ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 6, с. 835-839

УДК 547.743.1

СИНТЕЗ НОВЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

В РЕЗУЛЬТАТЕ РЕАКЦИИ

1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)МОЧЕВИН

С С-НУКЛЕОФИЛАМИ

А. Р. Бурилов¹, М. А. Пудовик¹

¹Институт органической и физической химии имени А. Е. Арбузова, Федеральный исследовательский центр

«Казанский научный центр Российской академии наук», ул. Академика Арбузова 8, Казань, 420088 Россия

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

Поступило в редакцию 4 апреля 2023 г.

После доработки 19 мая 2023 г.

Принято к печати 21 мая 2023 г.

Кислотно-катализируемая реакция 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевин с ароматическими и гетероцикли-

ческими нуклеофилами приводит к образованию новых имидазолидин-2-онов. Предложенный метод

позволяет достаточно легко вводить необходимую фармакофорную группу в положение 4 имидазоли-

динового цикла.

Ключевые слова: ацетали, имидазолидин-2-он, 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевина, С-нуклеофилы

DOI: 10.31857/S0044460X23060021, EDN: FJUKMS

Среди биологически активных соединений, не-

ациклических предшественников. Синтез ими-

сомненно, важное место занимают азотсодержа-

дазолидин-2-онов из циклических прекурсоров

щие гетероциклы [1]. Особый интерес вызывают

[18, 19] является менее распространенным, по-

циклические мочевины [2, 3], среди которых ши-

скольку имеет ряд ограничений: многостадий-

роким спектром биологической активности вы-

ность, низкий выход продукта и отсутствие

деляются производные имидазолидин-2-она. Так,

возможности получать большие ряды, что в даль-

фрагмент имидазолидин-2-она входит в структуру

нейшем затруднит поиск потенциально биологи-

антибиотиков азлоциллина и мезлоциллина [4, 5],

чески активных соединений. Циклизация ацикли-

антигипертензивного препарата имидаприла [6],

ческих исходных соединений является основным

нейролептика сертиндола [7]. Также производные

подходом к синтезу имидазолидин-2-онов [20-22].

имидазолидин-2-она обладают противоопухоле-

К преимуществам этого подхода можно отне-

вой [8-10], антилейшманиозной [11, 12], противо-

сти отсутствие необходимости синтеза исходных

микробной [13] активностью, могут быть исполь-

циклических соединений, что уменьшает количе-

зованы для лечения болезни Альцгеймера [14],

ство стадий, значительно упрощается введение

являются ингибиторами протеазы ВИЧ-1 [15], ан-

заместителей в имидазолидиноновый фрагмент.

тагонистами рецепторов 5-HT2C [16] и CCR5 [17].

Недостатком второго подхода является необхо-

Существует достаточно много методов синтеза

димость использования дорогостоящих и труд-

замещенных производных имидазолидин-2-она,

нодоступных катализаторов. Поэтому разработка

которые условно можно разделить на функциона-

новых методов синтеза производных имидазоли-

лизацию готового имидазолидина и циклизацию

дин-2-она является актуальной задачей.

835

836

СМОЛОБОЧКИН и др.

Схема 1.

Ранее в нашей лаборатории был разработан

имидазолидин-2-она 2а. Феназон, обладающий

простой метод синтеза замещённых имидазоли-

анальгетической активностью, также вступает в

дин-2-онов на основе кислотно-катализируемой

реакцию с ацеталем с образованием продукта 2б.

реакции 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевин с арома-

Аналогично, в этих экспериментальных условиях,

тическими и гетероциклическими нуклеофилами

были синтезированы имидазолидин-2-оны 2в, г.

[23]. Настоящая работа посвящена расширению

Реакции ацеталей 1, содержащих две NH-груп-

границ этого метода, что позволит получать неиз-

пы, с С-нуклеофилами осуществляются аналогич-

вестные ранее производные имидазолидин-2-она.

но. 4-Гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он, входящий

Синтез исходных ацеталей 1 осуществлялся по

в состав антибиотика миксопиронина [25], реаги-

ранее описанному методу [23], заключающемуся

рует с ацеталем, с образованием гетероцикла 2д.

