ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 8, с. 1173-1177

УДК 547.745

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-

1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

ГИДРОЛИЗОМ 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-

1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

¹Пермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в редакцию 2 мая 2023 г.

После доработки 10 июля 2023 г.

Принято к печати 20 июля 2023 г.

Кислотным гидролизом 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов получены

5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-оны с выходом 53-79%. Структура полу-

ченных соединений подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С) и встречным синтезом.

Ключевые слова: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-оны, глицин, 5-арил-4-

ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны

DOI: 10.31857/S0044460X23080036, EDN: IXBQGO

Известно, что 1,4,5-тризамещенные тетраги-

дифицирована, что позволяет разнообразить ряды

дропиррол-2,3-дионы, представляющие класс пя-

последних, и, как следствие, расширяет возможно-

тичленных азотсодержащих гетероциклических

сти поиска среди них потенциальных фармаколо-

соединений, обладают широким спектром биоло-

гически активных веществ [8, 13, 14].

гической активности [1]. Ранее сообщалось, что

Исходя из вышеизложенного, такие гете-

данные соединения проявляют такие виды био-

роциклические соединения, как

1,4,5-тризаме-

логической активности, как противоопухолевая

щенные тетрагидропиррол-2,3-дионы являются

[2-5], антибактериальная [5], противовирусная [6]

перспективными кандидатами в лекарственные

и антиоксидантная [7].

средства, а их изучение представляется актуальным.

Не менее важным является и тот факт, что

Ранее мы сообщали о синтезе

4-арил-5-

тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы воз-

ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-

можно получить трехкомпонентной конденсацией

онов [15], которые были изучены в реакциях с

[8-13] - методом, который позволяет значительно

моно- и бинуклеофильными реагентами, и на

сократить время проведения реакции и снизить

основе которых были получены различные ами-

затраты на выделение и очистку промежуточных

нопроизводные тетрагидропиррол-2,3-дионов и

продуктов, что, несомненно, является преимуще-

конденсированные гетероциклические системы

ством с точки зрения синтетической эффективно-

сти и считается оптимальным способом получения

[15, 16]. Следует отметить, что нитрильная группа

структурно сложных и биологически активных

оказалась нейтральной в отношении данных реа-

веществ. Кроме того, благодаря наличию несколь-

гентов, вследствие чего для дальнейшего изучения

ких реакционных центров структура тетрагидро-

реакционной способности цианогруппы в составе

пиррол-2,3-дионов может быть дополнительно мо-

тетрагидропиррол-2,3-дионов 1а-д и синтеза но-

1173

1174

ГЕЙН, БУЛДАКОВА

Схема 1.

R = Me, Ar = Ph (2а), 4-EtOC₆H₄ (2б); R = Ar = Ph (2в); R = 4-NO₂C₆H₄, Ar = Ph (2г), 4-ClC₆H₄ (2д).

вых производных нами осуществлен их кислот-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2а-д наблюда-

ный гидролиз в смеси уксусной и хлороводород-

ется уширенный синглет протона карбоксильной

ной кислот. Установлено, что реакция протекает

ОН-группы при 12.87-12.93 м. д. Сигналы про-

при кипячении в течение 3 ч и приводит к обра-

тонов двух дублетов карбоксиметильной группы

зованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиме-

сдвигаются относительно исходных соединений

тил-3-пирролин-2-онов 2а-д (схема 1).

1а-д в область сильного поля (3.25-3.47 м. д., H_AH_B

и 4.20-4.30 м. д., H_AH_B) с КССВ 17.6 Гц. Характе-

Соединения

2а-г представляют собой кри-

сталлические вещества белого цвета; 5-арил-4-

ристичные сигналы метинового протона у атома

ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-

С⁵ регистрируются при 5.17-5.52 м. д. В области

оны 2а и 2б растворяются в обычных органиче-

6.27-8.28 м. д. наблюдаются мультиплетные сиг-

ских растворителях, соединения 2в-д - в ДМСО,

налы ароматических протонов. В спектрах ЯМР

ДМФА и диоксане, при нагревании в этаноле, ле-

¹³C соединений 2а-д присутствуют сигналы ато-

дяной уксусной кислоте, изопропиловом спирте,

мов углерода С=О (188.03-192.34 м. д.), НОС=О

ацетонитриле, и нерастворимые в воде.

