ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1159-1167

УДК 547.833

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 6,7-ДИМЕТОКСИ-

2',3',5',6'-ТЕТРАГИДРО-3Н-СПИРО[ИЗОХИНОЛИН-

4,4'-ПИРАН]-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,

0014, Ереван, просп. Азатутяна, 26

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Поступила в редакцию 28.12.2021 г.

После доработки 11.01.2022 г.

Принята к публикации 13.01.2022 г.

Реакцией [4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метиламина с диэтилоксалатом синтези-

рован этилoвый эфир N-[4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидропиран-4-метил]амида щавелевой кислоты,

циклизацией которого хлорокисью фосфора в условиях реакции Бишлера-Напиральского получен

1-карбэтоксизамещенный дигидроизохинолин. Последний действием метиламина переведен в соответ-

ствующее N-метилкарбоксамидное производное, при восстановлении которого выделен 6,7-диметок-

си-N-метил-2,2',3,3',5',6'-гексагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-1-карбоксамид. Рядом химических

реакций получены новые производные 4-спиротетрагидропиранзамещенных дигидро- и тетрагидроизо-

хинолинов, содержащие различные заместители в положениях 1 и 2 гетероциклического кольца.

Ключевые слова: тетрагидропиран, диэтилоксалат, карбоксамид, тетрагидроизохинолин, восстановле-

ние, реакция Бишлера-Напиральского

DOI: 10.31857/S0514749222110040, EDN: LRNAIG

ВВЕДЕНИЕ

новый фрагмент, a в положениях 1 и 2 - различные

фармакофорные группы (эфирную, амидную, кар-

Многие алкалоиды содержат в своих струк-

боксильную и др.).

турах ядро

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[1].

Производные изохинолина играют важную роль

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

в медицинской химии благодаря их значительной

В качестве ключевого соединения для синтеза

биологической активности. Диапазон их физиоло-

целевых продуктов использован [4-(3,4-диметок-

гического действия весьма широк, среди них выяв-

сифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метиламин,

лены спазмолитики, симпатомиметики, антикон-

синтез которого описан в литературе [15]: восста-

вульсанты, антикоагулянты, антибактериальные и

новлением либо в автоклаве, либо гидразин-ги-

противоопухолевые препараты, а также средства,

дратом в присутствии катализатора Ni/Re нитри-

действующие на сердечный ритм [2-8]. Поэтому

ла

4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

синтез соединений, включающих замещенное в

4-карбоновой кислоты (1), в свою очередь по-

различных положениях тетрагидроизохинолино-

лученного реакцией нитрила

3,4-диметоксифе-

вое кольцо, продолжает представлять большой

нилуксусной кислоты с 2,2'-дихлордиэтиловым

интерес [9-14]. Настоящая работа посвящена син-

эфиром в толуоле в присутствии амида натрия.

тезу новых производных тетрагидроизохинолина,

Нами разработан метод получения вышеуказан-

содержащих в положении 4 спиротетрагидропира-

ного нитрила 1 с использованием тех же реаген-

1159

1160

АГЕКЯН, ПАНОСЯН

Схема 1

H₃CO

LiAlH₄

H₃CO

(COOEt)₂

POCl₃

H₃CO

OC₂H₅

H₃CO

COOC₂H₅

тов, но в среде ДМФА и в присутствии едкого

Наличие в положении 1 дигидроизохинолина

натра. Последующим восстановлением нитрила 1

4 карбэтоксильнoй группы позволяет провести

алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана

ряд реакций, приводящих к новым производным

изохинолина с различными заместителями в поло-

с выходом 75% выделен ключевой амин 2, взаи-

жении 1. Взаимодействием соединения 4 с гидра-

модействием которого с диэтилоксалатом в среде

зин-гидратом получен гидразид 5, однако попытка

хлороформа получен моноэтиловый эфир амида

провести по методике [16] циклизацию гидразида

щавелевой кислоты 3. Последний циклизациeй в

ортомуравьиным эфиром в замещенный 1,3,4-ок-

условиях реакции Бишлера-Напиральского пере-

садиазол или действием ацетилацетона по мето-

веден в спирозамещенный 1-карбэтокси-3,4-диги-

дике [17] в замещенный 3,5-диметилпиразол не

дроизохинолин 4, что подтверждено наличием в

удалась, в результате были выделены лишь проме-

спектре ЯМР ¹Н сигналов 2 ароматических прото-

жуточные линейные продукты присоединения 6 и

нов вместо 3 в исходном амидоэфире 3 (схема 1).

7 (схема 2).

Схема 2

CH(OC₂H₅)₃

H₃CO

CONHN=CHOC₂H₅

N₂H_4.H₂O

H₃CO

O O

CONHNH₂

H₃C

CH₃

H₃CO

CH₃

O N

CH₃

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВР

АЩЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

1161

Схема 3

CH₃NH₂

H₃CO

NaBH₄

H₃CO

HCOOH, CH₂O

H₃CO

NCH₃

H3CO

H₃CO

CONHCH₃

ClC(O)OCH₃

H₃CO

OCH₃

H3CO

H₃CO

CONHCH

CONHCH₃

12a, b

CH₃

Ht =

COOCH₃

(a),

(b).

N O

Исследована реакция избирательного гидриро-

ния 9 с метиловым эфиром хлоругольной кислоты

вания двойной связи дигидроизохинолина 4 борги-

получен карбамат 11, а алкилированием метило-

дридом натрия. Однако вследствие неустойчиво-

вым эфиром 5-хлорметифуран-2-карбоновой кис-

сти карбэтоксильной группы в условиях проведе-

лоты и 4-метил-3-хлорметил-1,2,5-оксадиазолом в

ния реакции выделить тетрагидроизохинолиновое

смеси диоксан-спирт (10:1) выделены 2-гетерил-

производное не удалось. С целью сохранения кар-

метилзамещенные тетрагидроизохинолины 12a, b

бонильного фрагмента действием метиламина был

(схема 3).

