ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2021, том 57, № 8, с. 1177-1184

УДК 547.518 + 547

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ АДЕНИНА И РОДСТВЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ГИДРОКСИАДАМАНТАНАМИ

В ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЕ

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»,

Россия, 119991 Москва, Ленинские горы 1/3

*e-mail: kovalev@petrol.chem.msu.ru

Поступила в редакцию 10.04.2021 г.

После доработки 21.04.2021 г.

Принята к публикации 23.04.2021 г.

Показано, что при взаимодействии аденина, N⁶-метил- и N⁶,N⁶-диметиладенинов с гидроксиадамантана-

ми в трифторуксусной кислоте с высокими выходами образуются 9-(3-R-1-адамантил)аденины (R = H,

i-Pr, CH₂COOH, 5-урацилил). Строение 9-(1-адамантил)- и N⁶-метил-9-(1-адамантил)аденинов доказано

методом РСА.

Ключевые слова: аденин, N⁶-метиладенины, 9-(3-R-1-адамантил)аденины, 1-гидроксиадамантаны,

трифторуксусная кислота

DOI: 10.31857/S0514749221080097

ВВЕДЕНИЕ

цией функциональных групп (амино- [7, 8], тио-

[9] или хлор- [10]) в положениях 2 и 6 пуриново-

Химия адамантана получила значительное

го ядра адамантилсодержащими реагентами. Для

развитие благодаря уникальности его свойств

получения аденинов с адамантильными замести-

и широкого практического использования при

телями в положениях C⁸ и N⁹ гетероцикла были

создании функциональных материалов [1], в ме-

использованы реакции циклоконденсации

[11-

дицинской химии [2] и катализе [3]. Среди раз-

13].

нообразных типов адамантилсодержащих со-

единений значительный интерес для медицинской

Ранее нами было показано, что адамантили-

химии и фармакологии представляют адаманти-

рование С- и N-нуклеофилов 1-гидроксиадамана-

лированные нуклеиновые основания и родствен-

ми в среде трифторуксусной кислоты - эффек-

ные им соединения. В настоящее время практи-

тивный метод синтеза С-адамантилированных ге-

чески все известные адамантилированные пири-

тероциклов [14] и N-адамантилированных ами-

мидиновые основания были получены для изу-

дов [15]. В настоящей работе было изучено взаи-

чения их биологической активности и проявили

модействие

3-R-1-гидроксиадамантанов

1а-с

широкий спектр фармакологических свойств [4,

(R = H, CH₂COOH, 5-урацилил) и 2-(1-адаман-

5]. Удивительно, но, несмотря на то, что пурино-

тил)-2-пропанола (1d) с аденином 2а и родствен-

вые основания выступают одними из наиболее

ными ему N⁶-метил- и N⁶,N⁶-диметилпроизводны-

распространенных в природе классов азотсодер-

ми

2b, c в среде трифторуксусной кислоты.

жащих гетероциклов [6], сведения о синтезе и

Адамантилирование гетероциклов проводили

свойствах адамантилированных аденинов или их

при мольном соотношении

1-2-CF₃COOH

аналогов весьма ограничены. В большинстве слу-

1:1.05:10-20 при температуре 80-100°С в течение

чаев такие соединения были получены модифика-

6-11 ч.

1177

1178

КОВАЛЕВ и др.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

турного анализа (РСА) [17]. Подходящие для РСА

кристаллы удалось вырастить при медленной

Сначала нами было изучено взаимодействие

кристаллизации N⁶-метиладенина 3b из смеси

аденинов

2а-с с

1-гидроксиадамантаном

(1а).

СHCl₃-CF₃COOH и N⁶,N⁶-дибензоиладенина

Место электрофильной атаки в аденине неодно-

из 1,2-диметоксиэтана, соответственно. На рис. 2

значно [16], поэтому трудно заранее было пред-

приведены молекулярные структуры этих соеди-

сказать, по какому нуклеофильному центру - ами-

нений. Ранее 9-(1-адамантил)аденин 3а был по-

ногруппе, атомам азота в положениях 7 и 9 пури-

лучен методом сборки в результате 3-стадийного

нового гетероцикла или атому углерода C⁸ - будет

синтеза из 4-хлор-5-нитро-6-аминопириимидина и

протекать адамантилирование и окажется ли оно

1-аминоадамантана [12].

селективным (рис. 1).

