ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1135-1144

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

XVI.¹ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,1'-(АЛКАН-1,n-ДИИЛ)-

БИС{3-[(3,5-ДИМЕТИЛАДАМАНТАН-1-ИЛ)МЕТИЛ]-

МОЧЕВИН}

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

Россия, 404121, Волжский, ул. Энгельса, 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 21.02.2022 г.

После доработки 14.03.2022 г.

Принята к публикации 16.03.2022 г.

Описан одностадийный способ получения 1-(изоцианатометил)-3,5-диметиладамантана с выходом 87%.

Осуществлены реакции 1-(изоцианатометил)-3,5-диметиладамантана с алифатическими диаминами и

синтезирована серия симметричных 1,3-дизамещенных димочевин с выходами 62-99%. Синтезиро-

ванные мочевины являются перспективными ингибиторами растворимой эпоксидгидролазы человека.

Ключевые слова: адамантан, 1,3-диметиладамантан, изоцианат, мочевина, растворимая эпоксидгидро-

лаза, sEH

DOI: 10.31857/S0514749222110015, EDN: LRAXYJ

ВВЕДЕНИЕ

фениб, линифаниб - противоопухолевые средства,

мультикиназные ингибиторы [12-14]; гликлазид -

В литературе представлены работы по биоло-

глипогликемическое средство, обладающее инги-

гической активности 1,3-дизамещенных мочевин

бирующей активностью в отношении белка обо-

в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной

лочки SARS-CoV-2 [15-17], торасемид - диуретик

транскриптазы ВИЧ-1 [2-4], а также в качестве

ингибиторов холинэстеразы для лечения болез-

[18-20], сурамин - антипротозойное, антигель-

ни Альцгеймера [5]. Данный класс соединений

минтное средство [21, 22]; талинолол - антиарит-

обладает противораковой активностью в отноше-

мическое средство [23, 24].

нии линий клеток рака молочной железы (MCF7),

Несмотря на широкий круг проявляемой био-

толстой кишки (HCT116) и печени (Huh7) [6-8], а

логической активности, наибольший интерес

также бактерицидной активностью в отношении

представляют структуры, содержащие мочевин-

M. tuberculosis [9-11]. Известны лекарственные

ную группу, связанную с одним или нескольки-

препараты, в структуре которых есть 1,3-дизаме-

ми липофильными (например, адамантильными)

щенные мочевинные группы: сорафениб, регора-

фрагментами [25-27]. Адамантильный фрагмент

¹ Сообщение XV см. [1].

используется в медицинской химии как «строи-

1135

1136

ДАНИЛОВ и др.

тельный блок», который напрямую влияет на про-

щих липофильный 1,3-диметиладамантильный ра-

никновение через гематоэнцефалический барьер

дикал, существенно ниже, чем соединений с неза-

[28].

мещенным адамантильным фрагментом. Наиболее

изученным является

3,5-диметиладамантил-1-

Адамантилсодержащие 1,3-дизамещенные мо-

амин (рис. 1, А, мемантин) — NMDA-антагонист,

чевины применяются в качестве ингибиторов фер-

используемый в терапии болезни Альцгеймера,

мента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (TDP1).

входящий в перечень жизненно необходимых и

Фермент TDP1 является важной дополнительной

важнейших лекарственных препаратов РФ.

биомишенью для противоопухолевой терапии

[29].

N-Алкилпроизводные

3,5-диметиладамантил-

1-амина (рис. 1, B1-B3) также испытывали в ка-

Одним из перспективных направлений приме-

честве противопаркинсонических, антиспастиче-

нения адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных

ских и антидеменционных препаратов, при этом

мочевин является использование их в качестве ми-

соединение В3 демонстрировало высокое срод-

шень-ориентированных ингибиторов растворимой

ство к σ-сайтам, измеренное в конкурентном ана-

эпоксидгидролазы млекопитающих и человека

лизе связывания радиолигандов с использованием

(sEH, E.C. 3.3.2.10). Этот фермент является потен-

гомогенатов посмертной лобной коры человека

циальной мишенью для терапии гипертонических

[37]. Соединение (рис. 1, С) исследовали в каче-

[30], воспалительных [31] и болевых состояний

стве ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP4)

[32-34]. Например, ингибирование sEH таким ин-

для терапии сахарного диабета 2 типа, однако вве-

гибитором, как t-AUCB [4-{(транс-4-[{(трици-

дение метильных групп в адамантильный радикал

кло[3.3.1.1^3,7]дец-1-иламино)карбонил}амино]-

привело к снижению активности, что, вероятно,

циклогексил)окси}бензойная кислота] приводит к

связано с «избыточной» липофильностью этого

предотвращению окислительного стресса гемато-

фрагмента [28].

