ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 10, с. 1114-1117

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.914.2:542.05:547.305.1:661.725

СИНТЕЗ 2-МЕРКАПТОЭТИЛ-, 2-ГИДРОКСИЭТИЛ-

И 3-ГИДРОКСИПРОПИЛПРОИЗВОДНЫХ

МАЛЕОПИМАРИМИДА

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 71

*e-mail: vafina@anrb.ru; ms.vafina@mail.ru

Поступила в редакцию 29.12.2021 г.

После доработки 21.03.2022 г.

Принята к публикации 24.03.2022 г.

Конденсацией малеопимаровой кислоты с 2-меркаптоэтиламином или 2-гидроксиэтил-, 3-гидроксипро-

пиламином с высокими выходами осуществлен синтез новых малеопимаримидов, содержащих тиольную

и гидроксильную группы. Методом ЯМР и масс-спектроскопии установлена структура синтезированных

соединений.

Ключевые слова: малеопимаровая кислота, малеопимаримиды, тиолы, спирты

DOI: 10.31857/S051474922210010X, EDN: JWFIMM

Левопимаровая кислота - оптически активный

рые серосодержащие производные левопимаровой

растительный метаболит содержится в смолах

кислоты (каркасные производные хинопимаровой

многих видов хвойных растений и в последние

кислоты) обладают антигипоксической активно-

годы широко используется в качестве базового

стью [4].

соединения для поиска биологически активных

С целью расширения круга функциональных

веществ. Значительный интерес представляют

производных МПК 1 и поиска соединений с цен-

аддукты диенового синтеза левопимаровой кис-

ными фармакологическими свойствами нами

лоты с малеиновым ангидридом, обладающие

синтезированы новые меркапто- и гидроксипро-

противомикробными, противовоспалительными

изводные МПК. Меркаптопроизводное МПК 2 по-

и противоязвенными свойствами [1, 2]. Введение

лучали с количественным выходом конденсацией

тиольной или гидроксильной функции в струк-

МПК 1 с 2-меркаптоэтиламином при кипячении в

туру МПК значительно расширяет круг поиска

толуоле с насадкой Дина-Старка (схема 1). В ана-

новых биологически активных соединений на ее

логичных условиях взаимодействием 2-этанол- и

основе. Кроме того, серосодержащие соединения

3-пропаноламинов с 1 нами получены спирты 3, 4

давно и успешно применяются в медицине в каче-

с выходами 95 и 88% соответственно.

стве антибактериальных, противотуберкулезных,

противовоспалительных средств. Наличие атома

Получение спирта 3 описано в нескольких

серы, зачастую обуславливает высокую физиоло-

работах [5-7]. Однако, в этих работах либо опи-

гическую активность соединений и приводит к

саны не все физико-химические свойства этого

снижению токсичности [3]. Показано, что некото-

соединения, либо нет доступа к данным. Кроме

1114

СИНТЕЗ 2-МЕРКАПТОЭТИЛ-, 2-ГИДРОКСИЭТИЛ- И 3-ГИДРОКСИПРОПИЛПРОИЗВОДНЫХ

1115

Схема 1

COOH

2-4

2, R = (CH₂)₂SH; 3, R = (CH₂)₂OH; 4, R = (CH₂)₃OH.

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i, RNH₂ ' 6W ɬɨɥɭɨɥ t°.

того, нам удалось повысить выход спирта до

д.д (1H, Н^11а, J_11а-3а 8.0, J_11а-11 2.8 Гц), 3.06 уш.с

95%.

(1H, Н¹¹), 3.52 д.д (2H, С^1'Н₂, J 6.6, 8.2 Гц), 5.40 с

(1H, Н¹³). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.65 (С^9aН₃),

Строение синтезированных соединений уста-

16.51 (С⁶Н₃), 17.02 (С⁸Н₂), 20.00 (СН₃), 20.69 (СН₃),

новлено на основании данных ЯМР, масс-спектро-

21.81 (С^2'Н₂), 21.88 (С⁵Н₂), 27.55 (С¹⁰Н₂), 32.64

скопии и элементного анализа. Для точного отне-

(С¹⁴H), 35.24 (С⁴Н₂), 35.63 (С¹¹H), 36.82 (С⁷Н₂),

сения сигналов атомов зарегистрированы спектры

37.61 (С^9а), 38.11 (С⁹Н₂), 40.77 (С^3b), 41.23(С^1'Н₂),

в режимах COSY, TOCSY, NOESY, а также ¹H-¹³C

44.98 (С^11аH), 46.87 (C⁶), 49.22 (С^5аH), 52.32 (С^3аH),

HSQC и ¹H-¹³C HMBC.