Затем было показано, что при взаимодействии

Ранее сообщалось [8], что в результате ада-

аденинов 2а-с с 2-(1-адамантил)-2-пропанолом

мантилирования аденина спиртом 1а в трифтор-

(1d) с высокими выходами образуются 9-(3-изо-

уксусной кислоте было получено соединение, ко-

пропил-1-адамантил)аденины

3d-f (схема

1).

торому на основании данных ЯМР спектроскопии

Известно [18], что карбинол 1d при нагревании в

приписали строение N⁶-(1-адамантил)аденина.

CF₃COOH изомеризуется в трифторацетат 3-изо-

Результаты, полученные нами в реакции 1а с аде-

пропил-1-гидроксиадамантана. Очевидно, ада-

нинами 2а-с, приведены на схеме 1 и показали

мантилирование аденина в этом случае протекает

следующее. Реакция протекает региоселективно,

с изомеризацией исходного спирта с промежу-

а возможность адамантилирования N⁶-метил- и

точным образованием трифторацета

3-изопро-

N⁶,N⁶-диметилпроизводных 2b, c свидетельству-

пил-1-гидроксиадамантана А, который и алкили-

ет о том, что атака электрофила проходит по ге-

рует аденины 2а-с.

тероциклу, а не по аминогруппе. Подтверждалось

В этой работе были также синтезированы функ-

это и бензоилированием адамантиладенина 3а,

ционально замещенные адамантиладенины. Так,

в результате которого было получено дибензоил-

в результате взаимодействия

3-гидрокси-1-ада-

производное 4. Из данных спектров ЯМР ¹Н и ¹³С

мантилуксусной кислоты 1b c аденином 2а был

также следовало, что группа CH в положении 8

получен

9-(3-карбоксиметил-1адамантал)аденин

пуринового гетероцикла сохраняется, а значения

(5) (схема 2). Ранее было показано [19], что

химических сдвигов третичного углерода адаман-

(CF₃CO)₂O/TfOH-активированное ацилирование

танового ядра, связанного с гетероциклом, находи-

ароматических кетонов карбоновыми кислота-

лись в области δ 57-62 м.д. Все это подтверждает

ми - простой и эффективный метод синтеза 1,3-ди-

предположение о том, что адамантилированию

кетонов. Мы использовали эту активирующую си-

подвергается один из атомов азота гетероцикла, а

стему для ацилирования кислотой 5 1-инданона, в

не экзоциклическая аминогруппа.

результате был получен адамантилированный аде-

Направление адамантилирования аденинов в

нин 6 с β-дикарбонильным фрагментом в адаман-

выбранных условиях по N⁹-положению гетеро-

тановом фрагменте молекулы.

цикла было доказано методом рентгено-струк-

При адамантилировании аденина 2а 5-(3-ги-

дрокси-1-адамантил)урацилом (1c), синтез кото-

рого описан ранее [14], был получен новый тип

1,3-дизамещенных адамантанов - соединение 7 с

двумя комплементарными нуклеиновыми осно-

NH₂

ваниями в молекуле (схема 3). Известно, что ада-

манатан - хорошая молекулярная платформа для

получения супрамолекулярных полимеров [20].

Структура полученного производного позволяет

N 4 N

предположить проявление им интересных супра-

молекулярных свойств. И хотя нам не удалось по-

Рис. 1. Возможные направления электрофильной ата-

ки в аденине

добрать условия кристаллизации адамантанового

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ АДЕНИНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1179

Схема 1

OC(O)CF₃

2a-c,

CF₃CO₂H

2a-c, CF₃CO₂H

∆

1a, b

3a-f

N(COPh)₂

PhCOCl/Py

для 3а

N N

4, 88%

1, R = H (a), CH₂CO₂H (b); 2, X = NH₂ (a), X = NHMe (b), X = NMe₂ (c);

3, R = H, X = NH₂, 85% (a); R = H, X = NHMe, 71% (b); R = H, X = NMe₂, 87% (c);

R = i-Pr, X = NH₂, 80% (d); R = i-Pr, X = NHMe, 83% (e); R = i-Pr, X = NMe₂, 88% (f).

производного с пуриновым и пиримидиновым

2.50 и 39.52 м.д.; CDCl₃: 7.26 и 77.16 м.д., соответ-

основаниями в узловых положениях, было обна-

ственно). Данные РСА для соединений 3b и 5 были

ружено, что это соединение при растворении в

получены с использованием дифрактометра STOE

ДМСО желирует растворитель (5 мг соединения 7

c полупроводниковым детектором Pilatus100K,

в 1 мл ДМСО).