во взаимодействии 2,2-диметоксиэтан-1-амина и

На основе 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1H)-она,

2,2-диметокси-N-метилэтан-1-амина с изоцианата-

обладающего противотуберкулезной активностью

ми в бензоле (схема 1). В качестве С-нуклеофилов

[26], было получено соединение 2е. Следует отме-

были выбраны ароматические и гетероцикличе-

тить, что в реакциях с 1-(2,2-диметоксиэтил)мо-

ские нуклеофилы, проявляющие фармакологиче-

чевинами

4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1H)-он

скую активность.

используется в качестве нуклеофила впервые.

Взаимодействие ацеталя 1, содержащего наф-

тильный фрагмент, с 2Н-1,3-бензодиоксол-5-олом,

Состав и строение полученных соединений

известным своей антиоксидантной активностью

подтверждены даннми элементного анализа и

[24], привело к образованию нового производного

спектроскопии ЯМР.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 6 2023

СИНТЕЗ НОВЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

837

Таким образом, в результате проведенного ис-

т. пл. 70-72°C. ИК спектр ν, см^-1: 1595, 1667, 1703,

следования нами разработан, простой в реализации

2704. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.31

метод получения ранее неизвестных производных

с (3H, CH₃), 2.63 с (3H, CH₃), 3.13 с (3H, CH₃),

имидазолидин-2-она, содержащих в положении 4

3.92-4.08 м (2H, CH₂), 4.64-4.72 м (1H, CH), 7.30-

фармакофорную группу, основанный на кислот-

7.34 м (5H, ArH), 7.46-7.53 м (4H, ArH). Спектр

но-катализируемой реакции 1-(2,2-диметоксиэтил)

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 11.53, 15.63, 33.46,

мочевин с ароматическими и гетероциклическими

41.75, 50.06, 105.46, 119.73, 123.56, 124.80, 125.20,

нуклеофилами. Преимуществом данного подхода

128.14, 129.90, 136.46, 139.64, 141.65, 141.87,

являются использование коммерчески доступных

153.75, 157.99, 163.90. Найдено, %: C 63.71; H

реагентов, а также простота и эффективность реа-

5.48; Cl 9.09; N 14.01. C₂₁H₂₁ClN₄O₂. Вычислено,

лизации экспериментальной методики.

%: C 63.55; H 5.33; Cl 8.93; N 14.12.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2,5-Диметил-4-(3-метил-2-оксо-1-фенилими-

дазолидин-4-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектроме-

(2в). Выход 0.17 г (36%), т. пл. 74-77°C. ИК спектр

тре Bruker MSL 400 (400 и 150 МГц) относительно

ν, см^-1: 1594, 1659, 1709, 2919, 3067, 3430. Спектр

сигналов остаточных протонов дейтерированного

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.05 с (3H, CH₃), 3.41

ДМСО. ИК спектры зарегистрированы на спек-

с (3H, CH₃), 3.70-3.78 м (1H, CH₂), 3.94-4.05 м (1H,

трометре Bruker Tensor 27 в таблетках KBr. Эле-

CH₂), 4.55-4.66 м (1H, CH), 6.97 т (1H, ArH, ³J_HH

ментный анализ выполнен на приборе Carlo Erba

7.4 Гц), 7.29 т (2H, ArH, ³J_HH 7.4 Гц), 7.59 д (2H, ArH,

EA 1108. Содержание хлора определено методом

³J_HH 7.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м.

Шёнигера. Температуры плавления определены в

д.: 10.50, 17.03, 41.03, 45.24, 52.53, 106.96, 120.09,

стеклянных капиллярах на приборе Stuart SMP 10.

129.45, 131.36, 142.84, 152.36, 159.03, 161.73. Най-

Ацетали 1 были синтезированы по известной

дено, %: C 63.15; H 6.55; N 19.32. C₁₅H₁₈N₄O₂. Вы-

методике [23].

числено, %: C 62.92; H 6.34; N 19.57.

Общая методика синтеза имидазолидин-2-

5-Метил-4-(3-метил-2-оксо-1-фенилими-

онов 2. К смеси 1.66 ммоль ацеталя 1 в 10 мл то-

дазолидин-4-ил)-2-(нафт-1-ил)-1,2-дигидро-

луола добавляли 1.66 ммоль нуклеофила и 0.19 г

3H-пиразол-3-он (2г). Выход 0.36 г (54%), т. пл.

