ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1192-1199

УДК 547.594.3

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-

1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ

РЕАГЕНТАМИ. АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ

АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДРАЗОНОВ И 2,3,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-

1H-ИНДАЗОЛОВ

^a ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России,

Россия, 614990 Пермь, ул. Полевая, 2

^b ФГАОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

Россия, 614990 Пермь, ул. Букирева, 15

^с Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения,

Россия, 614045 Пермь, ул. Монастырская, 82

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступила в редакцию: 01.02.2022 г.

После доработки 12.02.2022 г.

принята к публикации 14.02.2022 г.

Взаимодействием 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с тозил-

гидразидом, 2,4-динитрофенилгидразином и фенилгидразином в этаноле получены новые 2-арил-4-ги-

дрокси-4-метил-6-(2-тозилгидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамиды, 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-[2-

(2,4-динитрофенил)гидразоно]циклогексан-1,3-дикарбоксамиды и 4-арил-6-гидрокси-6-метил-3-оксо-2-

фенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индазол-5-карбоксамиды соответственно. Изучена антиноцицептивная

активность полученных соединений.

Ключевые слова: 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды, тозилгидразид, 2,4-динитрофенилгидразин,

фенилгидразин, гидразоны, гексагидроиндазол-5-карбоксамиды, антиноцицептивная активность

DOI: 10.31857/S0514749222110076, EDN: LSFDGB

ВВЕДЕНИЕ

Ранее нами было показано, что взаимодействие

N-незамещенных

6-оксоциклогексан-1,3-дикар-

Функционализированные циклогексаноны

боксамидов с гидразин-гидратом протекает с уча-

доступные, высокореакционноспособные, поли-

стием 1,3-дикарбонильного фрагмента с циклиза-

функциональные соединения, удобные для син-

цией с образованием производных индазола [10],

теза на их основе гетероциклических соединений.

а взаимодействие с гидроксиламином приводит к

Производные циклогексанонов

- структурные

соответствующим оксимам [11]. Взаимодействие

фрагменты большого ряда биологически актив-

6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с дру-

ных соединений, обладающих противомикробной

гими нуклеофильными реагентами не изучалось.

[1-3], цитостатической [4], анальгетической [5],

Среди полученных ранее производных функцио-

антифаговой [6], противосудорожной [7], проти-

нализированных циклогексанонов были обнару-

вовоспалительной [8] и психоседативной активно-

жены вещества, проявляющие анальгетическую

стью [9].

активность [5, 10].

1192

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ

1193

Схема 1

NH S

S NH NH₂

O O

EtOH, t°

R¹

O NH₂

R²

2a, b

NH₂

O₂N

NO₂

NH₂

NO₂

R¹

EtOH, t°

NH₂

AcOH

R¹

O NH₂

R²

1a-g

O NH₂

R²

2c-e

NH NH₂

EtOH, t°

R¹

R²

O NH₂

3a, b

R1 = H, R2 = CH₃ (1a, 2a); R1 = H, R2 = Br (1b, 2b); R1 = NO₂, R2 = H (1c, 1f, 2c, 3a);

R1 = H, R2 = COOCH₃ (1d, 2d); R1 = H, R2 = Cl (1e, 2e); R1 = R2 = H (1g, 3b).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4,5,6,7-гексагидро-1H-индазол-5-карбоксамиды

3a, b соответственно (схема 1).

С целью изучения реакционной способности

N-незамещенных

6-оксоциклогексан-1,3-дикар-

Соединения 2a, b и 3a, b представляют собой

боксамидов, а также с целью получения новых

бесцветные или светло-желтые кристалличе-

биологически активных соединений нами было

ские вещества, соединения 2с-е - ярко-желтые

исследовано взаимодействие

2-арил-4-гидрок-

кристаллические вещества, растворимые в ди-

метилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде

си-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксами-

(ДМФА), при нагревании в этиловом и изопропи-

дов 1a-g с тозилгидразидом, 2,4-динитрофенилги-

ловом спиртах, в ацетоне, нерастворимые в воде.