(169.26-169.79 м. д.), NC=О (165.43-165.88 м. д.),

=С-ОН (157.71-155.55 м. д.).

В ИК спектрах соединений 2а-д присутствует

широкая интенсивная полоса поглощения валент-

Для окончательного доказательства структу-

ных колебаний карбоксильной ОН-группы (3058-

ры полученных соединений 2а-д нами проведен

3127 см^-1), которая перекрывается с полосой ва-

встречный синтез соединения 2в трехкомпонент-

лентных колебаний О-Н енольной формы, а также

ной конденсацией метилового эфира бензоилпи-

полосы поглощения С=О карбоксильной группы

ровиноградной кислоты со смесью бензальдегида

(1734-1741 см^-1), групп NC=О (1693-1703 см^-1) и

и глицина в ледяной уксусной кислоте (схема 1).

С=О ацильного фрагмента (1659-1669 см^-1). В ИК

Физико-химические характеристики и спектраль-

спектре соединения 2д регистрируется узкая поло-

ные данные полученного соединения совпадают с

са поглощения свободного, неассоциированного

таковыми для 1-карбоксиметил-3-пирролин-2-она

енольного гидроксила при 3457 см^-1.

2в, полученного нами путем кислотного гидроли-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 8 2023

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-...

1175

за. Кроме того, образцы, полученные двумя опи-

4-Ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

санными выше методами, не давали депрессии

5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (2б). Выход

температуры плавления в пробе смешанного плав-

0.12 г (63%), т. пл. 232-234°С. ИК спектр, ν, см^-1:

ления.

1659 с (C=O), 1697 с (NC=O), 1741 с (HOC=O),

3087 ш (СОOH, СОН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.30

Соединения 2а-д в реакции с хлоридом желе-

с (3Н, СН₃), 1.32 т (3Н, ОСН₂СН₃, J 6.8 Гц), 4.0 к

за(III) дают характерное вишневое окрашивание.

(2Н, ОСН₂СН₃ J 6.8 Гц), 3.26 д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6

Данный факт, наряду с данными спектров ЯМР,

Гц), 4.20 д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 5.17 с (1Н, С⁵Н),

доказывает их существование преимуществен-

6.85-7.08 м (4H, СН_Ar), 11.68 с (1Н, ОН_{пирролин}),

но в енольной форме, которая, по литературным

12.87 (1Н, ОН_{карбоксил}). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

данным [8], стабилизируется за счет образования

15.10, 30.28, 42.01, 60.65, 63.49, 114.89, 127.91,

внутримолекулярной водородной связи с атомом

129.37, 158.89, 165.74, 169.79, 192.34. Найдено, %:

кислорода боковой цепи гетероцикла.

С 60.18; H 5.37; N 4.39. C₁₅H₁₉NO₆.Вычислено, %:

Таким образом, гидролиз 4-арил-5-ацил-3-гид-

С 60.39; H 5.63; N 4.58.

рокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов в кислой

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-5-

среде приводит к образованию 1,4,5-тризамещен-

фенил-3-пирролин-2-он

(2в). а. Выход

1.2 г

ных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих

(61%), т. пл. 246-248°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1666

карбоксиметильную группу в положении 1 гетеро-

с (C=O), 1703 с (NC=O), 1734 с (HOC=O), 3058

цикла.

ш (СОOH, СОН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.35

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 4.30 д (H_AH_B, С¹Н₂, J

17.6 Гц), 5.53 с (1Н, С⁵Н), 6.27-7.73 м (10H, СН_Ar

ИК спектры записаны в таблетках KBr (1:100)

11.78

(1Н, ОН_{пирролин}),

12.93

(1Н, ОН_{карбоксил}).

на ИК Фурье-спектрометре Люмекс ИнфраЛЮМ®

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 41.83, 61.36, 120.17,

ФТ-08. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С сняты на приборе

128.06, 128.35, 128.55, 128.62, 132.51, 135.33,

Bruker Avancе III HD (400 и 100 МГц соответствен-

137.75, 150.55, 165.43, 169.26, 189.02. Найдено, %:

но) в ДМCО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Эле-

С 67.65; H 4.48; N 4.15. C₁₉H₁₅NO₅. Вычислено, %:

ментный анализ проведен на приборе PerkinElmer

С 67.48; H 4.27; N 3.95.