(1.66 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакци-

85-86°C. ИК спектр ν, см^-1: 1598, 1703, 2920,

онную смесь кипятили 64 ч, растворитель удаляли

3057, 3435. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

при пониженном давлении. Остаток промывали

2.21 с (3H, CH₃), 2.65 с (3H, CH₃), 3.83-3.88 м

10 мл ацетона, полученный белый порошок суши-

(1H, CH₂), 4.05-4.11 м (1H, CH₂), 4.74-4.83 м (1H,

ли при пониженном давлении.

CH), 6.99 т (1H, ArH, ³J_HH 7.1 Гц), 7.30-7.35 м (2Н,

4-(6-Гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-

ArH), 7.45-7.57 м (3Н, ArH), 7.62 д (2H, ArH, ³J_HH

метил-1-(нафт-1-ил)имидазолидин-2-он

(2а).

8.0 Гц), 7.91-8.02 м (4Н, ArH). Найдено, %: C

Выход 0.35 г (58%), т. пл. 67-68°C. ИК спектр. ν,

72.50; H 5.65; N 13.86. C₂₄H₂₂N₄O₂. Вычислено, %:

см^-1: 1598, 1671, 2886, 3054, 3139. Спектр ЯМР

C 72.34; H 5.57; N 14.06.

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.66 с (3H, CH₃), 3.50-2.56

м (1H, CH₂), 4.12-4.18 м (1H, CH₂), 5.03-5.09 м

4-(4-Гидрокси-6-метил-2-оксо-2H-пиран-3-

(1H, CH), 5.95 д (2H, СH₂, ²J_HH 10.1 Гц), 6.53 с

ил)-1-(м-толил)имидазолидин-2-он (2д). Выход

(1H, ArH), 6.89 с (1H, ArH), 7.48 д (1H, ArH, ³J_HH

0.39 г (79%), т. пл. 90-92°C. ИК спектр ν, см^-1: 1616,

7.4 Гц), 7.50-7.53 м (2H, ArH), 7.87 д (1H, ArH,

1677, 2937, 3191. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

³J_HH 7.9 Гц), 8.00-8.07 м (3H, ArH). Найдено, %: C

м. д.: 2.23 с (3H, CH₃), 2.33 с (3H, CH₃), 3.78-3.85 м

69.83; H 5.19; N 7.80. C₂₁H₁₈N₂O₄. Вычислено, %:

(1H, CH₂), 4.02-4.10 м (1H, CH₂), 4.63-4.71 м (1H,

C 69.60; H 5.01; N 7.73.

CH), 6.17 с (1H, CH), 6.82 д (1H, ArH, ³J_HH 7.6 Гц),

4-[1-(3-Хлорфенил)-3-метил-2-оксоимида-

7.00 с (1H, ArH), 7.16-7.23 м (2H, ArH). Спектр

золидин-4-ил]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-диги-

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 19.83, 20.68, 45.76,

дро-3H-пиразол-3-он (2б). Выход 0.25 г (38%),

50.78, 97.64, 100.27, 118.72, 123.58, 124.91, 128.36,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 6 2023

838

СМОЛОБОЧКИН и др.

138.08,138.95, 157.35, 162.41, 163.78, 167.85. Най-

Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Бурилов А.Р.,

дено, %: C 64.16; H 5.51; N 9.26. C₁₆H₁₆N₂O₄. Вы-

Пудовик М.А., Синяшин О.Г. // Усп. хим. 2021.

Т. 90. С. 395; Smolobochkin A.V., Gazizov A.S.,

числено, %: C 63.99; H 5.37; N 9.33.

Burilov A.R., Pudovik M.A., Sinyashin O.G. // Russ.

3-(1-(4-Хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-

Chem. Rev. 2021. Vol. 90. P. 395. doi 10.1070/RCR4988

4-ил)-4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1H)-он

Fu K.P., Neu H.C. // Antimicrob. Agents Chemother.

(2е). Выход 0.13 г (23%), т. пл. 109-110°C. ИК

1978. Vol. 13. P. 930. doi 10.1128/AAC.13.6.930

спектр ν, см^-1: 1598, 1706, 2945, 3075, 3430. Спектр

Drusano G.L., Schimpff S.C., Hewitt W.L. // Clin. Infect.