получен N-метилкарбоксамид дигидроизохиноли-

Восстановление дигидроизохинолина 8 алюмо-

на 8, восстановленный боргидридом натрия до со-

гидридом лития также приводит к тетрагидроизо-

ответствующего тетрагидроизохинолина 9 с кар-

хинолину 9 с небольшой примесью (≈ 10%) пол-

боксамидной группой в положении 1. Последний

ностью гидрированного соединения. Продукты

в условиях реакции Эшвайлерa-Кларка смесью

реакции удалось разделить благодаря различной

формалина и муравьиной кислоты переведен в

растворимости дигидрохлорида 13 и гидрохлори-

N-метильное производноe 10. Реакцией соедине-

да 14 в абсолютном этаноле (схема 4).

Схема 4

1. LiAlH₄

2. HCl

H₃CO

2HCl

NH . HCl

H₃CO

CH₂NHCH₃

CONHCH₃

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1162

АГЕКЯН, ПАНОСЯН

Схема 5

HBr

HCl

H₃CO

HBr

HCl

H₃CO

COOH

Изучена реакция деметилирования тетрагидро-

28.6 г (0.2 моль) 2,2'-дихлордиэтилового эфира с

изохинолина 9 40%-ной бромистоводородной кис-

такой скоростью, чтобы температура поднималась

лотой. Установлено, что реакция деметилирования

не выше 70-75°С, и перемешивали при этой тем-

сопровождается гидролизом амидной группы с

пературе 4 ч. По охлаждении к смеси прибавля-

образованием гидробромида 6,7-дигидроксиизо-

ли 150 мл бензола и 300 мл воды, органический

хинолина 15, содержащего в положении 1 карбок-

слой отделяли, водный слой экстрагировали 2 раза

сильную группу. Гидролизом того же карбоксами-

бензолом. Объединенные бензольные экстракты

да 9 кипячением в концентрированной соляной

промывали водой, сушили MgSO₄, отгоняли рас-

кислоте получен гидрохлорид 1-карбокси-6,7-ди-

творитель и остаток перегоняли в вакууме. Выход

метоксиизохинолинa 16 (схема 5). В спектре ЯМР

32.0 г (64.5%), т.кип. 210-215°С/2 мм рт.ст. (185-

¹Н соединения 15 отсутствуют сигналы протонов

190°C/0.5 мм рт.ст. [15]), т.пл. 70°С (метанол), R_f

метоксильных групп, тогда как в спектре соедине-

0.51 (бензол-эфир, 10:1). Найдено, %: С 68.23; Н

ния 16 эти сигналы проявляются в области 3.80 и

6.82; N 5.48. С₁₄Н₁₇NО₃. Вычислено, %: С 68.00;

3.84 м.д.

Н 6.93; N 5.66.

Все синтезированные соединения - кристал-

[4-(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пи-

лические вещества, чистота и строение которых

ран-4-ил])метиламин

(2). К суспензии

4.5 г

подтверждены физико-химическими методами и

(0.12 моль) алюмогидрида лития в 150 мл абсо-

ТСХ.

лютного эфира прибавляли 15.0 г (0.06 моль) ни-

трила 1 в 100 мл тетрагидрофурана и реакционную

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

смесь кипятили 18 ч. Комплекс разлагали водой,

ИК спектры соединений сняты на спектро-

отфильтровывали, фильтрат сушили, отгоняли

метре Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазе-

растворитель и остаток перегоняли в вакууме.

линовом масле, спектры ЯМР ¹Н - на приборе

Выход 11.5 г (75.5%), т.кип. 188-193°С/2 мм рт.ст.

Varian Mercury-300 (США) в ДМСО-d₆, рабочая

(174-176°C/0.4 мм рт.ст. [15]), R_f 0.45 (бензол-аце-

частота 300 МГц, внутренний стандарт - ТМС.

тон, 1:1, пары NH₃). Найдено, %: С 66.78; Н 8.59;

Температуры плавления определены на микро-

N 5.72. С₁₄Н₂₁NО₃. Вычислено, %: С 66.91; Н 8.42;

нагревательном столике Boëtius (Германия).

N 5.57.

Контроль за ходом реакций и индивидуальностью

Этил-2-{[4-(3,4-диметоксифенил)тетраги-

синтезированных соединений осуществляли с по-

дро-2Н-пиран-4-ил]метиламино}-2-оксоацетат

мощью ТСХ на пластинах Silufol UV-254, прояви-

(3). К кипящему раствору 73.0 г (0.5 моль) ди-

тель - пары йода. Все использованные реагенты

этилоксалата в 200 мл хлороформа медленно при-

соответствуют стандарту «х.ч.».

бавляли по каплям раствор 25.1 г (0.1 моль) ами-

Нитрил 4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-

на 2 в 100 мл хлороформа и смесь кипятили 10 ч.