энцефалического барьера, вызванного сахарным

диабетом 2 типа [35].

Исследована активность N-[2-(3,5-диметил-

1-адамантил)этил]гуанидина (CR 3391) и N-[2-

Однако протекание окислительных процессов

(3,5-диметил-1-адамантил)этил]ацетамидина (CR

по узловым и мостиковым положениям адаманта-

3394) (рис. 1, D1, D2) в отношении химически

на, наряду с неудовлетворительными физически-

индуцированного паркинсонизма у грызунов [38]

ми свойствами (низкая водорастворимость и высо-

и их влияние на рецепторы NMDA, экспрессиру-

кая температура плавления), являются ключевыми

емые в культурах нейронов коры головного мозга

недостатками адамантилсодержащих ингибиторов

[39]. Найдено, что in vitro CR 3394 значительно

sEH мочевинного типа [36].

снижал гибель нейронов, индуцированную глу-

Следует отметить, что объем исследований

таматом и NMDA, что делает его перспективным

биологической активности соединений, содержа-

кандидатом для проведения клинических исследо-

NH₂

O CN

Рис. 1. Структуры мемантина и его N-алкилзамещенных производных

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XVI.

1137

Рис. 2. Биологически активные соединения, содержащие 3,5-диметил-1-адамантильный радикал

ваний в качестве лекарственного средства для те-

рование мостиковых и узловых положений в ада-

рапии нейродегенеративных расстройств.

мантане, а скорость метаболизма пропорциональ-

на липофильности [43, 44].

Из других соединений следует отметить ада-

мантилретиноид (рис. 2, E), который проявил про-

Введение гидрофобных алкильных замести-

тивоопухолевую активность в отношении немел-

телей в адамантильный фрагмент ингибитора

коклеточного рака легких H292. Однако исходное

способствует повышению общих липофильных

неметилированное соединение было значительно

свойств молекулы. В свою очередь улучшается

более активным, чем ретиноид Е, что свидетель-

проницаемость молекул через липидный слой, а

ствует о важности формы липофильного 3'-заме-

наличие в структуре полученных соединений ме-

стителя [40].

тиленового мостика (разделяющего мочевинную

Аналогичное снижение анаболической актив-

группу и адамантильный фрагмент) позволит сде-

ности с введением метильных групп в адаман-

лать молекулу более «гибкой», что способствует

тильный фрагмент наблюдалось для адамантоата

повышению ингибирующей активности в отноше-

19-нортестостерона (нандролона) (рис. 2, F), что

нии sEH, снижению температуры плавления, по-

установлено по увеличению массы мышц крыс

вышению растворимости в воде и метаболической

[41].

стойкости [45].

Сведения о биологически активных соединени-

В этой связи синтез ингибиторов мочевинно-

ях, содержащих 3,5-диметиладамантилалкильные

го типа, содержащих 3,5-диметиладамантилме-

фрагменты малочисленны. Так, 3,5-диметилада-

тильный фрагмент, представляет несомненный

мантилалкиламины (рис. 3, G1-G3) и дикатион-

практический интерес. Это связано с оценкой

ное производное H испытывали в качестве антаго-

влияния формы липофильного фрагмента на эф-

нистов рецепторов AMPA и NMDA [28, 42].

фективность связывания в гидрофобных карманах

Основным направлением метаболизма адаман-

ферментов или в полостях циклодекстринов при

тилсодержащих ингибиторов in vivo и in vitro (под

их повышенной конформационной подвижности

влиянием микросом печени) является гидроксили-

вследствие наличия метиленового мостика.

NH₂

H H

Рис. 3. 3,5-Диметиладамантилалкиламины

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1138

ДАНИЛОВ и др.

Схема 1

DPPA, Et₃N,

ɬɨɥɭɨɥ, 2 ɱ

NCO

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

биторы растворимой эпоксидгидролазы (sEH)

(схема 2) [45].

Известен двухстадиный метод получения изо-

цианатов [включая и 1-(изоцианатометил)-3,5-ди-

Синтез дизамещенных димочевин 4a-h и моче-

метиладамантан, выход 90%], содержащих фраг-

вины 4i осуществляли в среде безводного диэтило-

мент 3,5-диметиладамантана [46, 47]. Этот метод

вого эфира в течение 12 ч при комнатной темпера-

заключается в обработке исходных адамантановых

туре в присутствии триэтиламина. Характеристики

кислот тионилхлоридом с получением промежу-

синтезированных соединений приведены в табли-

точных хлорангидридов, которые под действием

це.