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.16 с (3H, CH₃), 3.86-

Diseases. 1984. Vol. 6. P. 13. doi 10.1093/clinids/6.1.13

3.94 м (1H, CH₂), 4.00-4.10 м (1H, CH₂), 5.33-5.43

Yamamoto D., Takai S., Jin D., Inagaki S., Tanaka K.,

м (1H, CH), 7.24 д (2H, ArH, ³J_HH 8.9 Гц), 7.31 д

Miyazaki M. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. Vol. 43.

(2H, ArH, ³J_HH 9.0 Гц), 7.37 т (1H, ArH, ³J_HH 7.5 Гц),

P. 670. doi 10.1016/j.yjmcc.2007.08.002

7.58 т (1H, ArH, ³J_HH 7.7 Гц), 8.06 д (1H, ArH, ³J_HH

Lewis R., Bagnall A.-M., Leitner M. // Cochrane

7.2 Гц), 8.56 д (1H, ArH, ³J_HH 7.0 Гц). Найдено, %:

Database of Systematic Reviews. 2005. N 3. P. 1. doi

C 61.86; H 4.57; Cl 9.80; N 11.21. C₁₉H₁₆ClN₃O₃.

10.1002/14651858.CD001715.pub2

Lee K.-C., Venkateswararao E., Sharma V.K.,

Вычислено, %: C 61.71; H 4.36; Cl 9.59; N 11.36.

Jung S.-H. // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 80. P. 439.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

doi 10.1016/j.ejmech.2014.04.048

Lei H., Jiang N., Miao X., Xing L., Guo M., Liu Y.,

Смолобочкин Андрей Владимирович, ORCID:

Xu H., Gong P., Zuo D., Zhai X. // Eur. J. Med.

https://orcid.org/0000-0002-1470-8136

Chem. 2019. Vol. 171. P. 297. doi 10.1016/j.

Газизов Альмир Сабирович, ORCID: https://

ejmech.2019.03.038

10.

Gagné-Boulet M., Bouzriba C., Chavez Alvarez A.C.,

orcid.org/0000-0001-9899-9606

Fortin S. // J. Mol. Struct. 2022. Vol. 1259. P. 132691.

Бурилов Александр Романович, ORCID: https://

doi 10.1016/j.molstruc.2022.132691

orcid.org/0000-0003-2938-7352

11.

Robert J.-M.H., Sabourin C., Alvarez N., Robert-

Пудовик Михаил Аркадьевич, ORCID: https://

Piessard S., Le Baut G., Le Pape P. // Eur. J. Med.

orcid.org/0000-0002-1557-7967

Chem. 2003. Vol. 38. P. 711. doi 10.1016/S0223-

5234(03)00119-3

Кузнецова Елизавета Александровна, ORCID:

12.

Alvarez N., Robledo S., Velez I.D., Robert J.M.,

https://orcid.org/0000-0003-2793-835X

Le Baut G., Le Pape P. // J. Enzyme Inhib.

БЛАГОДАРНОСТИ

Med. Chem.

2002. Vol.

17. P.

443. doi

10.1080/1475636021000005749

Авторы выражают благодарность Спектро-ана-

13.

Ammar A.Y., El-Sharief M.A.M.Sh., Ghorab M.M.,

литическому центру Федерального исследователь-

Mohamed A.Y., Ragab A., Abbas Y.S. // Curr. Org. Synth.

ского центра «Казанский научный центр РАН» за

2016. Vol. 13. P. 466. doi 10.2174/1570179412666150

техническую поддержку проведенных исследова-

817221755

ний.

14.

Gupta M., Ojha M., Yadav D., Pant S., Yadav R. // ACS

Chem. Neurosci. 2020. Vol. 11. P. 2849. doi 10.1021/

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

acschemneuro.0c00403

15.

Kazmierski W.M., Furfine E., Gray-Nunez Y.,

А.Р. Бурилов является членом редколлегии

Spaltenstein A., Wright L. // Bioorg. Med. Chem. Lett.

Журнала общей химии. Остальные авторы заявля-

2004. Vol. 14. P. 5685. doi 10.1016/j.bmcl.2004.08.038

ют об отсутствии конфликта интересов.

16.

Goodacre C.J., Bromidge S.M., Clapham D., King F.D.,

Lovell P.J., Allen M., Campbell L.P., Holland V.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Riley G.J., Starr K.R., Trail B.K., Wood M.D. // Bioorg.