177.27

54.24 (С^9bH), 124.46 (С¹³H), 147.05 (С¹²

Исходная малеопимаровая кислота 1 синте-

(С³), 178.40 (С¹), 184.74 (СОО). Масс-спектр, m/z

зирована по [8]. Все физические и спектральные

(I_отн, %): 458.3 [M + Н]⁺ (100). Найдено, %: C 68.01;

характеристики соединения 1 совпадают с литера-

H 7.96; N 2.91; S 6.88. C₂₆H₃₇NO₄S. Вычислено, %:

турными данными.

C 67.94; H 8.11; N 3.05; S 6.98.

Общая методика синтеза меркаптан- или

(3аR,3bS,5aR,6R,9aR,9bR,11R,11aR)-2-(2-

гидроксисодержащих производных малеопи-

Гидроксиэтил)-12-изопропил-6,9а-диметил-1,3-

маримида 2-4. Смесь 0.8 г (2 ммоль) МПК 1 и

диоксогексадекагидро-3b,11-этенонафто[2,1-

2.05 ммоль

2-меркаптоэтиламина

(2-гидрокси-

e]изоиндол-6-карбоновая кислота (3). Выход:

этил- или 3-гидроксипропиламина) в 50 мл безво-

99%. R_f 0.4, т.пл. 182-184°С, [α]_D20 -59° (c 1.1,

дного толуола кипятили с насадкой Дина-Старка.

МеОН). ИК спектр, ν, см^-1: 3500, 3300, 3149, 1760,

Ход реакции контролировали по ТСХ. По оконча-

1690, 1638, 1539, 1464, 1377, 1333, 1239, 1165,

нии реакции отфильтровали осадок, фильтрат упа-

1074, 1058. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.55 c

рили.

(3H, СН₃), 0.87-0.95 м (1Н, Н^9ax), 0.92 д (3H, СН₃,

(3аR,3bS,5aR,6R,9aR,9bR,11R,11aR)-12-Изо-

J 7.2 Гц), 0.95 д (3H, СН₃, J 7.2 Гц), 1.15 с (3H,

пропил-2-(2-меркаптоэтил)-6,9а-диметил-

СН₃), 1.23 д.д (1Н, Н^10eq, J 13.0, 4.8 Гц), 1.33 д (1Н,

1,3-диоксогексадекагидро-3b,11-этенонафто-

Н^5eq, J 13.0 Гц), 1.35-1.57 м (5Н, Н^{5а,8ax,8eq,9eq,9b}),

[2,1-e]изоиндол-6-карбоновая кислота

(2).

1.57-1.78 м (5Н, Н^{4ax,5a,7ax,7eq,10ax}), 2.17 септет (1H,

Выход: 99%. R_f 0.63, т. пл. 100-104°С (С₆Н₆),

H¹⁴, J 6.6 Гц), 2.46 д (1H, Н^3а, J_3а-11а 8.0 Гц), 2.50

[α]_D20 -25° (c 1.0, CHCl₃). ИК спектр, ν, см^-1: 1772,

д.т (1Н, Н^4eq, J 13.7, 3.2 Гц), 2.83 д.д (1H, Н^11а,

1696, 1399, 1377, 1340, 1160, 721.Спектр ЯМР

11а-3а 8.0, J11а-11 2.6 Гц), 3.04 уш.с (1H, Н¹¹), 3.54 т

¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.60 с (3H, СН₃), 0.90-0.98

(2H, H^1', J 6.5 Гц), 3.62 т (2H, H^2', J 6.5 Гц), 5.39 с

м (1Н, С⁹Н_eq), 0.92 д (3H, СН₃, J 6.9 Гц), 0.97 д

(1H, Н¹³). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.63 (С^9aН₃),

(3H, СН₃, J 6.9 Гц), 1.15 с (3H, СН₃), 1.20-1.30 м

16.51 (С⁶Н₃), 17.00 (С8Н2), 19.96 (СН3),

20.74

(2Н, С^8,10Н_eq), 1.30-1.58 м (5Н, C^5,8,9Н_ax, C⁵H_eq,

(СН₃), 21.79 (С⁵Н₂), 27.56 (С¹⁰Н₂), 32.72 (С¹⁴H),

H^9b), 1.58-1.83 м (5Н, C4,7Нeq, C7,10Hax, CH5а),

35.25 (С⁴Н₂), 35.77 (С11H), 36.79 (С7Н2),

37.62

2.18 септет (1H, CH¹⁴, J 6.8 Гц), 2.43 д (1H, CН^3а,

(С^9а), 38.13 (С⁹Н₂), 40.80 (С^3b), 41.37 (С^1'Н₂), 45.02

J_3а-11а 8.0 Гц), 2.48-2.58 м (3H, C^2'Н₂, C⁴H_ax), 2.79

(С^11аH), 46.84 (C6), 49.24 (С5аH),

52.42 (С^3аH),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 10 2022

1116

ВАФИНА

54.14 (С^9bH), 60.88 (С^2'Н₂), 124.41 (С¹³H), 147.14

цевой ввод образца, раствор образца в метаноле,

(С¹²), 178.22 (С3), 179.46 (С1), 184.64 (СОО).