дразином и фенилгидразином. При кипячении ре-

агентов в этиловом спирте были получены новые

В спектрах ЯМР ¹H растворов соединений

2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-(2-тозилгидразоно)-

2a-e наблюдаются 2 дублета протонов групп CH

циклогексан-1,3-дикарбоксамиды 2a, b, 2-арил-

в положениях 1 и 3 цикла (2.55-3.71 и 3.36-3.80

4-гидрокси-4-метил-6-[2-(2,4-динитрофенил)ги-

м.д., J 12.0 Гц), триплет протона в положении 2

дразоно]циклогексан-1,3-дикарбоксамиды 2c-e и

цикла (3.59-3.91 м.д., J 12.0 Гц), синглет 2 прото-

4-арил-6-гидрокси-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3,-

нов амидной группы в положении 3 цикла (6.82-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1194

ГЕЙН и др.

H7B

O³

H^7A C9

C17

C16

C10

C11

C18

C12

C14

C15

C13

C21

C19

C20

H1B

H1A

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 2c по данным РСА в тепловых эллипсоидах 30% вероятности

7.25 м.д.) и 2 синглета протонов амидной группы

ных связей (МВС), за счет которой молекулы в

в положении 1 цикла (6.60-6.97 и 7.00-7.08 м.д.).

кристалле связаны в трехмерную сеть.

Наличие сигнала пятого NH протона, смещенно-

Индазолы 3a, b могут существовать в виде не-

го в область более слабого поля по сравнению с

скольких кетонных или енольных таутомерных

сигналами NH протонов амидных групп (10.10-

форм [8, 10, 12]. Локализация протона и расположе-

11.07 м.д.), свидетельствует о существовании со-

ние двойных связей в пиразольном цикле частич-

единений 2a-e в гидразонной форме. В спектрах

но гидрированных индазолов по-прежнему оста-

ЯМР ¹³С растворов соединений 2a-е присутству-

ются предметом дискуссий. Растворы соединений

ют сигналы при 28.01-28.70 (CH₃), 167.95-169.76

3a, b дают интенсивное фиолетовое окрашивание

(C¹ONH₂), 174.07-174.56 (C³ONH₂) м.д.

со спиртовым раствором FeCl₃ (III). В спектрах

Для установления пространственного строе-

ЯМР ¹H растворов соединений 3a, b наблюдаются

ния, в том числе относительной конфигурации

2 дублета протонов при С⁵ и С⁴ цикла (3.47-3.52,

хиральных центров, проведено рентгеноструктур-

3.81-3.93 м.д., J 10.0-10.2 Гц), 2 синглета NH про-

ное исследование монокристалла соединения 2с.

тонов амидной группы (6.62-7.05 м.д.) и синглет

Согласно данным рентгеноструктурного анализа

в области 10.66-10.71 м.д., соответствующий NH-

(РСА) (рис. 1), соединение 2c кристаллизуется в

протону пиразольного цикла. Для установления

центросимметричной пространственной группе

строения соединений 3a, b в кристаллическом со-

моноклинной сингонии в виде сольвата с этанолом

стоянии было проведено рентгеноструктурное ис-

в соотношении 1:1 (молекула этанола на рис. 1 не

следование кристалла соединения 3b.

изображена). Циклогексановое кольцо находится

в конформации кресло с экваториальным распо-

Согласно данным РСА (рис. 2), соединение

ложением метильного, фенильного и 2 карбамо-

3b кристаллизуется в центросимметричной про-

ильных заместителей. Остаток гидразина лежит

странственной группе моноклинной сингонии.