микрофокусным пучком CuK_α (1.54086 Å), мно-

гослойным, тонкопленочным, фокусирующим мо-

Строение полученных соединений было дока-

нохроматором. Обработка рентгеновских данных

зано данными спектров ЯМР ¹H и ¹³C и элемент-

проведена с использованием STOEX-AREA 1.67

ного анализа. Полученный дикетон 6 в растворе

пакета программ (STOE&CieGmbH, Darmstadt,

CDCl₃находится практически полностью в еноль-

Германия, 2013). Полученные интегральные ин-

ной форме. Структура енола для этого дикетона

тенсивности обрабатывались программой LANA

подтверждается наличием интенсивного сигнала

(входит в пакет X-Area) для минимизации раз-

α-олефинового четвертичного углерода С(ОН)=С-

ности эквивалентных отражений (multi-scan ме-

С(О) фрагмента при δ ~111.6 м.д. Для минорной

тод). ТСХ-анализ проводили на пластинках Merck

структуры кетонной формы (~5%) наблюдается

DC Alufolien Kieselgel 60 F₂₅₄, проявитель - УФ

мультиплет протона С(О)СНС(О) фрагмента в об-

(254 нм). Для препаративной колоночной хромато-

ласти м.д. ~3.9 м.д. в спектре ЯМР ¹Н.

графии был использован силикагельMerck Kieselgel

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

40/60. Использованные в работе 1-гидроксиадама-

натаны были получены по известным методикам:

Спектры ЯМР ¹H (400 МГц) и ¹³C (100 МГц)

3-карбоксиметил-1-гидроксиадамантан (1b) [21],

были зарегистрированы на спектрометре Bruker

5-(3-гидрокси-1-адамантил)урацил (1c) [14], 2-(1-

Avance 400 в ДМСО-d₆ и CDCl₃, в качестве внутрен-

адамантил)-2-пропанол (1d) [18].

него стандарта использовали сигналы растворите-

ля. Химические сдвиги измеряли по шкале δ (м.д.)

9-(1-Адамантил)аденин

(3a). Смесь адени-

относительно сигналов растворителя (ДМСО-d₆:

на (142 мг, 1.05 ммоль),

1-гидроксиадамантана

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1180

КОВАЛЕВ и др.

C²⁹

F¹

C³⁰

C³⁴

F³

C²³

O¹

C²²

C³¹

C²⁶

C³³

C³²

F²

C²⁷

C¹¹

C²⁸

C25

O²

N²

N⁸

C⁹

N¹

C⁵

N⁶

N³

C¹⁰

C⁷

C²

N³

C⁷

C¹⁰

C⁵

C⁹

C²¹

C²⁰

O²

C²²

C² N

C¹⁵

C¹²

N²

C¹¹

C¹²

C¹⁹

C²³

C²⁴

C¹³

C¹⁴

C²¹

C²⁰

C¹⁴

C¹⁷

C¹⁹

C¹⁶

C¹⁸

C¹⁵

3b∙СF₃COOH

Рис. 2. Молекулярные структуры 3b·СF₃COOH (CCDC 2032369) и 4 (CCDC 2032371). Эллипсоиды тепловых колебаний

показаны с вероятностью 50%

(152 мг, 1 ммоль) и CF₃COOH (1.5 мл, 20 ммоль)

(или метанолом) и сушили. Выход 230 мг (85%),

нагревали в течение 9 ч при 90°С. Реакционную

белое твердое вещество, т.пл. 336-338°C (334-

смесь разлагали водой, выпавший осадок отфиль-

336°С [12]), R_f 0.45 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр

тровывали, промывали водой, диэтиловым эфиром

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.74 уш.с

Схема 2

Аденин

CF₃CO₂H, ∆

NH₂

5, 82%

1-Инданон

(CF₃CO)₂O/TfOH, rt

NH₂

6, 75%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ АДЕНИНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1181

