.

J. Med. Chem. 2018. Vol. 155. P. 96. doi 10.1016/j.

Vol. 15. N 24. P. 2521. doi 10.1002/cmdc.202000579

ejmech.2018.05.043

Novikova D.S., Grigoreva T.A., Zolotarev A.A.,

15.

Prasanth C.P., Ebbin J., Abhijith A., Nair D.S., Ibnusaud I.,

Garabadzhiu, A.V., Tribulovich, V.G. // RSC Adv. 2018.

Raskatov J., Singaram B. // J. Org. Chem. 2018. Vol. 83.

Vol. 8. N 60., P. 34543. doi 10.1039/C8RA07576J

N 3. P. 1431. doi 10.1021/acs.joc.7b02993

Dasgupta B., Seibel W. // Methods Mol. Biol. 2018.

16.

Rüger N., Roatsch M., Emmrich T., Franz H., Schüle R.,

Vol. 1732. P. 195. doi 10.1007/978-1-4939-7598-3_12

Jung M., Link A. // ChemMedChem. 2015. Vol. 10.

Dite T.A., Langendorf C.G., Hoque A., Galic S.,

N 11. P. 1875. doi 10.1002/cmdc.201500335

Rebello R.J., Ovens A.J., Lindqvist L.M., Ngoei K.R.W.,

17.

Kaushik M.P., Vaidyanathaswamy R. // Phosphorus,

Ling N.X.Y., Furic L., Kemp B.E., Scott J.W.,

Oakhill J.S. // J. Biol. Chem. 2018. Vol. 293. N 23.

Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 1995. Vol. 102. N 1-4.

P. 8874. doi 10.1074/jbc.RA118.003547

P. 45. doi 10.1080/10426509508042541

Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-

18.

Borne R.F., Aboul-Enein H.Y. // J. Heterocycl.

Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N.,

Chem. 1980. Vol. 17. N 7. P. 1609. doi 10.1002/

Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. //

jhet.5570170753

J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. N 8. P. 1167. doi 10.1172/

19.

Demchuk O.P., Hryshchuk O.V., Vashchenko B.V.,

JCI13505

Radchenko D.S., Kovtunenko V.O., Komarov I.V.,

10.

Fraley M.E., Rubino R.S., Hoffman W.F.,

Grygorenko O.O. // Eur. J. Org. Chem. 2019. Vol. 2019.

Hambaugh S.R., Arrington K.L., Hungate R.W.,

N 34. P. 5937. doi 10.1002/ejoc.201901001

Bilodeau M.T., Tebben A.J., Rutledge R.Z., Kendall R.L.,

20.

Trofimenko S. // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. N 11.

McFall R.C., Huckle W.R., Coll K.E., Thomas K.A. //

P. 3243. doi 10.1021/jo01046a526

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. N 24. P. 3537.

doi 10.1016/s0960-894x(02)00827-2

21.

Tomsho J.W., McGuireb J.J., Coward J.K. // Org.

11.

Cuny G.D., Yu P.B., Laha J.K., Xing X., Liu J.F.,

Biomol. Chem. 2005. Vol. 3. N 18. P. 3388. doi 10.1039/

Lai C.S., Deng D.Y., Sachidanandan C., Bloch K.D.,

B505907K

Peterson R.T. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18.

22.

Chen H.J., Chew C.Y., Chang E.H., Tu Y.W., Wei L.Y.,

N 15. P. 4388. doi 10.1016/j.bmcl.2008.06.052

Wu B.H., Chen C.H., Yang Y.T., Huang S.C., Chen J.K.,

12.

Cherukupalli S., Karpoormath R., Chandrasekaran B.,

Chen I.C., Tan K.T. // J. Am. Chem. Soc. 2018. Vol. 140.

Hampannavar G.A., Thapliyal N., Palakollu V.N. // Eur.

N 15. P. 5224. doi 10.1021/jacs.8b01159

J. Med. Chem. 2017. Vol. 126. P. 298. doi 10.1016/j.

23.

Tribulovich V.G., Garabadzhiu A.V., Kalvin’sh I. //

ejmech.2016.11.019

Pharm. Chem. J. 2011. Vol. 45. N 4. P. 241. doi 10.1007/

13.

Arias-Gómez A., Godoy A., Portilla J. // Molecules.

s11094-011-0605-z

2021. Vol. 26. N 9. P. 2708. doi 10.3390/

24.

Barder T.E., Walker S.D., Martinelli J.R., Buchwald S.L. //

molecules26092708

14.

Moszczyński-Pętkowski R., Majer J., Borkowska M.,

J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. N 13. P. 4685. doi

Bojarski Ł., Janowska S., Matłoka M., Stefaniak F.,

10.1021/ja042491j

Development of a Reproducible and Scalable Method

for the Synthesis of Biologically Active

Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives

D. S. Novikovaa,*, F. Darwish^a, T. A. Grigoreva^a, and V. G. Tribulovich^a

St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St. Petersburg, 190013 Russia

*e-mail: dc.novikova@gmail.com

Received April 24, 2023; revised April 24, 2023; accepted April 25, 2023

A reproducible and scalable method for the synthesis was developed, and a series of 3,6-substituted pyra-

zolo[1,5-a]pyrimidines, which are the basis for the rational design of selective inhibitors of AMP-activated

protein kinase, was obtained and characterized. In the course of the formation of new types of carbon skeleton,

the possibility of applying Suzuki-Miyaura cross-coupling with Buchwald ligands to form C-C bond in the

sterically hindered position 6 of 5,7-dimethyl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine was shown.

Keywords: pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyridine-1H-pyrazol-5-amine, AMPK inhibitor, Compound C,

cross-coupling

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 5 2023