в одной плоскости с динитрофенильным замести-

Пиразольный цикл плоский в пределах 0.03 Å,

телем, что позволяет ему участвовать в образова-

атом водорода H² однозначно локализован у ато-

нии внутримолекулярной водородной связи (ВВС)

ма азота N². Циклогексеновое кольцо находится в

N³-H³∙∙∙O⁴ (рис. 1, пунктирная линия). Все NH₂ и

конформации полукресло, атомы C⁵ и C⁶ отклоня-

OH группы соединения 2c и этанола участвуют в

ются на 0.30 и -0.44 Å в разные стороны от пло-

образовании системы межмолекулярных водород-

скости C⁷C²C³C⁴. Как и в соединении 2c, наиболее

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ

1195

объемные заместители (метильный, фенильный и

C15

карбамоильный) находятся в псевдоэкваториаль-

ных положениях. Гидроксильная группа образует

внутримолекулярную водородную связь (ВВС)

O¹-H¹∙∙∙O² (рис. 2, пунктирная линия). За счет

C14

C17

межмолекулярной водородной связи (МВС) с уча-

C18

стием групп NH₂ и NH молекулы в кристалле свя-

H3B

C16

C19

заны в трехмерную сеть.

C13

Полученные соединения 2a, b, d и 3а были

C21

C20

подвергнуты биологическому скринингу на анти-

C12

C10

ноцицептивную активность. Статистически обра-

ботанные результаты представлены в таблице. Как

C11

видно из полученных данных, все исследованные

соединения проявляют выраженное антиноци-

Рис. 2. Общий вид молекулы соединения 3b по дан-

ным РСА в тепловых эллипсоидах 30% вероятности

цептивное действие. Наиболее выраженный анти-

ноцицептивный эффект оказывает соединение 3а,

SCALE3 ABSPACK [13]. Структуры расшифрова-

достоверно превышая таковой препарата сравне-

ны с помощью программы SHELXS [14] и уточ-

ния метамизола натрия.

нены полноматричным методом наименьших ква-

дратов (МНК) по F² в анизотропном приближении

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

для всех неводородных атомов с помощью про-

ИК спектры записаны в вазелиновом масле на

граммы SHELXL [15] с графическим интерфейсом

Фурье-спектрометре ФСМ-1202 (Россия). Спектры

OLEX2 [16]. Атомы водорода включены в уточ-

ЯМР ¹Н и ¹³C записаны для образцов в ДМСО-d₆

нение в модели наездник (за исключением атомов

на приборе Bruker DRX 400 (Германия) с рабочи-

водорода групп OH и NH₂, уточненных независи-

ми частотами 400 и 100 МГц соответственно, вну-

мо в изотропном приближении). Результаты РСА

тренний стандарт - тетраметилсилан. Элементный

зарегистрированы в Кембриджском центре кри-

анализ проводили на приборе PerkinElmer 2400

сталлографических данных под номерами CCDC

(США). Температуру плавления определяли на

2141734 и CCDC 213336 и могут быть запрошены

приборе Melting Point M-565 (Швейцария). РСА

по адресу: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

выполнен на монокристальном дифрактометре

Xcalibur Ruby с ССD-детектором (Израиль) по

Кристаллографические данные соединения 2c.

стандартной методике (MoK_α-излучение, 295(2) K,

Моноклинная сингония, пространственная группа

ω-сканирование c шагом 1°). Поглощение учте-

C2/c, C₂₁H₂₁N₇O₉∙C₂H₆O, M 561.51, a 38.765(12) Å,

но эмпирически с использованием алгоритма

b 12.1453(15) Å, c 11.3988(18) Å, β 95.72(2)°, V

Антиноцицептивная активность синтезированных соединений 2a, b, d и 3а в концентрациях 50 мг/кг

Соединение

Время оборонительного рефлекса на пике действия^а, с

19.94±0.68

20.88±0.44)

21.60±0,68

24.60±0.98)

Метамизол натрия^b

16.60±3.40 (p < 0.1)

Контроль^c

10.78±0.34

^a Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05

^b В дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀)

^c 2%-ный крахмальный раствор

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1196

ГЕЙН и др.

5340(2) Å³, Z 8, d_выч 1.397 г·см^-3, μ 0.111 см^-1.

2-(4-Бромфенил)-4-гидрокси-4-метил-6-(2-

Окончательные параметры уточнения: R₁ 0.0693

тозилгидразоно)циклогексан-1,3-дикарбок-

[для 4195 отражений с I > 2σ(I)], wR₂ 0.2043 (для

самид (2b). Выход 0.3 г (21%), т.пл. 226-228°С

всех 6534 независимых отражений, R_int 0.0678),

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3490 (OH), 3384,

S 1.035.