азида натрия по реакции Курциуса превращались

В спектрах ЯМР ¹H соединений 4a-h химиче-

в соответствующие адамантилсодержащие изоци-

ский сдвиг протонов NH мочевинной группы, рас-

анаты. Недостатком метода является использова-

положенных ближе к адамантильному фрагменту,

ние токсичных и взрывоопасных реагентов, а так-

находится в области 5.66-5.85 м.д. Сигнал прото-

же его многостадийность.

нов NH, связанных с метиленовыми мостиками,

Нами разработан одностадийный метод полу-

соединяющими мочевинные группы, уходит в бо-

чения 1-(изоцианатометил)-3,5-диметиладаманта-

лее сильное поле по мере увеличения n (с 5.78 для

на (2) действием на (3,5-диметил-1-адамантил)-

n = 2 до 5.70 для n = 10).

уксусную кислоту (1) эквимолярных количеств

Рассчитанный коэффициент липофильности

дифенилфосфорилазида (DPPA) и триэтиламина в

(log P) для соединений 4a-h находится в пределах

толуоле с последующей экстракцией диэтиловым

5.30-8.63 единиц, что выше на ~ 0.23 единицы, чем

эфиром с выходом 87% (схема 1).

для серии 1,3-дизамещенных димочевин (5.06-

Для синтеза 1,3-дизамещенных мочевин 4a-i

8.49), полученных на основе (адамантан-1-ил)ме-

из изоцианата 2 выбраны алифатические диамины

тилизоцианата. Для соединения-лидера 4i коэффи-

3a-h, а также амин 4i [транс-4-амино(циклогек-

циент липофильности повышается на 0.12 единиц

силокси)бензойная кислота], на основе которого

по сравнению с коэффициентом липофильности

ранее были получены наиболее активные инги-

аналога, полученного на основе (адамантан-1-ил)-

Схема 2

(CH₂)_n

H₂N

NH₂

3a-h

n = 2 8, 10

(CH₂)_n

4a-h

H₂N

NCO

n = 2 (4a), 3 (4b), 4 (4c), 5 (4d), 6 (4e), 7 (4f), 8 (4g), 10 (4h).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XVI.

1139

Коэффициенты липофильности, температура плавления и выход синтезированных соединений 4a-i

Соединение

log P

т.пл., °C

Выход, %

498.74

5.30

212.7

512.77

5.58

163.7

526.81

5.84

143.5

540.82

6.35

127.1

554.85

6.86

128.9

568.89

7.36

120.4

582.92

7.87

109.9

610.96

8.63

99.6

454.6

5.32

240.1

метилизоцианата. Описанные нами ранее бли-

1,4-диаминобутан (99%, CAS 110-60-1), 1,5-ди-

жайшие структурные аналоги соединения-лидера

аминопентан (≥ 97%, CAS 462-94-2), 1,6-диами-

4i имеют высокую ингибирующую активность в

ногексан (98%, CAS 124-09-4), 1,7-диаминогеп-

отношении sEH (< 2 нмоль/л) [48]. Соединение

тан (98%, CAS 646-19-5), 1,8-диаминооктан (98%,

4i и его структурные аналоги обладают сходными

CAS 373-44-4), 1,10-диаминодекан (97%, CAS

значениями коэффициента липофильности и тем-

646-25-3) - производства фирмы «Sigma-Aldrich».

пературы плавления, что позволяет сделать пред-

Диэтиловый эфир очищали общеизвестными ме-

положение о высоком показателе ингибирующей

тодами. (3,5-Диметил-1-адамантил)уксусная кис-

активности данного соединения в отношении sEH.

лота получена согласно методике [49], 4-[(4-ами-

ноциклогексил)окси]бензойная кислота - по мето-

Введение метиленовых заместителей в узловые

дике [50].

положения адамантана позволило снизить темпе-

ратуру плавления димочевин 4a-h на 19-115°C в

Строение полученных соединений подтвер-

сравнении с температурами плавления аналогич-

ждали с помощью ЯМР ¹Н спектроскопии, хрома-

ных димочевин, полученных на основе (адаман-

томасс-спектрометрии и данных элементного ана-

тан-1-ил)метилизоцианата (155-243°C) (рис. 4).

лиза. Масс-спектры регистрировали на хромато-

масс-спектрометре «Agilent GC 7820A/MSD 5975»

Ранее для серии 1,3-дизамещенных димочевин,

(Agilent Technologies, США). Спектроскопия

полученных на основе (адамантан-1-ил)метилизо-

ЯМР ¹Н выполнена на Bruker Avance 600 (Bruker

цианата, наблюдалась волнообразная зависимость

Corporation, США) в растворителе ДМСО-d₆; хи-

температуры плавления от количества метилено-

мические сдвиги

¹H приведены относительно

вых мостиков. При этом температура плавления

димочевин с нечетным числом метиленовых мо-

250

230

стиков была выше, чем температура плавления ди-

210

мочевин с четным числом метиленовых мостиков.