2400. Температуры плавления определены на при-

б. К раствору 0.14 г (2.5 ммоль) глицина в 10 мл

боре Melting Point M-565.

ледяной уксусной кислоты добавляли 0.28 мл

4-Ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

(2.5 ммоль) бензальдегида и 0.52 г (2.5 ммоль)

5-фенил-3-пирролин-2-он

(2a). а. К раствору

метилового эфира бензоилпировиноградной кис-

0.16 г (0.625 ммоль) соединения 1а в 5 мл ледя-

лоты. Реакционную смесь нагревали до полного

ной уксусной кислоты добавляли 5 мл концентри-

растворения всех реагентов и выдерживали при

рованной соляной кислоты. Реакционную смесь

комнатной температуре до образования осадка.

кипятили в течение 3 ч. Выпавший при охлажде-

Выпавший осадок отфильтровывали и перекри-

нии осадок отфильтровывали и перекристаллизо-

сталлизовывали из этилового спирта. Выход 0.61 г

вывали из ацетонитрила. Выход 0.09 г (53%), т. пл.

(73%). Данные ЯМР ¹Н и ИК спектров соединений

239-242°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1662 с (C=O), 1696

2в, полученных методами а и б, совпадают. Проба

с (NC=O), 1737 с (HOC=O), 3065 ш (СООН, СОН).

смешанного плавления не дает депрессии.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.30 с (3Н, СН₃), 3.25

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-(4-нитробензо-

д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 4.20 д (H_AH_B, С¹Н₂, J

ил)-5-фенил-3-пирролин-2-он (2г). Выход 0.23 г

17.6 Гц), 5.22 с (1Н, С⁵Н), 7.17-7.35 м (5H, СН_Ar),

(79%), т. пл. 234-236°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1634

11.65 с (1Н, ОН_{пирролин}), 12.89 (1Н, ОН_{карбоксил}).

с (C=O), 1667 с (NC=O), 1994 с (HOC=O), 3113

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 30.22, 42.13, 61.16,

ш (СОOH, СОН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.37

128.21, 128.65, 128,97, 136,48, 165,88, 169,74,

д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 4.29 д (H_AH_B, С¹Н₂, J

192.17. Найдено, %: С 61.09; H 4.76; N 5.09.

18.0 Гц), 5.51 с (1Н, С⁵Н), 7.30-8.28 м (9H, СН_Ar),

C₁₄H₁₃NO₅.Вычислено, %: С 61.31; H 5.05; N 5.32.

11.91 с (1Н, ОН_{пирролин}), 12.93 (1Н, ОН_{карбоксил}).

Соединения 2б-д получали аналогично.

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 42.44, 61.69, 119.61,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 8 2023

1176

ГЕЙН, БУЛДАКОВА

123.81, 128.39, 128.99, 129.15, 130.24, 135.91,

López-Francés А., Del Corte Х., Serna-Burgos Z.,

143.87, 149.87, 153.71, 165.67, 169.70, 188.03. Най-

Martínez de Marigorta T., Palacios F., Vicario J. //

Molecules. 2022. Vol. 27. N 11. P. 3234. doi 10.3390/

дено, %: С 59.69; H 3.69; N 7.33. C₁₉H₁₄N₂O₇. Вы-

molecules27113624

числено, %: С 59.87; H 3.85; N 7.12.

Del Corte X, López-Francés A., Villate-Beitia I., Sainz-

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-(4-нитробензо-

Ramos M., Martínez de Marigorta E., Palacios F.,

ил)-5-(4-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (2д). Вы-

Alonso C., De Los Santos J.M., Pedraz J.L.,

ход 0.36 г (69%), т. пл. 248-251°С. ИК спектр, ν,

Vicario J. // Pharmaceuticals. 2022. Vol. 15. N 5. Р. 511.