Схема 3

Аденин, CF₃CO₂H, LiClO

∆

O N

NH₂

7, 79%

(6H, CH_2Ad), 2.20 уш.с (3H, CH_Ad), 2.38 уш.с (6H,

NMe₂), 7.78 с (1H, CH), 8.31 с (1H, CН). Спектр

CH_2Ad), 8.37 с (1H, CH), 8.41 с (1H, CH), 8.71 уш.с

ЯМР ¹³С (100 МГц, СDCl₃), δ, м.д.: 29.1 (CH_Ad),

(2H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, ДМСО-d₆),

35.6 (CH_2Ad), 38.2 (NHMe₂), 40.9 (CH_2Ad), 57.3

δ, м.д.: 29.0 (CH_Ad), 35.4 (CH_2Ad), 40.8 (CH_2Ad), 58.5

(C_Ad), 121.2, 135.0, 150.5, 150.6, 154.7. Найдено, %:

(C_Ad), 119.7, 140.7, 145.4, 148.7, 151.8. Найдено, %:

C 68.35; H 8.05; N 23.10. C₁₇H₂₃N₅. Вычислено, %:

C 67.02; H 7.38; N 25.60. C₁₅H₁₉N₅. Вычислено, %:

C 68.66; H 7.80; N 23.55. М 297.40.

C 66.89; H 7.11; N 26.00. M 269.34.

9-(3-Изопропил-1-адамантил)аденин

(3d).

N⁶-Метил-9-(1-адамантил)аденин (3b). По-

Получен из аденина

(142 мг,

1.05 ммоль),

лучен из N⁶-метиладенина (156 мг, 1.05 ммоль), 1-

2-(1-адамантил)-2-пропанола (194 мг, 1 ммоль)

гидроксиадамантана (152 мг, 1 ммоль) и CF₃COOH

и CF₃COOH (1.5 мл, 20 ммоль) при нагревании

(1.5 мл, 20 ммоль) при нагревании в течение 7 ч

в течение 9 ч при 90°С аналогично соединению

при

95°С аналогично соединению

3а. Выход

3а. Выход 250 мг (80%), белое твердое вещество,

200 мг (71%), белое кристаллическое вещество.

т.пл. 170-172°C (этанол), Rf 0.45 (СHCl3-EtOH,

т.пл. 273-275°C, R_f 0.55 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v).

9:1). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ,

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

м.д.: 0.83 д (6H, CHMe₂, J 6.8 Гц), 1.30-1.36 (1H,

1.76 уш.с (6H, CH_2Ad), 2.21 уш.с (3H, CH_Ad), 2.39

CHMe₂), 1.52 уш.с (4H, CH_2Ad), 1.60-1.75 м (2H,

уш.с (6H, CH_2Ad), 2.93 уш.с (3H, CH₃), 8.29 с (1H,

CH_2Ad), 2.11 уш.с (2H, CH_Ad), 2.26 уш.с (2H), 2.32

CH), 8.34 с (1H, CH), 8.66 уш.с (1H, NH). Спектр

уш.с (4H, CH_2Ad), 8.38 с (1H, CH), 8.44 с (1H, CH),

ЯМР ¹³С (100 МГц, СDCl₃ + CF₃COOD, 19:1, v/v),

8.69 уш.с (2H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц,

δ, м.д.: 29.0 (CH_Ad), 31.0 (Me), 35.3 (CH_2Ad), 41.0

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 16.4 (CHMe₂), 29.1 (CH_Ad), 35.2

(CH_2Ad), 59.7 (C_Ad), 119.4, 139.6, 141.8, 146.8, 149.8.

(CH_2Ad), 36.7 (CHMe₂), 36.8 (CH_2Ad), 37.2 (CH_2Ad),

Найдено, %: C 67.48; H 7.81; N 24.51. C₁₆H₂₁N₅.

40.5 (CH_2Ad), 42.8 (CH_2Ad), 59.5 (C_Ad), 119.7, 140.6,

Вычислено, %: C 67.82; H 7.47; N 24.71. M 283.37.

145.6, 148.8, 151.9. Найдено, %: C 68.55; H 8.44; N

22.90. C₁₈H₂₅N₅. Вычислено, %: C 69.42; H 8.09; N

Кристаллографические данные: C₁₆H₂₁N₅·

CF₃CO₂H,

(397.40), триклинная сингония Р-1,

22.49. М 311.42.

a 7.2455(3) Å, b 7.7150(4) Å, c 17.1022(8) Å,

N⁶-Метил-9-(3-изопропил-1-адамантил)аде-

101.502(4)°, β

95.939(4)°, γ

90.327(4)°, V

нин (3e). Получен из N⁶-метиладенина (156 мг,

931.43(8) Å³, Z 2, d_выч 0.998 г/см³.