190

Однако для данной серии димочевин 4a-h наблю-

170

150

дается линейное снижение температуры плавле-

130

ния при увеличении числа метиленовых мостиков,

110

а также снижение температуры плавления с 212°C

(n = 2) до 99°C (n = 10).

501

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Рис. 4. Зависимость температуры плавления димоче-

Исходные 1,2-диаминоэтан (≥ 99%, CAS 107-

вин 4a-h и их аналогов от числа метиленовых звеньев

15-3), 1,3-диаминопропан (≥ 99%, CAS 109-76-2),

между мочевинными группами (n)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1140

ДАНИЛОВ и др.

SiMe₄. Элементный анализ выполнен на приборе

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

«Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США).

и 0.034 г 1,3-диаминопропана (3b). Выход 0.232 г

Температуры плавления определены на прибо-

(99%), т.пл. 163.5°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

ре OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems,

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 0.99-2.00 м (26H, Ad),

США). Коэффициент липофильности log P рас-

1.43 квинтет (2H, NHCH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.8 Гц),

считывали по программе Molinspiration [51].

2.75 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.5 Гц), 2.98 т (4H, NH-

CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.7 Гц), 5.75 д (4H, 4NH, J

1-(Изоцианатометил)-3,5-диметиладамантан

6.3 Гц). Найдено, %: С 72.55; Н 10.19; N 11.77.

(2). К смеси 5.0 г (0.023 моль) (3,5-диметил-1-ада-

C₃₁H₅₂N₄О₂. Вычислено, %: С 72.61; Н 10.22; N

мантил)уксусной кислоты (1) и 2.3 г (0.023 моль)

11.93. М 512.77.

триэтиламина в 40 мл безводного толуола прика-

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-[(3,5-диметилада-

пывали в течение 30 мин 6.2 г (0.023 моль) DPPA

мантан-1-ил)метил]мочевина}

(4с). Получена

при комнатной температуре. Затем реакцион-

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения

ную смесь нагревали до кипения и выдерживали

2 и 0.04 г 1,4-диаминобутана (3с). Выход 0.153 г

30 мин до полного прекращения выделения азота.

(63.5%), т.пл. 143.5°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

Толуол упаривали, продукт из реакционной массы

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 0.82-2.00 м (26H, Ad),

извлекали безводным диэтиловым эфиром. Выход

1.07-1.14 м (4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 2.75 д.д (4Н,

4.3 г (87%), маслянистая жидкость. Спектр ЯМР

2CH₂-NH, J₁ 16.2, J₂ 6.0 Гц), 2.97 д (4H, NH-CH₂-

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.84 с (6Н, 2CH₃), 2.01-1.53

CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 5.8 Гц), 5.70 т.д (4H, 4NH,

с (13H, Ad), 2.97 с (2Н, CH₂). Масс-спектр, m/z

12.2, J₂ 6.2 Гц). Найдено, %: С 72.80; Н 10.44;

(I_отн, %): 219 (1) [М]⁺, 204 (2) [М - CH₃]⁺, 177 (2)

N 10.21. C₃₂H₅₄N₄O₂. Вычислено, %: С 72.96; Н

[M - NCO]⁺, 163 (100) [Ad(CH₃)₂]⁺, 148 (2), 121

10.33; N 10.64. М 526.81.

(5), 107 (40), 79 (5), 56 (3) [CH₂NCO]⁺. Найдено,

%: С 76.88; Н 9.73; N 6.12. C₁₄H₂₁NО. Вычислено,

1,1'-(Пентан-1,5-диил)бис{3-[(3,5-диметила-

%: С 76.67; Н 9.65; N 6.39. М 219.32. Спектр ЯМР

дамантан-1-ил)метил]мочевина} (4d) получена

¹Н идентичен таковому полученного нами ра-

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

и 0.05 г 1,5-диаминопентана (3d). Выход 0.188 г

нее

1-(изоцианатометил)-3,5-диметиладамантана

(76%), т.пл. 127.1°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

[47]).

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 1.21-1.32 м (2H, CH₂

1,1'-(Этан-1,2-диил)бис{3-[(3,5-диметилада-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂),

1.35 квинтет

(4H, CH₂-

мантан-1-ил)метил)]мочевина}

(4а). К

0.2 г

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J 7.1 Гц), 0.95-2.00 м (26H,

(0.91 ммоль) 1-(изоцианатометил)-3,5-диметила-

Ad), 2.74 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.96 к (4H,

дамантана (2) в 5 мл диэтилового эфира прибав-

NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.8 Гц), 5.66-

ляли 0.03 г (0.46 ммоль) г 1,2-диаминоэтана (3a) и

5.73 м (4H, 4NH). Найдено, %: С 73.73; Н 10.34;

0.15 мл триэтиламина. Реакционную смесь выдер-

N 10.14. C₃₃H₅₆N₄О₂. Вычислено, %: С 73.29; Н

живали при комнатной температуре в течение 12 ч.