см^-1: 1669 с (C=O), 1693 с (NC=O), 1736 с (HOC=O),

doi 10.3390/ph15050511

López-Pérez A., Freischem S., Grimm I., Weiergräber O.,

3127 ш (СОOH, СОН), 3457 сл (СОН). Спектр ЯМР

Dingley A. J., López-Alberca M. P., Waldmann H.,

¹Н, δ, м. д.: 3.47 д (H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 4.25 д

Vollmer W., Kumar K., Vuong C. // Antibiotics. 2021.

(H_AH_B, С¹Н₂, J 17.6 Гц), 5.52 с (1Н, С⁵Н), 7.38-8.28

Vol. 10. Р. 529. doi 10.3390/antibiotics10050529

м (18H, СН_Ar), 12.03 с (1Н, ОН_{пирролин}), 12.93 (1Н,

Liu T., Dai C., Sang H., Chen F., Huang Y., Liao H.,

ОН_{карбоксил}). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 42.61, 61.05,

Liu S., Zhu Q., Yang J. // Eur. J. Med. Chem. 2020.

119.21,

129.07,

130.22,

130.43,

133.53,

135.13,

Vol. 199. Р. 112334. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112334

143.92, 149.86, 154.01, 165.72, 169.63, 188.04. Най-

Tran Nguyen N., Viet Dai V., Mechler A., Thi Hoa N., V

дено, %: С 54.76; H 3.14; N 6.72. C₁₉H₁₃ClN₂O₇.

Vo Q. // RSC Adv. 2022. Vol. 12. N 38. Р. 24579. doi:

10.1039/d2ra04640g

Вычислено, %: С 54.55; H 2.96; N 6.94.

Гейн В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофу-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

ран-2,3-дионы. Пермь: ПГФА, 2004. С. 130.

Nguyen N.T., Dai V.V., Tri N.N., Van Meervelt L.,

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: https://

Trung N.T., Dehaen W. // Beilstein J. Org. Chem. 2022.

orcid.org/0000-0002-8512-0399

Vol. 18. N 1. P. 1140. doi 10.3762/bjoc.18.118

10.

Paul S, Das S, Mitra B., Chandra Pariyar G., Ghosh P. //

Булдакова Евгения Анатольевна, ORCID:

RSC Adv. 2023. Vol. 13. N 8. Р. 5457. doi 10.1039/

https://orcid.org/0000-0003-2489-2261

d2ra08054k

11.

Esmailzadeh S., Setamdideh D. // J. Serb. Chem. Soc.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

2021. Vol. 86. N 11. P. 1039. doi 10.2298/JSC21

12.

Dutta A., Rohman M.A., Nongrum R., Thongni A.,

Работа выполнена в рамках государ-

Mitra S., Nongkhlaw R. // New J. Chem. 2021. Vol. 45.

ственного задания Пермской государствен-

P. 8136. doi 10.1039/d1nj00343g

ной фармацевтической академии (тема

№

13.

Massaro N.P., Pierce J.G. // Org Lett. 2020. Vol. 22. N 13.

720000Ф.99.1.БН62АБ05000, 2023 г.).

P. 5079. doi 10.1021/acs.orglett.0c01650

14.

Shyshkina M.O., Sakhno Y.I., Radchenko O.V., Shishki-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

na S.V., Desenko S.M., Chebanov V.A. // Acta

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Crystallogr. (E). 2021. Vol. 77. N 12. P. 1208. doi

10.1107/S2056989021011312

интересов.

15.

Гейн, В.Л., Булдакова Е.А., Дмитриев М.В. // ЖОрХ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2019. Т. 55. № 7. С. 1046; Gein V.L., Buldakova E.A.,

DmitrievM.V. // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 55. N 7

1. Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. //

Р. 951. doi 10.1134/s1070428019070054

Bioorg Chem. 2020. Vol. 105. Р. 104343. doi 10.1016/j.

16.

Гейн, В.Л., Булдакова Е.А., Дмитриев М.В. Мокру-

bioorg.2020.104343

шин И.Г. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 1. С. 50; Gein V.L.,

2. Yuan F., Guochao L., Bin Y. // Acta Pharm. Sin.

Buldakova E.A., DmitrievM.V. Mokrushin I.G. // Russ.

(B). 2020. Vol. 10. N 7. Р. 1253. doi 10.1016/j.

J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90 N 1. P. 34. doi 10.1134/

apsb.2020.01.003

s1070363220010065

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 8 2023