1.05 ммоль), 2-(1-адамантил)-2-пропанола (194 мг,

N⁶,N⁶-Диметил-9-(1-адамантил)аденин

(3c).

1 ммоль) и CF₃COOH (1.5 мл, 20 ммоль) при на-

Получен из N⁶,N⁶-диметиладенина

(171 мг,

гревании в течение 9 ч при 90°С аналогично со-

1.05 ммоль),

1-гидроксиадамантана

(152 мг,

единению 3а. Выход 270 мг (83%), белое твер-

1 ммоль) и CF₃COOH (0.75 мл, 10 ммоль) при

дое вещество, т.пл. 122-124°C (этанол), R_f 0.55

нагревании в течение 4 ч при 80°С аналогично

(СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

соединению 3а. Выход 260 г (87%), белое твер-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.83 д (6Н, CHMe₂, J 7.8 Гц),

дое вещество, т.пл. 168-170°C (этанол), R_f 0.65

1.31 м (1H, CHMe₂), 1.51 уш.с (2H, CH_2Ad), 1.59-

(СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

1.74 м (4H, CH_2Ad), 2.10 уш.с (2H, CH_Ad), 2.25

СDCl₃), δ, м.д.: 1.76-1.85 м (6H, CH_2Ad), 2.24 уш.с

уш.с (2H), 2.31 уш.с (4H, CH_2Ad), 2.99 уш.с (3H,

(3H, CH_Ad), 2.43 уш.с (6H, CH_2Ad), 3.51 уш.с (6H,

NHMe), 8.35 с (1H, CH), 8.36 с (1H, CH), 8.78 уш.с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1182

КОВАЛЕВ и др.

(1H, NHMe). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, СDCl₃), δ,

Кристаллографические данные: C₂₉H₂₇N₅O₂

м.д.: 16.0 (CHMe₂). 29.1 (CH_Ad), 30.8 (NHMe), 35.1

(477.56), моноклинная сингония, С

2/с, a

(CH_2Ad), 36.7 (CH_2Ad), 36.9 (CHMe₂), 37.0 (CH_2Ad),

26.761(3) Å, b 7.7197(9) Å, c 24.4205(19) Å, α

40.7 (CH_2Ad), 43.1 (CH_2Ad), 60.5 (C_Ad), 119.2, 138.9,

90°, β 103.617(8)°, γ 90°, V 4903.2(9) Å³, Z 8, d_выч

141.8, 149.7, 150.2. Найдено, %: C 70.35; H 8.75; N

1.294 г/см³.

22.01. C₁₉H₂₇N₅. Вычислено, %: C 70.12; H 8.36; N

9-(3-Карбоксиметил-1-адамантил)аденин

21.52. М 325.43.

