ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 5, с. 816-819

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547

НОВЫЕ S-АРИЛИРОВАННЫЕ

ДИСПИРОПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОГИДАНТОИНА

Б. Н. Тарасевич^a, В. А. Чертков^a, Н. В. Зык^a, А. Г. Мажугаa, b, c, Е. К. Белоглазкина^a

^a ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»,

119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы 1

*e-mail: finko.alexander@gmail.com

^b ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский технологический университет «МИСиС»,

119049, Россия, г. Москва, Ленинский пр. 4

^c ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева»,

125047, Россия, г. Москва, Миусская пл. 9, стр. 1

Поступила в редакцию 02 декабря 2019 г.

После доработки 14 февраля 2020 г.

Принята к публикации 15 февраля 2020 г.

Разработан метод получения нового типа диспиропроизводного 5''-бром-2-[(4-хлорфенил)тио]-1'-ме-

тил-1,4'-дифенилдиспиро[имидазол-4,3'-пироллидин-2',3''-индолин]-2'',5(1H)-диона на основе 2-тио-

гидантоина с использованием реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. На основе комплекса

физико-химических исследований однозначно определена конфигурация и структура целевого диспи-

ропроизводного.

Ключевые слова: 1,3-диполярное циклоприсоединение, спирооксиндолы, азометинилиды, 2-тиогидан-

тоин, реакция Ульманa, реакция Чана-Лама-Эванса.

DOI: 10.31857/S0514749220050213

Одной из важнейших задач современной химии

линонового ряда, в структуре которых имеется

является поиск новых препаратов для терапии он-

жесткий каркас из

3-спиро-сочлененных гете-

кологических заболеваний [1]. Известно, что акти-

роциклов [6]. Кроме того, была оптимизирована

вация функционального белка р53 предотвращает

методика S-арилирования 5-арил-3-N-арил-2-ти-

рост раковых клеток [2], уровень его концентрации

оксоимидазолин-4-онов c помощью арилборных

в клетках контролируется белком MDM2. Такой

кислот [7], которые являются аналогами энзалут-

процесс приводит к повышенной экспрессии его

амида - нестероидного антиандрогена [8]. В на-

регулятора - MDM2 [3]. Чрезмерная экспрессия

стоящей работе использовали комбинацию этих

двух направлений, а именно синтез арилирован-

MDM2 была обнаружена при нескольких видах

ных по атому серы диспиропроизводных 2-тио-

рака, в том числе молочной железы, головного

гидантоина (схема 1). Для S-арилирования ранее

мозга, опухолей мягких тканей [4] и лейкемии [5].

полученных в нашей лаборатории диспиропроиз-

Ранее в нашей лаборатории был разработан

водных 1 применили два подхода: реакцию Чана-

метод синтеза из производных 2-тиогидантоина

Эванса-Лама и реакцию Ульмана. Однако было

низкомолекулярных ингибиторов белок-белко-

обнаружено, что реакция не идет даже в условиях

вого взаимодействия p53-MDM2 диспироиндо-

длительного термостатирования и микроволново-

816

НОВЫЕ S-АРИЛИРОВАННЫЕ ДИСПИРОПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОГИДАНТОИНА

817

Схема 1.

i или ii

HN N

i или ii

iii

2, 47%

4, 88 или 90%

Реагенты и условия: i. 4-хлорфенилборная кислота, Cu(OAc)₂, 1,10-фенантролин, DCE, 12 ч, rt, MW, 80°C,

30 мин; ii. 1-хлор-4-иодбензол, CuI, t-BuONa, 1,10-фенантролин, ДМФА, MW, 100°C, 30 мин;

iii. 5-бромизатин, саркозин, этанол, 79°C.

го облучения. Возможно, причиной являются сте-

Региоселективность реакции и структура син-

рические затруднения, возникающие при подходе

тезированного диспиропроизводного 2 подтверж-

арилборной кислоты или арилиодида к диспиро-

дены двумерными ЯМР спектрами COSY, HSQC

соединению 1.

и HMBC (схема 1). Полученные данные дают воз-

можность судить об относительной стереохимии

В связи с этим было принято решение моди-

хиральных атомов углерода, которая в соответ-

фицировать 2-тиогидантоин 3 по атому серы и

ствии с номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога

уже затем вводить его в реакцию 1,3-диполяр-

может быть описана как R(S), S(R), S(R). Таким

ного циклоприсоединения с азометинилидом,

образом, нам удалось реализовать 1,3-диполярное

генерированным из 5-бромизатина и саркозина.