2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (1). K раство-

Отгоняли хлороформ и избыток диэтилоксалата,

ру 35.5 г (0.2 моль) нитрила 3,4-диметоксифе-

остаток кристаллизовали в эфире. Выход 29.5 г

нилуксусной кислоты в 150 мл абс. ДМФА при

(83%), т.пл. 105-106°С (гексан), R_f 0.63 (бензол-

перемешивании прибавляли 24.0 г (0.6 моль) по-

ацетон, 8:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3317 (NН), 1744

рошкообразного NaOH, через 0.5 ч прибавляли

(СОО), 1683 (NСО). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.34

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВР

АЩЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

1163

т (3Н, СН₂СН₃, J 7.1 Гц), 1.82 д.д.д (2Н, CH₂, J

1662.7 (CO), 1640 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

14.0, 8.8, 3.7 Гц), 1.96-2.05 м (2H, СН₂), 3.33 д (2Н,

1.51 уш.д (2Н, J 13.6 Гц) и 1.92 д.д.д (2Н, СН₂, J

NСН₂, J 6.6 Гц), 3.45 д.д.д (2Н, ОCH₂, J 11.5, 8.8,

13.6, 10.8, 5.5 Гц), 3.65-3.78 м (4Н, ОСН₂), 3.80 с

2.7 Гц), 3.70 д.д.д (2Н, ОCH₂, J 11.5, 5.3, 3.7 Гц),

(2Н, NСН₂), 3.80 с (3Н, ОСН₃), 3.89 с (3Н, ОСН₃),

3.80 с (6Н, ОСН₃), 4.22 к (2Н, СН₂СН₃, J 7.1 Гц),

4.20 уш.с (2Н, NН₂), 6.94 c (1H) и 7.60 c (1H,

6.77-6.88 м (3Н, С₆Н₃), 7.71 т (1Н, NН, J 6.6 Гц).

С₆Н₂), 9.14 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.5 (СН₃), 33.0 (2СН₂),

м.д.: 31.3, 32.5 (2СH₂), 52.0 (NСН₂), 55.2 (2ОСH₃),

40.0, 48.7 (NСН2), 55.0 (СH3), 55.3 (СH3), 61.3

62.8 (2ОСH₂), 106.0 (СН), 111.7 (СН), 117.9, 139.1,

(СН₂), 63.0 (2СH₂), 110.9 (СН), 111.6 (СН), 118.6,

146.5, 151.6, 159.6, 163.8. Найдено, %: С 60.43; Н

135.2, 147.4, 148.8, 156.4, 160.3. Найдено, %: С

6.52; N 13.03. С₁₆Н₂₁N₃О₄. Вычислено, %: С 60.17;

61.78; Н 7.29; N 3.73. С₁₈Н₂₅NО₆. Вычислено, %:

Н 6.63; N 13.16.

С 61.52; Н 7.17; N 3.99.

Этил-N'-(6,7-диметокси-2',3',5',6'-тетра-

Этил-6,7-диметокси-2',3',5',6'-тетрагидро-

гидро-3Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-1-ил-

3Н-спиро[изохинолин-4,4’-пиран]-1-кар-

карбонил)формогидразонат

(6). Смесь

1.6 г

боксилат (4). Смесь 14.0 г (0.4 моль) амидоэфира

(0.005 моль) соединения 5 и 3 мл ортомуравьино-

3 и 60 мл хлорокиси фосфора в 250 мл ацетони-

го эфира нагревали 2 ч при 110-115°С и 10 ч при

трила кипятили в течение 9 ч, отгоняли раствори-

125-130°С. Образовавшиеся кристаллы отфиль-

тель, остаток растворяли в воде, экстрагировали

тровывали, промывали эфиром и перекристал-

бензолом дважды по 50 мл. Кислый слой отделяли

лизовывали из спирта. Смесь 2 изомеров, 85:15.

и при охлаждении (5-8°С) подщелачивали амми-

Выход 1.4 г (74%), т.пл. 204-205°С, R_f 0.53 (бен-

ачной водой до рН 8.0. Экстрагировали бензолом

зол-ацетон, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.36 т

(3×100 мл), раствор сушили сернокислым натрием,

(0.45 Н) и 1.42 т (2.55Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.46-1.56

отгоняли растворитель и остаток кристаллизовали

м (2Н) и 1.89-2.01 м (2Н, СН₂), 3.66-3.81 м [4Н,

в эфире. Выход 9.5 г (71%), т.пл. 116-118°С (бен-

(СН₂)₂О], 3.82 с (0.45Н) и 3.83 с (2.55Н, ОСН₃),

зол-эфир, 2:1), R_f 0.52 (бензол-ацетон, 1:1). ИК

3.90 с (0.45Н) и 3.91 с (2.55Н, ОСН₃), 3.85 с (2Н,

спектр, ν, см^-1: 1726 (СОО), 1645 (C=N). Спектр

NСН₂), 4.22 к (0.3Н) и 4.26 к (1.7Н, ОСН₂СН₃, J

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.41 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.46-

7.1 Гц), 6.94 с (0.85Н) и 7.56 с (0.15Н, =СН), 6.96

1.54 м (2Н, CH₂), 1.95 д.д.д (2H, CH₂, J 13.7, 10.7,

с (0.85Н) и 7.57 с (0.15Н, =СН), 7.81 с (0.85Н) и

5.7 Гц), 3.67-3.77 м (4Н, ОСН₂), 3.80 с (3Н, ОСН₃),

8.38 с (0.15Н, N=СН), 10.24 с (0.85Н) и 10.72 с

3.83 с (2Н, NСН₂), 3.90 с (3Н, ОСН₃), 4.35 к (2Н,

(0.15Н, NН). Найдено, %: С 60.57; Н 6.83; N 11.35.

ОСН₂, J 7.1 Гц), 6.98 с (1Н) и 7.09 с (1Н, С₆Н₂).

С₁₉Н₂₅N₃О₅. Вычислено, %: С 60.79; Н 6.71; N

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.7 (СН₃), 31.3 (СН₂),

11.19.