1. Vitaku E., Smith D.T., Njardarson J.T. // J. Med. Chem.

Med. Chem. Lett. 2005. Vol. 15. P. 4989. doi 10.1016/j.

2014. Vol. 57. P. 10257. doi 10.1021/jm501100b

bmcl.2005.08.004

2. Casnati A., Motti E., Mancuso R., Gabriele B.,

17.

Rotstein D.M., Gabriel S.D., Manser N., Filonova L.,

Della Ca’ N. // Catalysts. 2019. Vol. 9. P. 28. doi

Padilla F., Sankuratri S., Ji C., DeRosier A., Dioszegi M.,

10.3390/catal9010028

Heilek G., Jekle A., Weller P., Berry P. // Bioorg. Med.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 6 2023

СИНТЕЗ НОВЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

839

Chem. Lett. 2010. Vol. 20. P. 3219. doi 10.1016/j.

na A.D., Syakaev V.V., Lyubina A.P., Amerhanova S.K.,

bmcl.2010.04.077

Voronina J.K. // Molecules. 2021. Vol. 26. P. 4432. doi

18. Li J., Sun Y., Chen Z., Su W. // Synth. Commun. 2010.

10.3390/molecules26154432

Vol. 40. P. 3669. doi 10.1080/00397910903531615

24. Bosebabu B., Cheruku S.P., Chamallamudi M.R.,

19. Kochetkov K.A., Gorunova O.N., Bystrova N.A. //

Molecules. 2023. Vol. 28. P. 602. doi 10.3390/

Nampoothiri M., Shenoy R.R., Nandakumar K.,

molecules28020602

Parihar V.K., Kumar N. // Mini-Rev. Med. Chem. 2020.

20. Hopkins B.A., Wolfe J.P. // Angew. Chem. Int. Ed. 2012.

Vol. 20. P. 988. doi 10.2174/138955752066620031312

Vol. 51. P. 9886. doi 10.1002/anie.201205233

0419

21. Casnati A., Perrone A., Mazzeo P.P., Bacchi A.,

25. Sucipto H., Wenzel S.C., Müller R. // ChemBioChem.

Mancuso R., Gabriele B., Maggi R., Maestri G.,

Motti E., Stirling A., Della Ca’ N. // J. Org. Chem. 2019.

2013. Vol. 14. P. 1581. doi 10.1002/cbic.201300289

Vol. 84. P. 3477. doi 10.1021/acs.joc.9b00064

26. de Macedo M.B., Kimmel R., Urankar D., Gazvoda M.,

22. Sutherell C.L., Thompson S., Scott R.T.W., Hamil-

Peixoto A., Cools F., Torfs E., Verschaeve L., Lima E.S.,

ton A.D. // Chem. Commun. 2012. Vol. 48. P. 9834. doi

Lyčka A., Milićević D., Klásek A., Cos P., Kafka S.,

10.1039/c2cc34791a

Košmrlj J., Cappoen D. // Eur. J. Med. Chem. 2017.

23. Gazizov A.S., Smolobochkin A.V., Kuznetsova E.A.,

Abdullaeva D.S., Burilov A.R., Pudovik M.A., Voloshi-

Vol. 138. P. 91. doi 10.1016/j.ejmech.2017.06.061

Synthesis of New Imidazolidin-2-ones Based on the Reaction

of 1-(2,2-Dimethoxyethyl)urea with C-Nucleophiles

A. V. Smolobochkina,*, E. A. Kuznetsova^a, A. S. Gazizov^a, A. R. Burilov^a, and M. A. Pudovik^a

^a Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Federal Research Center “Kazan Scientific Center of the Russian

Academy of Sciences”, Kazan, 420088 Russia

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

Received April 4, 2023; revised May 19, 2023; accepted May 21, 2023

The acid-catalyzed reaction of 1-(2,2-dimethoxyethyl)ureas with aromatic and heterocyclic nucleophiles leads

to the formation of new imidazolidin-2-ones. The proposed method makes it quite easy to introduce the required

pharmacophore group into position 4 of the imidazolidine cycle.

Keywords: acetals, imidazolidin-2-one, 1-(2,2-dimethoxyethyl)urea, С-nucleophiles

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 6 2023