10.44; N 10.36. М 540.82.

После добавления 5 мл 1н HCl смесь перемешива-

1,1'-(Гексан-1,6-диил)бис{3-[(3,5-диметил-

ли в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфиль-

адамантан-1-ил)метил]мочевина} (4e) получена

тровывали и промывали водой. Продукт очищали

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

перекристаллизацией из этанола. Выход 0.219 г

и 0.055 г 1,6-диаминогексана (3e). Выход 0.247 г

(98.2%), т.пл. 212.7°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

(89%), т.пл. 128.9°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 0.99-2.03 м (26H, Ad),

δ, м.д.: 0.78 с (12Н, 4СН₃), 1.06-1.11 м (4H, CH₂-

2.74 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.0 Гц), 2.97-3.01 м (4H,

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 0.98-2.01 м (26H, Ad),

NH-CH₂-CH₂-NH), 5.78 уш.с (2H, NH-CH₂-CH₂-

1.34 квинтет (4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J

NH), 5.85 т (2H, 2NH-CH₂, J 6.2 Гц). Найдено, %:

7.1 Гц), 2.72 д (4Н, 2CH₂-NH, J 5.9 Гц), 2.96 к (4H,

С 72.11; Н 10.31; N 11.30. C₃₀H₅₀N₄О₂. Вычислено,

NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.3 Гц),

%: С 72.25; Н 10.10; N 11.23. М 498.74.

5.70 т (4H, 4NH, J 5.7 Гц). Найдено, %: С 73.54;

1,1'-(Пропан-1,3-диил)бис{3-[(3,5-диметил-

Н 10.23; N 10.09. C₃₄H₅₈N₄О₂. Вычислено, %: С

адамантан-1-ил)метил]мочевина} (4b) получена

73.60; Н 10.54; N 10.10. М 554.85.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XVI.

1141

1,1'-(Гептан-1,7-диил)бис{3-[(3,5-диметил-

(62.7%), т.пл. 240.1°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

адамантан-1-ил)метил]мочевина} (4f) получена

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 1.25 д (2Н, CH₂ цикло-

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

гекс., J 7.2 Гц), 0.98-2.15 м (26H, Ad), 1.47 д (2Н,

и 0.06 г 1,7-диаминогептана (3f). Выход 0.184 г

CH₂ циклогекс., J 7.0 Гц), 1.86-1.90 м (2H, CH₂ ци-

(71%), т.пл. 120.4°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

клогекс.), 2.01-2.03 м (2H, CH₂ циклогекс.), 2.74 д

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 1.21-1.28 м (6H, CH₂-

(2Н, CH₂-NH, J 6.6 Гц), 3.07 с (1H, CH-NH), 4.40

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 0.98-2.09 м (26H,

с (1H, CH-O), 5.70 д (1H, NH-CH, J 7.58 Гц), 5.81

Ad),

1.35 квинтет

(4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

т (1H, NH-CH₂, J 6.2 Гц), 7.03 д (2H, 2CH_аром, J

CH₂-CH₂-CH₂, J 6.9 Гц), 2.74 д (4Н, 2CH₂-NH, J

8.5 Гц), 7.87 д (2H, 2CH_аром, J 8.4 Гц), 12.45 уш.с

6.5 Гц), 2.96 т.д (4H, NH-CH2-CH2-CH2-CH2-

(1H, COOH). Найдено, %: С 71.23; Н 8.55; N 6.22.

CH₂-CH₂-CH₂-NH, J₁ 6.8, J₂ 4.0 Гц), 5.70 т (4H,

C₂₇H₃₈N₂О₄. Вычислено, %: С 71.33; Н 8.43; N

4NH, J 5.7 Гц). Найдено, %: С 73.81 0; Н 10.46; N

6.16. М 454.60.

9.58. C₃₅H₆₀N₄О₂. Вычислено, %: С 73.90; Н 10.63;

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

N 9.85. М 568.89.

Разработан одностадийный метод получения

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис{3-[(3,5-диметил-

1-(изоцианатометил)-3,5-диметиладамантана

адамантан-1-ил)метил]мочевина} (4g) получена

выходом

87% в мягких условиях.