32.5 (СН₂), 40.0, 52.0 (NСН₂), 55.2 (ОСH₃), 55.3

6,7-Диметокси-N'-(4-оксопентан-2-илиден)-

(ОСH₃), 60.4 (ОСН₂), 62.7 (2^.ОСH₂), 106.3 (СН),

2',3',5',6'-тетрагидро-3Н-спиро[изохинолин-

110.3 (СН), 117.2, 138.9, 146.8, 151.9, 158.8, 164.1.

4,4'-пиран]-1-карбогидразид

(7). Смесь

1.6 г

Найдено, %: С 64.67; Н 6.77; N 4.42. С₁₈Н₂₃NО₅.

(0.005 моль) гидразида 5 и 2.0 г (0.02 моль) пен-

Вычислено, %: С 64.85; Н 6.95; N 4.20.

тан-2,4-диона в 10 мл сухого диоксана нагрева-

Гидразид

6,7-диметокси-2',3',5',6'-тетраги-

ли при 90-100°С 10 ч. Отгоняли растворитель, к

дро-3Н-спиро[изохинолин-4,4’-пиран]-1-кар-

остатку прибавляли воду, кристаллы отфильтро-

боновой кислоты (5). Смесь 5.0 г (0.015 моль)

вывали, промывали разбавленной уксусной кисло-

соединения 4 и 15 мл гидразин-гидрата в 30 мл

той, водой, сушили и перекристаллизовывали из

этанола кипятили 1 ч и оставляли при комнатной

метанола. Выход 1.3 г (65%), т.пл. 179-181°С, R_f

температуре 5 ч. Выпавшие кристаллы отфиль-

0.48 (бензол-ацетон, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

тровывали, промывали спиртом, водой, сушили

1.60-1.76 м (2Н) и 1.82-2.03 м (2Н, СН₂), 1.86 с (3Н,

и перекристаллизовывали из спирта. Выход 4.0 г

N=ССН₃), 1.95 с (3Н, СОСН₃), 2.83 с (2Н, СН₂),

(83%), т.пл. 175-177°С, R_f 0.40 (бензол-ацетон,

3.64-3.82 м [4Н, (СН₂)₂О], 3.73 с (3Н, ОСН₃), 3.73

1:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3364.5, 3306.7 (NH, NH₂),

с (2Н, NСН₂), 3.88 с (3Н, ОСН₃), 6.51 уш.с (1Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1164

АГЕКЯН, ПАНОСЯН

NН), 6.79 с (1Н) и 6.96 с (1Н, С₆Н₂). Найдено, %: С

63.0 (ОСН₂), 109.2 (СН), 110.0 (СН), 125.4, 135.1,

62.59; Н 6.90; N 10.61. С₂₁Н₂₇N₃О₅. Вычислено, %:

146.7, 147.8, 172.2. Найдено, %: С 64.01; Н 7.42; N

С 62.83; Н 6.78; N 10.47.

8.65. С₁₇Н₂₄N₂О₄. Вычислено, %: С 63.73; Н 7.55;

N 8.74. Т.пл. гидрохлорида 168-170°С (спирт).

6,7-Диметокси-N-метил-2',3',5',6'-тетра-

гидро-3Н-спиро[изохинолин-4,4’-пиран]-1-кар-

6,7-Диметокси-N,2-диметил-2,2',3,3',5',6'-

боксамид (8). Смесь 10.0 г (0.03 моль) дигидро-

гексагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4’-пиран]-

изохинолина 4 и 1.9 г (0.06 моль) метиламина в

1-карбоксамид (10). Смесь 1.3 г (0.004 моль) те-

100 мл этанола оставляли на 8 ч при комнатной

трагидроизохинолина 9, 2.3 г 85%-ной муравьиной

температуре. Растворитель отгоняли, остаток кри-

кислоты и 2.1 г 28%-ного формалина нагревали

сталлизовали в эфире. Выход 8.5 г (88.5%), т.пл.

3 ч на масляной бане (t_бани 140°C). По охлаждении

171-172°С (бензол-эфир, 2:1). R_f 0.47 (бензол-

добавляли 50 мл воды и экстрагировали бензолом

ацетон, 1:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3308 (NH), 1652

(3×30 мл). Бензольный экстракт промывали водой,

(CO), 1640 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.45-

сушили сернокислым магнием и отгоняли досуха.

1.54 м (2Н, CH₂), 1.93 д.д.д (2Н, СН₂, J 13.4, 10.8,

Маслообразный остаток кристаллизовали в эфи-

5.4 Гц), 2.82 д (3Н, NСН₃, J 4.9 Гц), 3.65-3.79 м

ре и перекристаллизовывали из бензола. Выход

[4Н, (СН₂)₂О], 3.80 с (2Н, NСН₂), 3.82 с (3Н) и 3.89

0.93 г (68.4%), т.пл. 157-159°С, R_f 0.54 (бензол-

с (3Н, ОСН₃), 6.94 с (1Н) и 7.74 с (1Н, С₆Н₂), 7.95

ацетон, 2:1, пары NH₃). ИК спектр, ν, см^-1: 3306

уш.к (1Н, NH, J 4.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

(NН), 1650 (NСО). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20-

25.2 (СН₃), 31.3, 32.4 (2СН₂), 52.1 (NСН₂), 55.1

1.28 м (1Н), 1.70-1.82 м (1Н), 2.02-2.10 м (1Н)

(2С), 62.8 (2С), 105.9 (СН), 112.3 (СН), 117.9, 139.2,

и 2.26-2.34 м (1Н, СН₂), 2.17 уш.д (1Н, NСН₂, J

146.4, 151.4, 159.4, 164.3. Найдено, %: С 64.41; Н

11.7 Гц), 2.37 с (3Н, NСН₃), 2.67 д (3Н, NНСН₃,

6.75; N 8.68. С₁₇Н₂₂N₂О₄. Вычислено, %: С 64.13;

J 4.8 Гц), 3.44 д (1Н, NСН₂, J 11.7 Гц), 3.52-3.69

Н 6.97; N 8.80.