(5). Получен из аденина (142 мг, 1.05 ммоль),

N⁶,N⁶-Диметил-9-(3-изопропил-1-адаман-

3-карбоксиметил-1-гидроксиадамантана (210 мг,

тил)аденин (3f). Получен из N⁶,N⁶-диметиладе-

1 ммоль) и CF₃COOH (1.5 мл, 20 ммоль) при 110°С

нина (171 мг, 1.05 ммоль), 2-(1-адамантил)-2-про-

в течение 12 ч. Реакционную смесь разлагали во-

панола (194 мг, 1 ммоль) и CF₃COOH (1.2 мл,

дой и нейтрализовали до рН 7.0 концентрирован-

15 ммоль) при нагревании в течение 6 ч при

ным водным раствором NH₃, осадок отфильтро-

90°С аналогично соединению 3а. Выход 300 мг

вывали, промывали водой, диэтиловым эфиром и

(88%), белое твердое вещество, т.пл. 132-134°C,

сушили. Выход 270 г (82%), белое твердое веще-

R_f 0.65 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр ЯМР ¹H

ство, т.пл. 175-177°C, R_f 0.20 (СHCl₃-EtOH, 9:1,

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.83 д (6H, CHMe₂, J

v/v). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

7.8 Гц), 1.31 м (1H, CHMe₂), 1.51 уш.с (2H, CH_2Ad),

1.68-1.55 м (6H, CH_2Ad), 2.09 с (2H, CH₂COOH),

1.60-1.75 м (4H, CH_2Ad), 2.10 уш.с (2H, CH_Ad),

2.23 уш.с (6H, CH_2Ad), 2.39-2.36 м (2H, CH_Ad),

2.20-2.40 м (6H, CH_2Ad), 3.43 уш.с (6H, NMe₂),

8.35 с (1H, CH_Pur), 8.36 с (1H, CH_Pur), 8.61 уш.с

8.12 с (1H, CH), 8.19 с (1H, CH). Спектр ЯМР ¹³С

(2H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, ДМСО-d₆),

(100 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 16.4 (CHMe₂), 29.2

δ, м.д.: 29.0 (CH_Ad), 34.1 (CH_2Ad), 34.7 (C_Ad), 40.0

(CH_Ad), 35.4 (CH_2Ad), 36.6 (CH_2Ad), 36.9 (CHMe₂),

(CH_2Ad), 45.2 (CH_2Ad), 47.3 (CH₂CO), 59.0 (C_Ad),

37.3 (CH_2Ad), 40.3 (CH2Ad), 42.6 (CH2Ad),

58.3

119.6, 140.2, 146.0, 148.8, 152.3, 172.2 (COОН).

(C_Ad), 120.8, 136.9, 150.4, 150.6, 154.4. Найдено, %:

Найдено, %: C 62.05; H 6.75; N 21.10. C₁₇H₂₁N₅O₂.

C 70.35; H 8.95; N 20.30. C₂₀H₂₉N₅. Вычислено, %:

Вычислено, %: C 62.37, H 6.47, N 21.39. М 327.38.

C 70.76; H 8.61; N 20.63. М 339.48.

2-{2-[3-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)-1-ада-

N⁶,N⁶-Дибензоил-9-(1-адамантил)аденин (4).

мантил]ацетил}-1-инданон (6). Раствор соеди-

Смесь 0.27 г (1 ммоль) 9-(1-адамантил)аденина 3а,

нения 5 (100 мг, 0.3 ммоль) и инданона (80 мг,

0.26 мл (2.3 ммоль) бензоилхлорида и 10 мл пи-

0.6 ммоль) в трифоруксусном ангидриде (1.95 мл,

ридина перемешивали 6 ч при кипячении. После

14 ммоль) перемешивали при комнатной темпе-

окончания реакции реакционную смесь вылива-

ратуре 20 мин, затем добавляли TfOH (50 мкл,

ли в воду (10 мл). Через 1 ч образовавшийся оса-

0.57 ммоль) и полученную смесь выдерживали

док отфильтровали, промывали водой, сушили.

еще 2 ч. Реакционную смесь упаривали, разлага-

Продукт очищали перекристаллизацией из изо-

ли водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Экстракт про-

пропилового спирта. Выход 420 мг (88%), белое

мывали 5% NaHCO₃, водой и сушили над MgSO₄,

кристаллическое вещество, т.пл. 253-255°C (изо-

растворитель отгоняли в вакууме, полученный

пропанол), R_f 0.80 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр

остаток очищали хроматографированием на SiO₂

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.85-1.78 м

(CH₂Cl₂-MeOH, 98:2, v/v). Выход 100 мг (75%),

(6H, CH_2Ad), 2.28 уш.с (3H, CH_Ad), 2.45 уш.с (6H,

светло-желтое твердое вещество, т.пл. 135-137°C,

CH_2Ad), 7.35-7.31 м (4H_аром), 7.47-7.43 м (2H_аром),

R_f 0.45 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр ЯМР ¹H

7.86-7.83 м (4H_аром), 8.14 с (1H, CH_Pur), 8.62 с (1H,

(400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.71-1.84 м (6H, CH_2Ad),

CH_Pur). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

2.34 уш.с (6Н, CH_2Ad), 2.42-2.46 м (4Н, CH₂CO,

29.5 (CH_Ad), 36.0 (CH_2Ad), 41.5 (CH_2Ad), 59.0 (C_Ad),

CH_Ad), 3.62 c (2H, CH₂), 5.96 уш.с (2Н, NH₂), 7.41

127.8, 128.6, 129.4, 132.8, 134.40, 142.3, 150.8,

т (1H, J 7.4 Гц), 7.48 д (1H, J 7.6 Гц), 7.56 т (1H,

151.7, 153.5, 172.4 (CO). Найдено, %: C 72.35; H

J 7.4 Гц), 7.83 д (1H, J 7.6 Гц), 7.68 с (1H), 8.30 с

6.95; N 14.10. C₂₉H₂₇N₅O₂. Вычислено, %: C 72.94;

(1H). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

H 5.70; N 14.66. М 477.57.