подвижная фаза метанол-вода, 95:5) в режиме

Спектр ЯМР ¹⁵N, δ, м.д.: -183.285. Масс-спектр,

регистрации положительных и отрицательных ио-

m/z (I_отн, %): 444.3 [M + 1]⁺. Найдено, %: C 70.23;

нов при напряжении ионизирующего игольчатого

H 8.67; N 3.01. C₂₆H₃₇NO₅. Вычислено, %: C 70.40;

электрода коронного разряда 4.5 и -3.5 кВ соот-

H 8.41; N 3.16.

ветственно. Элементный анализ выполнен на ана-

лизаторе Euro EA 3000. Углы оптического враще-

(3аR,3bS,5aR,6R,9aR,9bR,11R,11aR)-2-(3-

ния измерены на поляриметре Perkin Elmer 341 (λ

Гидроксипропил)-12-изопропил-6,9а-диме-

589 нм) при 20°С. Температура плавления не кор-

тил-1,3-диоксогексадекагидро-3b,11-этенонаф-

ректна и определена на аппарате Boetius. Контроль

то[2,1-e]изоиндол-6-карбоновая кислота

(4).

за ходом реакций осуществлялся методом ТСХ на

Выход: 88%. R_f 0.22, т.пл. 299-303°С (С₆Н₆), [α]_D20

пластинах «Сорбфил ПТСХ-АФ-А», вещества об-

-36.4° (c 1.029, CHCl₃ + MeOH, 1:0.4). ИК спектр,

наруживали с помощью опрыскивания пластинок

ν, см^-1: 3441, 1766, 1718, 1679, 1408, 1377, 1347,

5%-ным раствором H₂SO₄ с последующим нагре-

1267, 1166, 1054, 901. Спектр ЯМР ¹H (МеОD), δ,

ванием до 100-120°С.

м.д.: 0.63 с (3H, СН₃), 0.96 д (3H, СН₃, J 6.9 Гц),

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

0.99 д (3H, СН₃, J 6.9 Гц), 0.95-1.02 м (1Н, Н^9eq),

1.14 с (3H, СН₃), 1.24-1.32 м (2Н, Н^5eq,10eq), 1.41-

По реакции МПК с 2-меркаптоэтиламином

1.84 м (12Н, Н^{8eq,9ax,9b,5ax,8ax,7eq,2',4eq,10ax,7аx,5а}), 2.17

впервые синтезирован малеопимаримид содержа-

септет (1H, H¹⁴, J 6.2 Гц), 2.48 д.т (1H, Н^4аx, J 2.9,

щий тиольную группу.

13.8 Гц), 2.53 д (1H, Н^3а, J_3а-11а 8.0 Гц), 2.88 д.д

БЛАГОДАРНОСТИ

(1H, Н^11а, J_11а-3а 8.0, J_11а-11 2.9 Гц), 3.02 уш.с (1H,

Спектры (ЯМР, ИК, масс) записаны на обо-

Н¹¹), 3.41 т (2H, Н^1', J 7.1 Гц), 3.48 т (2H, Н^3', J

рудовании ЦКП «Химия» УфИХ РАН и РЦКП

6.4 Гц), 5.38 с (1H, Н¹³). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

«Агидель» УФИЦ РАН.

15.53 (С^9aН₃), 16.55 (С⁶Н₃), 17.00 (С⁸Н₂), 19.71

(СН₃), 20.50 (СН₃), 21.65 (С⁵Н₂), 27.46 (С¹⁰Н₂),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

30.43 (С^2'Н₂), 32.57 (С¹⁴H), 34.97 (С^1'Н₂), 35.19

Работа выполнена по теме гос. задания

(С⁴Н₂), 35.66 (С11H), 36.74 (С7Н2), 37.57 (С9а),

№ 122031400260-7 «Синтез биологически актив-

38.13 (С⁹Н₂), 40.77 (С^3b), 45.01 (С^11аH), 46.68 (C⁶),

ных веществ на основе природных соединений.