циклоприсоединение и выделить один диастерео-

Применение ранее изученной нами реакции с

мер 2 из четырех возможных в данной реакции.

арилборными кислотами [7, 9] привело к получе-

нию продукта 4 с выходом до 88%. Использование

Cпектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на при-

реакции Ульмана [10] позволило синтезировать 4

борах «Bruker DPX-300, Германия» и «Agilent 400

с выходом до 90%. Этот метод имеет ряд досто-

MR, США» с рабочими частотами 300, 75.47 МГц

инств: позволяет расширить круг заместителей

и 400, 100 МГц соответственно. Масс-спектры вы-

в присоединяемом к атому серы ароматическом

сокого разрешения ESI-HRMS получены на спек-

фрагменте; арилиодиды - более доступные реаген-

трометре ThermoScientific OrbitrapElite, Германия.

ты, чем борные кислоты. 5-Арилиден-3-N-арил-2-

ИК спектры регистрировали на ИК-спектрометре с

тиоарилимидазолин-4-он (2) получали, используя

преобразованием Фурье «IR200» («TermoNicolet»,

оптимизированную методику

1,3-диполярного

США) с разрешением 4 см^-1. Температуру плав-

циклоприсоединения азометинилидов к гидантои-

ления определяли с помощью автоматизированной

нам и 2-тиогидантоинам [6, 11].

измерительной системы «SRS, OptiMelt, США».

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

818

ФИНЬКО и др.

Анализ методом ТСХ проводили на пластинах

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Merck TLC Silicagel 60 F₂₅₄ в системе раствори-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

телей дихлорметан-метанол. В работе использо-

тересов.

вали коммерческие реактивы без дополнительной

очистки. Соединения 3 и 4 синтезировали в соот-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ветствии с методиками [7, 12].

National Cancer Institute. Center for Cancer

5''-Бром-2-[(4-хлорфенил)тио]-1-бензил-

Research. Clinical Trials, США, 2019.

5'-бензил-1'-метилдиспиро[имидазол-4,3'-пир-

Sun Yu., Sun Yi, Wenger L., Rutter J.L.,

ролидин-2',3''-индолин]-2'',5(1Н)-дион (2). Три-

Brinckerhoff C.E., Cheung H.S. J. Biol. Chem. 1999,

замещенный тиогидантоин 4 (1 экв) и саркозин

274, 11535-11540. doi 10.1074/jbc.274.17.11535

(2 экв) растворяли в этаноле и кипятили 30 мин,

Cummins J.M., Rago C., Kohli M., Kinzler K.W.,

затем добавляли соответствующий изатин (2 экв) и

Lengauer C., Vogelstein B. Nature. 2004, 428, 6982.