29.2 (CH_Ad), 30.3 (CH₂), 34.7 (C_Ad), 36.6 (CH_2Ad),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ АДЕНИНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1183

40.3 (CH_2Ad), 41.0 (CH2Ad), 46.1 (CH2Ad),

47.1

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(CH₂CO), 58.3 (C_Ad), 111.6 [C=C(OH)], 120.5 (C_Pur),

Работа выполнена в рамках государственного

123.0 (CH_аром), 125.4 (CHаром), 127.0 (CHаром),

задания «Нефтехимия и катализ. Рациональное

132.8 (CH_аром), 137.3 (C_аром), 137.9 (C_аром), 147.6

использование углеродсодержащего сырья»,

(C_аром), 149.8 (C_Pur), 151.1 (C_Pur), 155.2 (C_Pur), 175.3

№ 121031300092-6.

(C=C(OH)), 193.5 (CO). Найдено, %: C 70.35; H

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

6.35; N 15.33. C₂₆H₂₇N₅O₂. Вычислено, %: C 70.73;

H 6.16; N 15.86. М 441.52.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

тересов.

5-[3-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)-1-адаман-

тил]урацил

(7).

Смесь аденина

(213 мг,

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

1.5 ммоль),

5-(3-гидрокси-1-адамантил)урацила

Дополнительные материалы доступны на

(262 мг, 1 ммоль), CF₃COOH (1.5 мл, 20 ммоль) и

https://www.elibrary.ru.

LiClO₄ (5 мг) нагревали в течение 15 ч при 110°С.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Реакционную смесь разлагали водой, образовав-

шийся осадок отфильтровывали, промывали во-

Ковалев Владимир Васильевич, ORCID: http://

дой и растворяли в 1н. NaOH (3 мл). Раствор на-

orcid.org/0000-0003-4473-1107

гревали при 50°C в течение 1 ч, охлаждали и после

Шокова Эльвира Александровна, ORCID: http://

подкисления раствора до рН 8.0 образовавшийся

orcid.org/0000-0003-3065-637X

осадок отфильтровали, промывали водой и суши-

ли. Выход 300 мг (79%), серый порошок, т.пл. 238-

Тафеенко Виктор Александрович, ORCID:

240°C, R_f 0.15 (СHCl₃-EtOH, 9:1, v/v). Спектр ЯМР

http://orcid.org/0000-0001-9369-052X

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.71-2.00 м (6H,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

CH + CH_2Ad), 2.20-2.40 м (6H, CH_2Ad), 2.52 уш.с

1. Nasrallah H., Hierso J.-C. Chem. Mater. 2019, 31,

(2H, CH_Ad), 7.06 с (1H, CH), 7.12 с (2H, NH₂), 8.10

619-642. doi 10.1021/acs.chemmater.8b04508

с (1H, CH), 8.17 с (1H, CH), 10.70 уш.с (1H, NH),

2. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem. Rev. 2013,

10.95 уш.с (1H, NН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц,

113, 3516-3604. doi 10.1021/cr100264t

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 29.0 (CH_Ad), 34.9 (C_Ad), 36.3

3. Agnew-Francis K.A., Williams C.M. Adv. Synth. Catal.

(CH_2Ad), 38.2 (CH_2Ad), 43.1 (CH_2Ad), 57.8 (C_Ad),

2016, 358, 675-700. doi 10.1002/adsc.201500949

118.2, 120.1, 136.9, 138.0, 149.6, 150.9, 151.4, 156.2

4. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Хим.-фарм. ж. 2013, 47,

(CO), 163.4 (CO). Найдено, %: C 60.35; H 5.95; N

32-48. [Shokova E.A., Kovalev V.V. Pharm. Chem. J.

25.40. C₁₉H₂₁N₇O₂. Вычислено, %: C 60.15; H 5.58,

2013, 47, 264-280.] doi 10.1007/s11094-013-0942-1

N 25.84. М 379.42.

5. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Хим.-фарм. ж. 2016, 50,

ВЫВОДЫ

84-96. [Shokova E.A., Kovalev V.V. Pharm. Chem. J.

2016, 50, 63-75.] doi 10.1007/s11094-016-1400-7

Было изучено адамантилирование аде-

6. Rosemeyer H. Chem. Biodiv. 2004, 1, 361-401. doi

нина и родственных ему соединений

3-R-1-

10.1002/cbdv.200490033

гидроксиадамантанами и

2-(1-адамантил)про-

7. Aigami K., Inamoto Y., Takaishi N., Hattori K.,

панолом-2 в среде трифторуксусной кислоты.