49.27 (С^5аH), 52.30 (С3аH), 54.19 (С9bH),

58.64

Создание экологически чистых материалов и тех-

(С^3'Н₂), 124.34 (С¹³H), 147.01 (С¹²), 178.39 (С³),

нологий».

179.43 (С¹), 181.73 (СОО). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АТВОРАХ

м.д.: -185.35 (N²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 458.4

[M + 1]⁺. Найдено, %: C 71.01; H 8.77; N 2.94.

Вафина Гузэль Фагимовна, ORCID: https://

C₂₇H₃₉NO₅. Вычислено, %: C 70.87; H 8.59; N 3.06.

orcid.org/0000-0002-9985-7711.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ИК спектры записаны на приборе Shimadzu в

суспензии в нуйоле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С заре-

Автор заявляет об отсутствии конфликта инте-

гистрированы на приборе Bruker Avance III 500

ресов.

(500 и 125 МГц соответственно) в 10-20% раство-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

рах дейтерорастворителя, внутренний стандарт -

1. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Тол-

сигнал ТМС. Двумерные корреляционные спек-

стиков С.Е., Хвостов М.В. Смоляные кислоты хвой-

тры (¹H-¹H COSY, ¹H-¹H NOESY, ¹H-¹³C HSQC,

ных России. Химия, фармакология. Новосибирск:

¹H-¹³C HMBC, DEPT90, DEPT135) зарегистриро-

Гео, 2011, 330-334.

ваны с использованием стандартной библиотеки

2. Вафина Г.Ф., Ханова М.Д., Мещерякова С.А., Бул-

импульсных последовательностей прибора. Масс-

гаков А.К. ХПС. 2019, 55, 746-748. [Vafina G.F.,

спектры с химической ионизацией при атмосфер-

Khanova M.D., Meshcheryakova S.A., Bulgakov A.K.

ном давлении записаны на хромато-масс-спектро-

Chem. Nat. Compd. 2019, 55, 868-870.] doi 10.1007/

метре Shimadzu LCMS-2010 EV (прямой шпри-

s10600-019-02835-z

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 10 2022

СИНТЕЗ 2-МЕРКАПТОЭТИЛ-, 2-ГИДРОКСИЭТИЛ- И 3-ГИДРОКСИПРОПИЛПРОИЗВОДНЫХ

1117

3. Бартон Д., Оллис У.Д. Общая органическая химия.

5. Xu X., Song Zh.-Q., Shang Sh.-B., Wang H.-Х.,

Ред. Н.К. Кочетков. М.: Химия, 1985, 9, 253-256.

Rao X.-Р. Acta Crystallogr., Sect. E. 2009, 65, o2443.

[Comprehensive Organic Chemistry: the Synthesis and

doi 10.1107/S1600536809032954

Reactions of Organic Compounds. Sulphur, Selenium,

6. Malikova R.N., Sakhautdinov I.M., Terent’eva E.O.,

Khashimova Z.S., Yunusov M.S., Azimova Sh.S.

Silicon, Boron, Organometallic Compounds. Ed.

Chem. Nat. Compd. 2020, 56, 101-104. doi 10.1007/

D. Neville Jones. Oxford: Pergamon Press, 1979,

s10600-020-02953-z

3.]

7. Penczek P. Roczniki Chemii. 1970, 44, 1815-1818.

4. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р., Габдрахманова С.Ф., Ма-

8. Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков С.Е.,

кара Н.С., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З. ХПС. 2016, 52,

Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов.

77-79. [Vafina G.F., Uzbekov A.R., Gabdrakhmano-

Ч. 2(3). Смоляные кислоты: абиетиновая, дегидро-

va S.F., Makara N.S., Zarudii F.S., Galin F.Z. Chem.

абиетиновая, ламбертиановая, пимаровая, изопи-

Nat. Compd. 2016, 52, 82-85.] doi 10.1007/s10600-

маровая, левопимаровая. Новосибирск: Академиз-

016-1552-4.218.15

дат, 2013.

Synthesis of 2-mercaptoethyl-, 2-hydroxyethyl-

and 3-hydroxypropyl Derivatives of Maleopimarimide

G. F. Vafina*

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre, of the Russian Academy of Sciences (UFRC RAS),

prosp. Oktabrya, 71, Ufa, 450054 Russia

*e-mail: vafina@anrb.ru; ms.vafina@mail.ru

Received December 29 2021; revised March 21, 2022; accepted March 24, 2022

New maleopimarimides containing thiol and hydroxyl groups synthesized condensation of maleopimaric acid

with 2-mercaptoethylamine or 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropylamine in high yields. The structure of products

is proved by means of a NMR and mass-spectroscopy.

Keywords: maleopimaric acid, maleopimarimide, thiols, alcohols

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 10 2022