3223 (NH), 1670, 1649 (CON, С=N). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 1.20 с (3Н, CH₃), 1.89 д (1Н, С⁵Н_АН_В,

Кристаллографические данные соединения 3b.

J 14.0 Гц), 2.38 с (3H, 4-CH₃C₆H₄ SO₂), 2.62 д (1Н,

Моноклинная сингония, пространственная груп-

С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.99 д (1H, C³H, J 12.0 Гц),

па P2₁/c, C₂₁H₂₁N₃O₃, M 363.41, a 11.109(2) Å,

3.35 д (1H, C¹H, J 12.0 Гц), 3.59 т (1H, C²H, J

b 14.677(2) Å, c 12.287(2) Å, β 110.00(2)°, V

12.0 Гц), 4.88 с (1Н, ОН), 6.60 с (1H, NH₂), 6.85 с

1882.6(6) Å³, Z 4, d_выч 1.282 г·см^-3, μ 0.087 см^-1.

(2H, NH₂), 7.08 с (1H, NH₂), 7.15 д (2H, 4-BrC₆H₄,

Окончательные параметры уточнения: R₁ 0.0521

J 8.0 Гц), 7.33 д (2H, 4-BrC₆H₄, J 8.0 Гц), 7.40

[для 2970 отражений с I > 2σ(I)], wR₂ 0.1529 (для

д (2Н, 4-CH3С6Н4SO2, J 8.0 Гц), 7.76 д (2Н,

всех 4378 независимых отражений, R_int 0.0349),

4-CH₃С₆Н₄SO₂, J 8.0 Гц), 10.10 с (1Н, NH). Спектр

S 1.039.

C, δ, м.д.: 21.00, 28.70, 43.60, 55.22, 55.86,

ЯМР ¹³

2-Арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогек-

70.59, 119.40, 127.72, 129.06, 130.44, 130.80, 136.43,

сан-1,3-дикарбоксамиды 1a-g получали по извест-

140.46, 142.69, 156.04, 169.76, 174.56. Найдено,

ной методике [17].

%: C 49.09; H 4.62; N 10.42. C₂₂H₂₅BrN₄O₅S.

4-Гидрокси-4-метил-2-(п-толил)-6-(2-то-

Вычислено, %: C 49.17; H 4.69; N 10.43.

зилгидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамид

4-Гидрокси-4-метил-6-[2-(2,4-динитрофе-

(2a). К раствору 1 г (0.003 моль) 4-гидрокси-4-ме-

нил)гидразоно]-2-(3-нитрофенил)циклогек-

тил-6-оксо-2-п-толилциклогексан-1,3-дикарбокса-

сан-1,3-дикарбоксамид

(2с). К раствору

1 г

мида (1a) в 35 мл 95%-ного этилового спирта до-

(0.003 моль)

4-гидрокси-4-метил-2-(3-нитрофе-

бавляли 0.74 г (20%-ный избыток) тозилгидразида

нил)-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида

1с

(97%, Sigma-Aldrich). Реакционную смесь кипяти-

в 30 мл 95%-ного этилового спирта добавляли

ли 6 ч, затем охлаждали. Кристаллы отфильтровы-

0.71 г (20%-ный избыток) N-(2,4-динитрофенил)-

вали и перекристаллизовывали из этилового спир-

гидразина (98%, Россия) и 0.6 мл (2 об %) ледяной

та. Выход 0.24 г (36%), т.пл. 240-242°С (этанол).

уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятили

ИК спектр, ν, см^-1: 3492 (OH), 3447, 3316, 3277,

4.5 ч, затем охлаждали. Кристаллы отфильтровы-

3177 (NH), 1685, 1657 (CON, С=N). Спектр ЯМР

вали и перекристаллизовывали из этилового спир-

¹Н, δ, м.д.: 1.23 с (3Н, CH₃), 2.10 д (1Н, С⁵Н_АН_В,

та. Выход 0.8 г (52%), т.пл. 223-225°С (этанол). ИК

J 14.0 Гц), 2.26 с (3H, 4-CH₃C₆H₄), 2.42 д (1Н,

спектр, ν, см^-1: 3503 (OH), 3377, 3329 (NH), 1691,

С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.45 с (3Н, 4-СН₃C₆H₄SO₂),

1659 (CON, C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.35 с

2.55 д (1H, C³H, J 12.0 Гц), 3.46 д (1H, C¹H, J

(3Н, CH₃), 2.45 д (1Н, С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.93 д

12.0 Гц), 3.65 т (1H, C²H, J 12.0 Гц), 4.63 с (1Н,

(1Н, С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.99 д (1H, C³H, J 12.0 Гц),

ОН), 6.48 д (2H, 4-CH₃C₆H₄, J 8.0 Гц), 6.90 д (2H,

3.79 д (1H, C¹H, J 12.0 Гц), 3.90 т (1H, C²H, J

4-CH₃C₆H₄, J 8.0 Гц), 6.95 с (1H, NH₂), 7.00 с

12.0 Гц), 5.18 с (1Н, ОН), 6.79 с (1H, NH₂), 6.97

(1H, NH₂), 7.47 д (2Н, 4-CH₃С₆Н₄SO₂, J 8.0 Гц),

с (1H, NH₂), 7.25 с (2H, NH₂), 7.61 т (1H, C₆H₃, J

7.67 д (2Н, 4-CH₃С₆Н₄SO₂, J 8.0 Гц), 10.83 с (1Н,

8.0 Гц), 7.78 д (2H, 3-NO₂C₆H₄, J 12.0 Гц), 8.09 д

NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 20.63, 21.17, 28.01,

(1Н, 3-NO₂С₆Н₄, J 8.0 Гц), 8.18 с (1Н, 3-NO₂С₆Н₄),

57.65, 69.23, 103.84, 127.50, 127.66, 128.27, 129.70,

8.38 д (1H, C₆H₃, J 12.0 Гц), 8.90 с (1H, C₆H₃), 11.07

132.70, 134.87, 137.53, 145.20, 160.36, 164.95,

с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 18.50, 28.66,

174.45. Найдено, %: C 58.39; H 5.92; N 11.82.

44.79, 55.51, 55.74, 56.01, 71.41, 115.81, 121.71,

C₂₃H₂₈N₄O₅S. Вычислено, %: C 58.46; H 5.97; N

123.04, 129.19, 129.27, 129.96, 135.83, 137.07,

11.86.

143.18, 144.97, 147.55, 157.65, 169.59, 174.04.

Соединение

2b получали аналогично из

Найдено, %: C 48.89; H 4.07; N 18.98. C₂₁H₂₁N₇O₉.

0.003 моль (1 г) соединения 1b.

Вычислено, %: C 48.93; H 4.11; N 19.02.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ

1197

Соединения 2d, e получали аналогично из

7.24 с (2H, CONH₂), 6.65-6.68 м (1H, Ph), 7.07-7.13

0.003 моль (1 г) соединений 1d и 1e.

м (4H, Ar), 7.57 т (1H, 3-NO₂C₆H₄, J 8.0 Гц), 7.69 д

(1Н, 3-NO₂C₆H₄, J 8.0 Гц), 8.06 д (1Н, 3-NO₂C₆H₄,

4-Гидрокси-4-метил-6-[2-(2,4-динитрофе-

J 8.0 Гц), 8.11 с (1Н, 3-NO₂C₆H₄), 10.66 с (1Н, NH).

нил)гидразоно]-2-(4-метоксикарбонилфенил)-

Найдено, %: C 61.39; H 5.32; N 13.62. C₂₁H₂₂N₄O₅.

циклогексан-1,3-дикарбоксамид

(2d). Выход

Вычислено, %: C 61.45; H 5.40; N 13.65.

0.37 г (28%), т.пл. 225-227°С (этанол). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 1.33 с (3Н, CH₃), 2.43 д (1Н, С⁵Н_АН_В, J

Соединение

3b получали аналогично из

14.0 Гц), 2.86 д (1Н, С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 3.71 д (1H,

0.003 моль (1 г) соединения 1g.