м (2Н, ОСН₂), 3.63 с (1Н, СН), 3.71-3.82 м (2Н,

ОСН₂), 3.74 с (3Н) и 3.79 с (3Н, ОСН₃), 6.82 с

6,7-Диметокси-N-метил-2,2',3,3',5',6'-гек-

(1Н) и 6.87 с (1Н, С₆Н₂), 7.05 к (1Н, NН, J 4.8 Гц).

сагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-

Найдено, %: С 64.83; Н 7.67; N 8.51. С₁₈Н₂₆N₂О₄.

1-карбоксамид (9). К раствору 6.4 г (0.02 моль)

Вычислено, %: С 64.65; Н 7.84; N 8.38.

дигидроизохинолина 8 в 100 мл метанола при тем-

пературе 0-5°С и при перемешивании небольшими

Метил-6,7-диметокси-1-(метилкарбамоил)-

порциями прибавляли 3.0 г (0.08 моль) боргидрида

2',3',5',6'-тетрагидро-1Н-спиро[изохинолин-

натрия. Оставляли на ночь при комнатной темпе-

4,4'-пиран]-2(3Н)-карбоксилат (11). K раство-

ратуре, отгоняли растворитель, к остатку добавля-

ру 1.3 г (0.004 моль) тетрагидроизохинолина 9 и

ли 100 мл воды и экстрагировали бензолом 3 раза

0.4 г (0.004 моль) триэтиламина в 30 мл бензола

по 50 мл. Бензольный раствор промывали водой,

прибавляли 0.4 г (0.004 моль) метилового эфира

сушили сульфатом магния, отгоняли растворитель

хлоругольной кислоты и перемешивали при ком-

и остаток перекристаллизовывали из смеси бен-

натной температуре 4 ч. К смеси прибавляли воду,

зол^_эфир (1:5). Выход 5.2 г (80%), т.пл. 175-177°С,

отделяли слои и водный раствор экстрагировали

R_f 0.50 (бензол-ацетон, 2:1, пары NH₃). ИК спектр,

бензолом (2×30мл). Объединенные бензольные

ν, см^-1: 3362, 3309 (NН, NН), 1666.7 (NСО). Спектр

растворы промывали водой, 10%-ной HCl, 10%-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.37-1.44 м (1Н), 1.77-1.97 м (2Н)

ным раствором Na₂CO₃, водой и сушили MgSO₄.

и 2.07-2.18 м (1Н, СН₂), 2.69 д (3Н, NСН₃, J 4.8 Гц),

Отгоняли растворитель и кристаллический оста-

2.83 д (1Н) и 3.31 д (1Н, NСН₂, J 12.5 Гц), 3.06 уш.с

ток перекристаллизовывали из смеси бензол-

(1Н, NНСН₂), 3.52-3.65 м (2Н) и 3.70-3.77 м (2Н,

эфир (1:1). Выход 1.0 г (65%), т.пл. 146-148°С,

ОСН₂), 3.75 с (3Н) и 3.79 с (3Н, ОСН₃), 4.29 с (1Н,

R_f 0.51 (бензол-ацетон, 1:1). ИК спектр, ν, см^-1:

СН), 6.84 с (1Н) и 6.92 с (1Н, С₆Н₂), 7.52 уш.к (1Н,

3332 (NН), 1687, 1669 (СО). Два изомера 60:40

NНСН₃, J 4.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.3

(%). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.78 уш.д (2Н, СН₂, J

(СН₃), 33.4, 35.3 (СН₂), 35.7 (СН₂), 46.6 (NСН₂),

14.0 Гц), 2.03-2.18 м (2Н, CH2), 2.70 д (3Н,

55.0 (ОСН₃), 55.3 (ОСН₃), 59.9 (СН), 62.9 (ОСН₂),

NНСН₃, J 4.5 Гц), 3.27 уш.д (0.4Н, J 12.5 Гц), 3.56

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВР

АЩЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

1165

уш.д (0.6Н, J 13.5 Гц), 3.81 уш.д (0.6Н, J 13.5 Гц)

11.3 Гц), 2.40 с (3Н, СН₃), 2.69 д (3Н, NСН₃, J

и 3.94 уш.д (0.4Н, NСН₂, J 12.5 Гц), 3.60-3.71 м

4.7 Гц), 3.60-3.71 м (2Н) и 3.73-3.82 м (2Н, ОСН₂),

(2Н) и 3.73-3.82 м (2Н, ОСН₂), 3.70 с (3Н), 3.77

3.74 с (3Н) и 3.77 с (3Н, OСН₃), 3.77 д (1Н) и 3.84 д

с (3Н) и 3.78 с (3Н, ОСН₃), 5.22 уш.с (0.4Н) и

(1Н, NСН₂, J 14.3 Гц), 4.07 с (1Н, СН), 6.67 с (1Н) и

5.28 уш.с (0.6Н, СН), 6.69 с (1Н), 6.88 уш.с (0.6Н)

6.73 с (1Н, С₆Н₂), 7.41 к (1Н, NН, J 4.7 Гц). Спектр

и 6.92 уш.с (0.4Н, С₆Н₂), 7.78 уш.с (0.4Н) и 7.99

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 7.6 (СН₃), 25.3 (СН₃), 35.7 (СН₂),

уш.с (0.6Н, NН). Найдено, %: С 60.52; Н 6.78; N

38.8 (СН₂), 45.3, 46.9 (NСН₂), 55.1 (ОСН₃), 55.3

7.29. С₁₉Н₂₆N₂О₆. Вычислено, %: С 60.30; Н 6.93;

(ОСН₃), 57.4 (NСН₂), 62.8 (СН₂), 63.0 (СН₂), 67.3

N 7.40.