кипятили в течение 6-8 ч, контроль осуществляли

doi 10.1038/nature02501

с помощью ТСХ. Реакционную массу охлаждали

Bartel F., Meye A., Würl P., Kappler M., Bache M.,

до комнатной температуры. Полученный осадок

Lautenschläger C., Grünbaum U., Schmidt H.,

Taubert H. Int. J. Cancer. 2001, 95, 168-175. doi

отфильтровывали и очищали с использованием ко-

10.1002/1097-0215(20010520)95:3<168::aid-

лоночной хроматографии (элюент метанол-хлоро-

ijc1029>3.0.co;2-a

форм, 1:100). Выход составил 47%, белые крис-

Bueso-Ramos C.E., Yang Y., McCown P., Stass S.,

таллы, т.пл. 174-175°С. ИК спектр, ν, см^-1: 514, 538,

Albitar M. Blood. 1993, 82, 2617-2623. doi 10.1182/

578, 615, 638, 673, 699, 718, 744, 763, 813, 825, 935,

blood.V82.9.2617.bloodjournal8292617

995, 1011, 1090, 1111, 1121, 1146, 1176, 1199, 1261,

Ivanenkov Y.A., Vasilevski S.V., Beloglazkina E.K.,

1292, 1349, 1390, 1455, 1467, 1475, 1497, 1564, 1583,

Kukushkin M.E., Machulkin A.E., Veselov M.S.,

1617, 1739, 2953, 3110. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

Chufarova N.V., Chernyagina E.S., Vanzcoola A.S.,

CD₃OD), δ, м.д.: 2.28 c (3H, NMe), 3.46-3.50 д.д

Zyk N.V., Skvortsov D.A., Khutornenko A.A.,

(1H, CH₂, J 7.9, 8.6 Гц), 4.11-4.15 д.д (1H, CH, J

Rusanov A.L., Tonevitsky A.G., Dontsova O.A.,

7.9, 10.2 Гц), 4.22-4.26 д.д (1H, CH₂, J 8.6, 10.2 Гц),

Majouga A.G. Bio. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 404-

6.73 м (2H_аром), 6.80 д (1H_аром, J 7.6 Гц), 6.98-7.01

409. doi 10.1016/j.bmcl.2014.09.070

д (2H_аром, J 7.5 Гц), 7.23-7.26 м (3H_аром), 7.27-7.30

Dlin E.A., Averochkin G.M., Finko A.V., Vorobye-

д (2H_аром, J 7.3 Гц), 7.38-7.42 м (5H_аром), 7.48-7.50

va N.S., Beloglazkina E.K., Zyk N.V., Ivanen-

м (2H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (75 МГц, СDСl₃), δ,

kov Y.A., Skvortsov D.A., Koteliansky V.E., Majou-

м.д.: 36.9, 47.5, 65.3, 74.9, 80.3, 112.2, 115.4, 125.7,

ga A.G. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 5501-5504. doi

128.1, 128.3, 128.7 (2C), 128.9 (2C), 130.2, 130.6

10.1016/j.tetlet.2016.10.102

(2C), 130.7, 131.0, 131.7 (2C), 133.1, 134.0, 136.7,

Jung M.E., Ouk S., Yoo D., Sawyers C.L., Chen C.,

136.9 (2C), 136.9, 137.7, 144.1, 157.3, 172.4, 178.1.

Tran C., Wongvipat J. J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-

Масс-спектр (FTMS + c ESI), m/z: 643.0394 [М +

2796. doi 10.1021/jm901488g

H]⁺. C₃₂H₂₄BrClN₄O₂S. [М + H]⁺ 643.0565.

Carreaux F. Пат. 2010216855 A1 (2010). США. https://

patents.google.com/patent/US20100216855A1/en

БЛАГОДАРНОСТИ

10.

Cheng S.-W., Tseng M.-C., Lii K.-H., Lee C.-R.,

Авторы выражают благодарность фирмам

Shyu S.-G. Chem. Commun. 2011, 47, 5599-5601.

Thermo Fisher Scientific Inc., МС Аналитика

doi 10.1039/C1CC11067E

(г.

Москва) и персонально профессору

11.

He J., Ouyang G., Yuan Z., Tong R., Shi J.,

А.А. Макарову за предоставленное масс-спект-

Ouyang L. Molecules. 2013, 18, 5142-5154. doi

рометрическое оборудование, использованное

10.3390/molecules18055142

при выполнении настоящей работы.

12.

Kuznetsova O.Y., Antipin R.L., Udina A.V.,

Krasnovskaya O.O., Beloglazkina E.K., Terenin V.I.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Koteliansky V.E., Zyk N.V., Majouga A.G. J. Hete-

Работа выполнена в рамках Государственного

rocycl. Chem. 2016, 53, 1570-1577. doi 10.1002/

задания МГУ им. М. В. Ломоносова.

jhet.2464

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020

НОВЫЕ S-АРИЛИРОВАННЫЕ ДИСПИРОПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОГИДАНТОИНА

819

New S-Arylated 2-Thiogidantoin Dispiro-Derivatives

A. V. Finkoa, *, S. P. Stepanova^a, M. E. Kukushkin^a, S. V. Kovalev^a, B. N. Tarasevich^a,

V. A. Chertkov^a, N. V. Zyk^a, A. G. Majougaa, b, c, and E. K. Beloglazkina^a

^a Lomonosov Moscow State University, 119991, Russia, Moscow, Leninskie gory 1

*e-mail: finko.alexander@gmail.com

^b National University of Science and Technology, 119049, Russia, Moscow, Leninskiy pr. 9

^c Dmitry Mendeleev University of Chemical Technology, 125047, Russia, Moscow, Miusskaya pl. 9

Received December 2, 2019; revised February 14, 2020; accepted February 15, 2020

A method has been developed for the preparation of a new type of 5''-dispiro-derivative-bromo-2-[(4-chloro-

phenyl)thio]-1'-methyl-1,4'-diphenyldispiro[imidazole-4,3'-pyrrolidin-2',3''-indolin]-2'',5(1H)-dione based on

2-thiohydantoin using the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Based on the complex of physical and chemical

studies, the configuration and structure of the target dispersion derivative are uniquely determined.

Keywords: 1,3-dipolar cycloaddition, spir-oxindole, azomethine ylide, 2-thiohydantoin, Ullmann reaction,

Chan-Lam-Evans reaction

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 5 2020