1-(Изоциа-

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

натометил)-3,5-диметиладамантан был использо-

и 0.066 г 1,8-диаминооктана (3g). Выход 0.210 г

ван для синтеза серии 1,3-дизамещенных димо-

(78.9%), т.пл. 109.9°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

чевин с выходами 63-99% и мочевины в реакци-

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН3), 1.21-1.28 м (8H,

ях с транс-4-амино(циклогексилокси)бензойной

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂), 1.34 д

кислотой с выходом 62%. Температура плавления

(4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J

серии 1,3-дизамещенных димочевин находится в

7.2 Гц), 0.98-2.01 м (26H, Ad), 2.71-2.78 м (4Н,

интервале 99-212°C и 240.1°C для соединения-ли-

2CH₂-NH), 2.96 т (4H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

дера на основе транс-4-амино(циклогексилокси)-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NH, J 6.8 Гц), 5.68 д (4H,

бензойной кислоты. Коэффициенты липофильно-

4NH, J 6.7 Гц). Найдено, %: С 74.36; Н 10.23; N

сти серии 1,3-дизамещенных димочевин находят-

9.73. C₃₆H₆₂N₄O₂. Вычислено, %: С 74.18; Н 10.72;

ся в интервале 5.30-8.63 и 5.32 для мочевины на

N 9.61. М 582.92.

основе транс-4-амино(циклогексилокси)бензой-

ной кислоты.

1,1'-(Декан-1,10-диил)бис{3-[(3,5-диметил-

адамантан-1-ил)метил]мочевина} (4h) получена

Полученные мочевины являются перспектив-

аналогично соединению 4a из 0.2 г соединения 2

ными ингибиторами растворимой эпоксидгидро-

и 0.08 г 1,10-диаминодекана (3h). Выход 0.263 г

лазы человека hsEH.

(94.2%), т.пл. 99.6°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

δ, м.д.: 0.79 с (12Н, 4СН₃), 1.26 д (12H, CH₂-CH₂-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂),

1.34

ке Российского научного фонда (грант № 19-73-

квинтет

(4H, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

10002).

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, J 7.0 Гц), 0.98-2.09 м (26H,

Ad), 2.73 д (4Н, 2CH₂-NH, J 6.2 Гц), 2.96 т (4H,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

Данилов Дмитрий Владимирович, ORCID:

CH₂-CH₂-NH, J 6.7 Гц), 5.68 д (4H, 4NH, J 6.7 Гц).

https://orcid.org/0000-0001-8734-2617

Найдено, %: С 74.50; Н 10.98; N 9.03. C₃₈H₆₆N₄О₂.

Дьяченко Владимир Сергеевич, ORCID: https://

Вычислено, %: С 74.70; Н 10.89; N 9.17. М 610.96.

orcid.org/0000-0002-6209-7106

4-[(4-{3-[(3,5-Диметиладамантан-1-ил)ме-

Бурмистров Владимир Владимирович, ORCID:

тил]уреидо}циклогексил)окси]бензойная кис-

https://orcid.org/0000-0002-8547-9166

лота (4i). Получена аналогично соединению 4a

из 0.2 г соединения 2 и 0.22 г транс-4-(циклогек-

Бутов Геннадий Михайлович, ORCID: https://

силокси)бензойной кислоты (3i). Выход 0.260 г

orcid.org/0000-0002-0839-4513

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1142

ДАНИЛОВ и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14. Cainap C., Cainap C., Qin S., Huang W.-T., Chung I.J.,

Pan H., Cheng Y., Kudo M., Kang Y.-K., Chen P.-J.,

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

Toh H.-C., Gorbunova V., Eskens F.A.L.M. J.

тересов.

Clin. Oncol.

2017,

33,

172-179. doi

10.1200/

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

JCO.2013.54.3298

15. Schopman J.E., Simon A.C., Hoefnagel S.J., Hoekst-

1. Кузнецов Я.П., Питушкин Д.А., Бурмистров В.В.,

ra J.B., Scholten R.J., Holleman F. Diabetes Metab.

Бутов Г.М. ЖОрХ. 2021, 58, 1056-1062. [Kuzne-

Res. Rev. 2014, 30, 11-22. doi 10.1002/dmrr.2470

tsov Y.P., Pitushkin D.A., Burmistrov V.V., Bu-

tov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2022, 58.] doi 10.1134/

16. Korkmaz K. J. SDU Faculty Med. 2021, 1, 171-175.

S1070428022100025

doi 10.17343/sdutfd.904540

2. Sahlberg C., Noréen R., Engelhardt P., Högberg M.,

17. Петров В.И., Кузьмина Т.Н. Лек. вестник. 2021, 15,

Kangasmetsä J., Vrang L., Zhang H. Bioorg. Med.

10-14.