Takatsuki A., Tamura G. J. Med. Chem. 1975, 18, 713-

Показано, что в результате реакции с высокими

721. doi 10.1021/jm00241a015

выходами образуются 9-(3-R-1-адамантил)адени-

8. Kazimierczuk Z., Orzeszko A. Helv. Chim. Acta.

ны. Направление реакции адамантилирования по

1999,

82,

2020-2027. doi

10.1002/(sici)1522-

положению 9 пуринового гетероцикла доказано

2675(19991110)82:11<2020::aid-hlca2020>3.0.co;2-P

методом РСА. Впервые получены адамантилиро-

9. Maurin J.K., Lasek W., Gorska A., Switaj T.,

ванные аденины с функциональными (карбокси-

Jakubowska A.B., Kazimierczuk Z. Chem. Biodiv.

метильными, β-дикарбонильными и пиримидино-

2004, 1, 1498-1512. doi 10.1002/cbdv.200490110

выми) заместителями в адамантановом в фрагмен-

10. Rouchal M., Necas M., Vicha R. Acta Crystallogr., Sect.

те молекулы.

E. 2009, 65, o1268. doi 10.1107/S1600536809016596

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021

1184

КОВАЛЕВ и др.

11. Kavai I., Mead L.H., Drobniak J., Zakrzewski S.F.

17. CCDC 2032369 (3b·CF₃COOH) и CCDC 2032371

J. Med. Chem. 1975, 18, 272-275. doi 10.1021/

(5) содержат кристаллографические данные для

jm00237a012

данной статьи. Эти данные доступны: https://

12. Young R.C., Jones M., Milliner K.J., Rana K.K.,

www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Ward J.G. J. Med. Chem. 1990, 33, 2073-2080. doi

18. Kovalev V., Shokova E., Rozov A. Tetrahedron. 1996,

10.1021/jm00170a00

52, 3983-3990. doi 10.1016/S0040-4020(96)00062-2

13. Dejmek M., Kovačková S., Zborníková E., Hřebabec-

19. Kim J.K., Shokova E., Tafeenko V., Kovalev V.

ký H., Šála M., Dračínský M., Nencka R. RSC Adv.

Beilstein J. Org. Chem. 2014, 2270-2278. doi 10.1039/

2012, 2, 6970. doi 10.1039/c2ra20842c

D0OB01228A

14. Shmailov A., Alimbarova L., Shokova E., Tafeenko V.,

20. Kumar M., Berkson Z.J., Clark R.J., Shen Y., Pris-

Vatsouro I., Kovalev V. Tetrahedron. 2010, 66, 3058-

co N.A., Zheng Q., Zeng Z., Zheng H., McCus-

3064. doi 10.1016/j.tet.2010.02.043

ker L.B., Palmer J.C., Chmelka B.F., Rimer J.D. J. Am.

15. Shokova E., Mousoulou T., Lyzikov Yi., Kovalev V.

Chem. Soc. 2019, 141, 20155-20165. doi 10.1021/

Synthesis. 1997, 1034-1040. doi 10.1055/s-1997-1304

jacs.9b09697

16. Joule J.A., Mills K. Heterocyclic Chemistry. 5th Edn.

21. Bott K. Chem. Ber. 1968, 101, 564-573. doi 10.1002/

Manchester: Wiley, 2010, 516.

cber.19681010225

Adamantylation of Adenine and Related Compounds

with Hydroxyadamantanes in Trifluoroacetic Acid

V. V. Kovalev*, E. A. Shokova, and V. A. Tafeenko

Lomonosov Moscow State University, Leninskie gory, 1/3, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: kovalev@petrol.chem.msu.ru

Received April 10, 2021; revised April 21, 2021; accepted April 23, 2021

The adamantylation of adenine, N⁶-methyl- and N⁶,N⁶-dimethyladenines with 3-R-1-hydroxyadamantanes (R =

H, i-Pr, CH₂COOH, 5-uracilyl) in trifluoroacetic acid gave high yields of 9- (3-R-1- adamantyl) adenines. The

structures of 9-(1-adamantyl)- and N⁶-methyl-9-(1-adamantyl) adenines were proved by XRD.

Keywords: adenine, N⁶-methyladenines, 3-R-1-hydroxyadamantanes, trifluoroacetic acid, 9-(3-R-1-adamantyl)-

adenines

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 57 № 8 2021