(СН), 108.9 (СН), 109.1 (СН), 124.2, 135.1, 146.9,

148.2, 150.7, 151.2, 171.4. Найдено, %: С 60.78; Н

Метил-5-({6,7-диметокси-1-(метилкар-

6.56; N 13.32. С₂₁Н₂₈N₄О₅. Вычислено, %: С 60.56;

бамоил)-2',3',5',6'-тетрагидро-1Н-спиро[изохи-

Н 6.78; N 13.45.

нолин-4,4'-пиран]-2(3Н)-ил}метил)фуран-

2-карбоксилат (12а). Смесь 1.3 г (0.004 моль)

Дигидрохлорид

1-(6,7-диметокси-2,2',3,3',-

тетрагидроизохинолина

0.7 г

(0.004 моль)

5',6'-гексагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пи-

метил-5-хлорметилфуран-2-карбоксилата,

0.4 г

ран]-1-ил)-N-метилметанамина

(13). Восста-

(0.004 моль) триэтиламина и 2-3 кристалла KI в

новление 6,7-диметокси-N-метил-2',3',5',6'-тет-

смеси диоксан-этанол (10:1) нагревали при 60-

рагидро-3Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-1-

65°С 10 ч. Растворители отгоняли, остаток раство-

карбоксамида. К 1.9 г (0.05 моль) алюмогидрида

ряли в 30 мл 5%-ной HCl, примеси экстрагировали

лития в 50 мл абсолютного эфира при перемеши-

бензолом. Кислый раствор подщелачивали 10%-

вании прибавляли по каплям 1.9 г (0.006 моль)

ным раствором NaOH и экстрагировали бензолом.

дигидроизохинолина 8 в 50 мл абсолютного бен-

Экстракт сушили безводным MgSO₄, отгоняли

зола. Смесь кипятили 20 ч. Комплекс разлагали

растворитель и маслообразный остаток кристал-

водой, отфильтровывали и отгоняли растворите-

лизовали в эфире. Выход 1.0 г (53.8%), т.пл. 118-

ли. Остаток растворяли в абсолютном эфире, дей-

120°С, R_f 0.51 (бензол-ацетон, 2:1). ИК спектр, ν,

ствием эфирного раствора хлористого водорода

см^-1: 3310 (NН), 1730 (COO), 1645 (NСО). Спектр

получали гидрохлорид. Кристаллы гидрохлорида

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.78 уш.д (2Н, СН₂, J 14.0 Гц),

кипятили в этаноле и отфильтровывали нераство-

2.03-2.18 м (2Н, CH₂), 2.32 д (1Н) и 2.78 д (1Н,

римый в горячем спирте дигидрохлорид 13. Выход

NСН₂, J 11.7 Гц), 2.72 д (3Н, NНСН₃, J 4.8 Гц),

0.25 г (11%), т.пл. 192-193°С, R_f 0.33 (бутанол-

3.64 д (1Н) и 3.77 д (1Н, NСН₂, J 14.8 Гц), 3.74 с

уксусная кислота-вода, 5:3:3). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(3Н), 3.79 с (3Н) и 3.84 с (3Н, ОСН₃), 4.01 с (1Н,

м.д: 1.20-1.28 м (1Н), 1.70-1.82 м (1Н), 2.02-2.10

СН), 6.51 д (1Н, Н^4фурил, J 3.4 Гц), 6.68 с (1Н) и 6.91

м (1Н) и 2.26-2.34 м (1Н, СН₂), 2.67 с (3Н, СН₃),

с (1Н, С₆Н₂), 7.12 д (1Н, Н^3фурил, J 3.4 Гц), 7.24 к

3.11 д (1Н) и 3.21 д (1Н, NСН₂, J 13.6 Гц), 3.34 д.д

(1Н, NH, J 4.8 Гц). Найдено, %: С 62.58; Н 6.68; N

(1Н, J 14.2, 2.1 Гц) и 3.71 д.д (1Н, NСН₂СН, J 14.2,

6.29. С₂₄Н₃₀N₂О₇. Вычислено, %: С 62.87; Н 6.59;

9.3 Гц), 3.52-3.69 м (2Н) и 3.72-3.83 м (2Н, ОСН₂),

N 6.11.

3.79 с (6Н, ОСН₃), 4.79 д.д (1Н, СН, J 9.3, 2.1 Гц),

6.82 с (1Н) и 7.02 с (1Н, С₆Н₂), 9.65 уш.с (4Н, NН,

6,7-Диметокси-N-метил-2-[(4-метил-1,2,5-

HCl) Найдено, %: С 53.65; Н 7.31; Cl 18.78; N 7.57.

оксадиазол-3-ил)метил]-2,2',3,3',5',6'-гексаги-

С₁₇Н₂₆N₂О₃·2HCl. Вычислено, %: С 53.83; Н 7.44;

дро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-1-кар-

Cl 18.69; N 7.39.

боксамид (12b). Получали аналогично соедине-

нию 12а из 1.6 г (0.005 моль) тетрагидроизохи-

Характеристики кристаллов соединения

14,

нолина 9 и 0.7 г (0.005 моль) 4-метил-3-хлорме-

которое выделяли по охлаждении спиртового

тил-1,2,5-оксадиазола. Выход 1.2 г (57.7%), т.пл.