Chem. Lett. 1998, 8, 1511-1516. doi 10.1016/s0960-

18. Hampel P., Römermann K., Gramer M., Löscher W.

894x(98)00249-2

Epilepsy Behavior. 2021, 114, 107616. doi 10.1016/

3. Lu Z., Harper M.K., Pond C.D., Barrows L.R., Ire-

j.yebeh.2020.107616

land C.M., Van Wagoner R.M. J. Nat. Prod. 2012, 75,

19. Manolis A., Kallistratos M., Doumas M. Curr. Pharm.

1436-1440. doi 10.1021/np300270p

Design. 2021, 27, 2714-2721. doi 10.2174/138161282

4. Sakakibara N., Baba M., Okamoto M., Toyama M.,

7666210406142933

Demizu Y., Misawa T., Kurihara M., Irie K., Kato Y.,

20. Doumas M., Varouktsi A., Imprialos K., Stavropou-

Maruyama T. Antiviral Chem. Chemother. 2015, 24,

los K., Patoulias D., Siskos F., Mavridou M., Chatzipa-

3-18. doi 10.1177/2040206614566584

pa N., Toumpourleka M., Georgianou E., Simouli-

5. Spilovska K., Korabecny J., Horova A., Musilek K.,

dou E., Zografou I. J. Hypertens. Res. 2021, 7, 55-59.

Nepovimova E., Drtinova L., Gazova Z., Siposova K.,

21. Zamanian M., Chan J.D. Trends Parasitol. 2021, 37,

Dolezal R., Jun D., Kuca K. Med. Chem. Res. 2015, 24,

780-789. doi 10.1016/j.pt.2021.05.004

2645-2655. doi 10.1007/s00044-015-1316-x

22. Babokhov P., Sanyaolu A.O., Oyibo W.A., Fag-

6. Türe A., Kahraman D.C., Cetin-Atalay R., Hel-

benro-Beyioku A.F., Iriemenam N.C. Pathog.

vacıoğlu S., Charehsaz M., Küçükgüzel İ. Comput.

Glob. Health. 2013, 107, 242-252. doi 10.1179/

Biol. Chem.

2019,

78,

227-241. doi

10.1016/

2047773213Y.0000000105

j.compbiolchem.2018.12.003

23. Abmann I. Curr. Med. Res. Opin. 1995, 13, 325-342.

7. Kilic-Kurt Z., Ozmen N., Bakar-Ates F. Bioorg. Chem.

doi 10.1185/03007999509110493

2020, 101, 1-10. doi 10.1016/j.bioorg.2020.104028

24. Borrelli F., Izzo A.A. AAPS J. 2009, 11, 710-727. doi

8. Özgeriş F.B., Özgeriş B. Monatsh. Chem. 2021, 152,

10.1208/s12248-009-9146-8

1241-1250. doi 10.1007/s00706-021-02830-7

25. Morisseau C., Goodrow M.H., Dowdy D., Zheng J.,

9. Grzegorzewicz A.E., Pham H., Gundi V.A.K.B.,

Greene J.F., Sanborn J.R., Hammock B.D. Proc. Natl.

Scherman M.S., North E.J., Hess T., Jones V., Grup-

Acad. Sci. USA. 1999, 96, 8849-8854. doi 10.1073/

po V., Born S.E.M., Korduláková J., Chavadi S.S.,

pnas.96.16.8849

Morisseau C., Lenaerts A.J., Lee R.E., McNeil M.R.,

Jackson M. Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 334-341. doi

26. Kim I.-H., Morisseau C., Watanabe T., Hammock B.D.

10.1038/nchembio.794

J. Med. Chem. 2004, 47, 2110-2122. doi 10.1021/

10. Li W., Sanchez-Hidalgo A., Jones V., de Moura V.C.N.,

jm030514j

North E.J., Jackson M. Antimicrob. Agents Chemother.

27. Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.-H.,

2017, 61. doi 10.1128/AAC.02399-16

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

11. Upadhayaya R.S., Kulkarni G.M., Vasireddy N.R.,

2005, 102, 9772-9777. doi 10.1073/pnas.0503279102

Vandavasi J.K., Dixit S.S., Sharma V., Chattopad-

28. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem. Rev. 2013,

hyaya J. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 4681-4692. doi

113, 3516-3604. doi 10.1021/cr100264t

10.1016/j.bmc.2009.04.069

29. Kovaleva K., Yarovaya O., Ponomarev K., Cheresiz S.,

12. Keating G.M., Santoro A. Drugs. 2009, 69, 223-240.

Azimirad A., Chernyshova I., Zakharenko A., Konev V.,

doi 10.2165/00003495-200969020-00006

Khlebnikova T., Mozhaytsev E., Suslov E., Nilov D.

13. Ettrich T.J., Seufferlein T. Small Molec. Oncol. 2018,

Pharmaceuticals.

2021,

14,

422. doi

10.3390/

211, 45-56. doi 10.1007/978-3-319-91442-8_3

ph14050422

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : XVI.