раствора, соответствовали таковым для гидрох-

126-128°С, R_f 0.47 (бензол-ацетон, 2:1). ИК спектр,

лорида тетрагидроизохинолина

9, полученного

ν, см^-1: 3309 (NН), 1662 (NСО). Спектр ЯМР ¹Н,

ранее. Выход гидрохлорида 14 1.3 г (61.4%), т.пл.

δ, м.д.: 1.78 уш.д (2Н, СН₂, J 14.0 Гц), 2.01-2.16

168-170°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 1.78 уш.д (2Н,

м (2Н, CH₂), 2.29 д (1Н) и 2.93 д (1Н, NСН₂, J

СН₂, J 14.0 Гц), 2.03-2.18 м (2Н, СН₂), 2.78 д (3Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1166

АГЕКЯН, ПАНОСЯН

NСН₃, J 4.6 Гц), 3.29-3.38 м (1Н) и 3.90-3.99 м

лина карбэтоксильнoй группы позволяет провести

(1Н, NСН₂), 3.60-3.71 м (2Н) и 3.73-3.82 м (2Н,

ряд реакций, приводящих к новым производным

ОСН₂), 3.79 с (3Н, OСН₃), 3.83 с (3Н, OСН₃), 5.13

4-спиротетрагидропиранзамещенного дигидро-

уш.с (1Н, СН), 6.92 с (1Н) и 7.04 с (1Н, С₆Н₂), 9.06

изохинолина с различными функциональными

уш.с (1Н) и 10.91 уш.с (1Н, NН+НCl), 9.25 к (1Н,

группами в положении 1. Введены различные

NНСН₃, J 4.6 Гц). Найдено, %: С 57.41; Н 7.21; Cl

заместители в положение 2 гетероциклического

9.76; N 7.67. С₁₇Н₂₄N₂О₄·HCl. Вычислено, %: С

кольца 4-спиротетрагидропиранзамещенного те-

57.22; Н 7.06; Cl 9.94; N 7.85.

трагидроизохинолина, полученного восстановле-

нием соответствующего N-метилкарбоксамидного

Гидробромид

6,7-дигидрокси-2,2',3,3',5',6'-

производного дигидроизохинолина.

гексагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-

1-карбоновой кислоты

(15). Раствор

0.96 г

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

(0.003 моль) изохинолина 9 в 50 мл бромистоводо-

Агекян Aся Aгековна, ORCID: https://

родной кислоты кипятили 3 ч. По охлаждении об-

orcid.org/0000-0001-6151-4951

разовавшиеся кристаллы отфильтровывали и про-

Паносян Генрих Агавардович, ORCID: https://

мывали холодной водой. Выход 0.6 г (60%), т.пл.

orcid.org/0000-0001-8311-6276

210-212°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.62 уш.д (1Н,

J 13.8 Гц), 1.81-1.97 м (2Н) и 2.01-2.13 м (1Н, CH₂),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

3.54-3.68 м (4Н) и 3.74-3.82 м (2Н, ОСН₂ и NСН₂),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

4.97 с (1Н, СН), 6.83 с (1Н) и 6.88 с (1Н, С₆Н₂), 8.72

тересов.

уш.с (1Н) и 8.97 уш.с (1Н, ОН), 9.66 уш.с (2Н, NH,

HBr), 9.7 уш.с (1Н, СООН). Найдено, %: С 46.49;

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Н 5.17; N 3.78. С₁₄Н₁₇NО₅·НBr. Вычислено, %: С

1. Passler U., Knolker H.-J. The Alkaloids: Chemistry and

46.68; Н 5.04; N 3.89.

Biology. Amsterdam: Еlsevier, 2011, 70, 79.

Гидрохлорид

6,7-диметокси-2,2',3,3',5',6'-

2. Mашковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

Новая волна. 2010, 409, 410.

гексагидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-

1-карбоновой кислоты

(16). Раствор

0.64 г

3. Graig P.N., Nabenhauer F.P., Williams P.M., Macko E.,

(0.002 моль) соединения 9 в 20 мл соляной кис-

Toner J. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1316-1317. doi

10.1021/ja01125a051

лоты кипятили 10 ч. Образовавшиеся кристаллы

отфильтровывали и промывали холодной водой.

4. Gitto R., DeLuca L., Ferro S., Agnello S., Russo E.,

De Sarro G., Chimirri A. Chem. Pharm. Bull. 2010, 58,

Выход 0.45 г (65%), т.пл. 180-182°С. Спектр ЯМР

1602-1605. doi 10.1248/cpb.58.1602

¹Н, δ, м.д: 1.55-1.63 м (1Н), 1.93-2.08 м (2Н) и

5. Глушков В.А., Арапов К.А., Минова О.Н., Исмайло-

2.13-2.25 м (1Н, СН₂), 3.56-3.71 м (4Н) и 3.74-3.84

ва Н.Г., Сыропятов Б.Я., Шкляев Ю.В. Хим.-фарм.

м (2Н, NСН₂ и ОСН₂), 3.80 с (3Н) и 3.84 с (3Н,

ж. 2006, 40, 18-21. [Glushkov V.A., Аrapov K.A.,

ОСН₃), 5.01 с (1Н, СН), 6.00 (2Н, NH+HCl), 6.94 с

Minova O.N., Ismailova N.G., Syropyatov B.Y.,

(1Н) и 6.99 с (1Н, С₆Н₂), 10.00 уш.с (1Н, СООН).

Shklyaev Yu.V. Pharm. Chem. J. 2006, 40, 363-366.]

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 32.7, 35.5 (СН₂), 36.2

doi 10.1007/s11094-006-0128-1

(СН₂), 43.1 (NСН₂), 54.5 (СН), 55.3 (СН₃), 55.4

6. Panchaud Ph., Bruyere Th., Blumstein A.-C., Bur D.,

(СН₃), 62.7 (2ОСН₂), 109.0 (СН), 110.2 (СН), 117.9,

Chambovey A., Ertel E.A., Gude M., Hubschwerlen C.,

132.4, 147.7, 149.4, 168.6. Найдено, %: С 55.71; Н

Jacob L., Kimmerlin Th., Pfeifer L., Seiler P., Ritz D.,

6.68; Cl 10.20; N 4.21. С₁₆Н₂₁NО₅·НCl. Вычислено,

Rueedi G. J. Med. Chem. 2017, 60, 3755-3777. doi

%: С 55.90; Н 6.45; Cl 10.31; N 4.07.

10.1021/asc.jmedchem.6b01834

7. Scott J.D., Williams R.M. Chem. Rev. 2002, 102,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1669-1730. doi 10.1021/cr010212u

Разработан оптимальный путь синтеза этило-

8. Kubota H., Watanabe T., Kakefuda A., Masuda N., Wa-

вого эфира

6,7-диметокси-2',3',5',6'-тетрагидро-

da K., Ishii N., Sakamoto S., Tsukamoto S. J. Bioorg.

3Н-спиро[изохинолин-4,4’-пиран]-1-карбоновой

Med. Chem. Lett. 2004, 12, 3049-3052. doi 10.1016/

кислоты. Наличие в положении 1 дигидроизохино-

j.bmcl.2004.04.031

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВР

АЩЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

1167

9. Земцова М.Н., Головко Ю.А., Грузд Ю.А., Куле-

13. Galvis C. E. P., Macнas M.A., Kouznetsov V.V.

мина С.В., Баймуратов М.Р., Климочкин Ю.Н.

Synthesis. 2019, 51, 1949-1960. doi 10.1055/s-0037-

ЖОрХ. 2021, 57, 728-736. [Zemtsova M.N., Golov-

1610684

ko Yu.A., Gruzd Yu.A., Kulemina S.V., Baimura-

14. Михайловский А.Г., Погорелова Е.С., Першина Н.Н.

tov M.R., Klimochkin Yu.N. Russ. J. Org. Chem. 2021,

ХГС. 2020, 56, 562-565. [Mikhailovskii A.G., Po-

57, 793-800.] doi 10.1134/S1070428021050055

gorelova E.S., Pershina N.N. Chem. Heterocycl.

Compd. 2020, 56, 562-565.] doi 10.1007/s10593-020-

10. Riganti C., Contino M., Guglielmo S., Perrone M.G.,

02700-w

Salaroglio I.C, Milosevic V., Giampietro R., Leonet-

15. Маркарян Э.А., Арустамян Ж.С., Василян С.С.,

ti, F., Rolando B., Lazzarato L., Colabufo N.A., Frutte-

Маркарян К.Ж. Арм. Хим. ж. 1976, 29, 591-596.

ro R. J. Med. Chem. 2019, 62, 974-986. doi 10.1021/

acs.jmedchem.8b01655

16. Агекян A.A., Мкрян Г.Г., Паносян Г.А., Сафа-

рян А.С, Аракелян А.Г, Степанян Г.М. ЖОрХ. 2020,

11. Lin C., Li P., Wang L. Tetrahedron Lett. 2021, 73,

56, 283-289. [Aghekyan A.A., Mkryan G.G., Pano-

153102. doi 10.1016/j.tetlet.2021.153102

syan H.A, Safaryan A.S., Arakelyan A.S., Stepa-

12. Crestey F., Jensen A.A., Soerensen Ch., Magnus Ch.B.,

nyan H.M. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 281-286.] doi

Andreasen J.T., Peters G.H.J., Kristensen J.L.

10.1134/S1070428020020177

J. Med. Chem. 2018, 61, 1719-1729. doi 10.1021/

17. Амбарцумян Э.Н., Ворсканян А.С., Енгоян А.П.

acs.jmedchem.7b01895

Хим. ж. Армении. 2011, 64, 544-550.

Synthesis and Some Transformations of Ethyl 6,7-Dimethoxy-

2',3',5',6'-tetrahydro-3H-spiro[isoquinoline-4,4'-pyran]-

1-carboxilate

A. A. Aghekyan* and H. A. Panosyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA,

prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014 Armenia

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Received December 28, 2021; revised January 11, 2022; accepted January 13, 2022

By the reaction of [4-(3,4-dimethoxyphenyl)tetrahydro-2Н-pyran-4-yl]methylamine with diethyloxalate was syn-

thesized ethyl 2-{[4-(3,4-dimethoxyphenyl)tetrahydro-2Н-pyran-4-yl]methylamino}-2-oxoacetate, by cycliza-

tion of which with phosphorus oxychloroxide in the condition of Bischler-Napieralski reaction 1-carbethoxysub-

stituted dihydroisoquinoline was obtained. The latter by the action of methylamine is converted to corresponding

N-methylcarboxamide derivative, the reduction of which 6,7-dimethoxy-N-methyl-2,2',3,3',5',6'-hexahy-

dro-1Н-spiro[isquinoline-4,4'-pyran]-1-carboxamide was carried out. By a number of the chemical reactions

new derivatives of the 4-spirotetrahydropyransubstituted-dihydro- and tetrahydroisoquinolines with various

different substituents in the first and second positions of the heterocyclic ring have been obtained.

Keywords: tetrahydropyran, diethyloxalate, carboxamide, tetrahydroisoquinoline, reduction, Bischler-Napi-

eralski reaction

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022