1143

30. Olearczyk J.J., Field M.B., Kim I.-H., Morisseau C.,

Tautz L., Hobbs P.D., Jong L., Waleh N., Chao W.R.,

Hammock B.D., Imig J.D. J. Pharmacol. Exp. Ther.

Feng G.S., Pang Y., Su Y.J. Med. Chem. 2008, 51,

2006, 318, 1307-1314. doi 10.1124/jpet.106.103556

5650-5662. doi 10.1021/jm800456k

31. Wagner K.M., McReynolds C.B., Schmidt W.K.,

41. Rapala R.T., Kraay R.J., Gerzon K.J. Med. Chem. 1965,

Hammock B.D. Pharmacol. Ther. 2017, 180, 62-76.

8, 580-583. doi 10.1021/jm00329a007

doi 10.1016/j.pharmthera.2017.06.006

42. Bolshakov K.V., Tikhonov D.B., Gmiro V.E., Ma-

32. Imig J.D., Zhao X., Zaharis C.Z., Olearczyk J.J.,

gazanik L.G. Neurosci. Lett. 2000, 291, 101-104. doi

Pollock D.M., Newman J.W., Kim I.-H., Watanabe T.,

10.1016/S0304-3940(00)01386-0

Hammock B.D. Hypertens. 2015, 46, 975-981. doi

43. Liu J.-Y., Tsai H.-J., Morisseau C., Lango J.,

10.1161/01.hyp.0000176237.74820.75

Hwang S.H., Watanabe T., Kim I.-H., Hammock B.D.

33. Imig J.D., Zhao X., Capdevila J.H., Morisseau C.,

Biochem. Pharmacol. 2015, 98, 718-731. doi 10.1016/

Hammock B.D. Hypertens. 2002, 39, 690-694. doi

j.bcp.2015.10.013

10.1161/hy0202.103788

44. Honrao C., Ma X., Kulkarni S., Joshi V., Malamas M.,

34. Olearczyk J.J., Quigley J.E., Mitchell B.C., Yamamo-

Zvonok A., Wood J., Strand D., Guo J.J., Makriyan-

to T., Kim I.-H., Newman J.W., Luria A., Ham-

nis A. Front. Pharmacol. 2020, 11, 575691. doi

mock B.D., Imig J.D. Clin. Sci. 2009, 116, 61-70. doi

10.3389/fphar.2020.575691

10.1042/cs20080039

45. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

35. Wu J., Zhao Y., Fan Z., Chen Q., Chen J., Sun Y.,

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

Jiang X., Xiao Q. Biochem. Biophys. Res. Commun.

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

2020, 524, 354-359. doi 10.1016/j.bbrc.2020.01.085

46. Бурмистров В.В., Бутов Г.М. Изв. ВолгГТУ: межвуз.

36. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

сб. науч. ст. 2013, 19, 25-29.

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D., Bioorg.

47. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Питушкин Д.А.

Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3732-3737. doi 10.1016/

ЖОрХ. 2017, 55, 667-671. [Butov G.M., Burmist-

j.bmcl.2013.05.011

rov V.V., Pitushkin D.А. Russ. J. Org. Chem. 2017, 55,

37. Kornhuber J., Schoppmeyer K., Riederer P. Neurosci.

673-678. doi 10.1134/S1070428017050050]

Lett.

1993,

163,

129-131. doi

10.1016/0304-

48. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В. Изв.

3940(93)90362-o

Акад. наук. Сер. хим. 2017, 10, 1876-1880. [Bu-

38. Sarre S., Lanza M., Makovec F., Artusi R., Caselli G.,

tov G.M., Burmistrov V.V., Danilov D.V. Russ. Chem.

Michotte Y. Eur. J. Pharmacol. 2008, 584, 297-305.

Bull. 2017, 10, 1876-1880.] doi 10.1007/s11172-017-

doi 10.1016/j.ejphar.2008.02.027

1961-y

49. Bott K. Chem. Ber. 1968, 101, 564-573. doi 10.1002/

39. Losi G., Lanza M., Makovec F., Artusi R., Caselli G.,

cber.19681010225

Puia G. Neuropharmacology. 2006, 50, 277-285. doi

10.1016/j.neuropharm.2005.09.002

50. Sung H.H., Tsai H.-J., Liu J.-Y., Morisseau C.,

Hammock B.D. J. Med. Chem. 2007, 50, 3825-3840.

40. Dawson M.I., Xia Z., Jiang T., Ye M., Fontana J.A.,

doi 10.1021/jm070270t

Farhana L., Patel B., Xue L.P., Bhuiyan M., Pelliccia-

ri R., Macchiarulo A., Nuti R., Zhang X.K., Han Y.H.,

51. www.molinspiration.com

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022