C³H, J 12.0 Гц), 3.80 д (1H, C¹H, J 12.0 Гц), 3.85 с

6-Гидрокси-6-метил-3-оксо-2,4-дифенил-

(3H, OCH₃), 3.91 т (1H, C²H, J 12.0 Гц), 5.16 с (1Н,

2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индазол-5-кар-

ОН), 6.71 с (1H, NH₂), 6.94 с (1H, NH₂), 7.17 с (2H,

боксамид (3b). Выход 0.71 г (65%), т.пл. 276-278°С

NH), 7.43 д (2H, 4-COOCH₃C₆H₄, J 8.0 Гц), 7.77 д

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3462 (OH), 3303 (NH),

(1H, C₆H₃, J 8.0 Гц), 7.86 д (2H, 4-COOCH₃C₆H₄,

1670 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.29 с (3Н,

J 8.0 Гц), 8.39 д (1Н, С₆Н₃, J 8.0 Гц), 8.89 с (1H,

CH₃), 2.42 д (1Н, С⁷Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.72 д (1Н,

C₆H₃), 11.06 с (1Н, NH). Найдено, %: C 52.19; H

С⁷Н_АН_В, J 14.0 Гц), 3.47 д (1H, C⁵H, J 10.0 Гц),

4.57; N 15.86. C₂₃H₂₄N₆O₉. Вычислено, %: C 52.27;

3.93 д (1H, C⁴H, J 10.0 Гц), 4.74 с (1Н, ОН), 7.05 с

H 4.58; N 15.90.

), 7.39-7.68 м (5H,

(2H, NH₂), 7.30-7.35 м (5H, C₆H₅

4-Гидрокси-4-метил-6-[2-(2,4-динитрофе-

C₆H₅), 10.71 с (1Н, NH). Найдено, %: C 68.99; H

нил)гидразоно]-2-(4-хлорофенил)циклогексан-

6.32; N 11.42. C₂₁H₂₃N₃O₃. Вычислено, %: C 69.02;

1,3-дикарбоксамид (2e). Выход 0.72 г (48%),

H 6.34; N 11.50.

т.пл. 195-197°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

Фармакологический скрининг антиноци-

1.34 с (3Н, CH₃), 2.36 д (1Н, С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц),

цептивной активности проводили на белых нели-

2.80 д (1Н, С⁵Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.89 д (1H, C³H, J

нейных мышах (самках) массой 18-22 г методом

12.0 Гц), 3.62 д (1H, C¹H, J 12.0 Гц), 3.81 т (1H,

термического раздражения

«горячая пластина»

C²H, J 12.0 Гц), 5.17 с (1Н, ОН), 6.67 с (1H, NH₂),

[18]. Для оценки болевой чувствительности ис-

6.72 с (1H, NH₂), 6.96 с (2H, NH), 7.25 д (1H, C₆H₃,

пользовали прибор (анальгезиметр) ЕН-01 Orchid

J 8.0 Гц), 7.31 д (2H, 4-ClC₆H₄, J 8.0 Гц), 7.76 д

Scientific (Индия).

(2H, 4-ClC₆H₄, J 8.0 Гц), 8.42 д (1Н, С₆Н₃, J 8.0 Гц),

8.77 с (1H, C₆H₃), 10.99 с (1Н, NH). Найдено, %: C

Исследуемые вещества вводили внутрибрю-

49.89; H 4.07; N 16.56. C₂₁H₂₁ClN₆O₇. Вычислено,

шинно в концентрации 50 мг/кг в виде взвеси в

%: C 49.96; H 4.19; N 16.65.

2%-ном крахмальном растворе за 30 мин до по-

мещения животных на нагретую до 53.5°С метал-

6-Гидрокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-

оксо-2-фенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-инда-

лическую пластину [19]. В опытах использовали

животных с исходным латентным действием обо-

зол-5-карбоксамид (3a). К 1 г (0,003 моль) 4-ги-

дрокси-4-метил-2-(3-нитрофенил)-6-оксоцикло-

ронительного рефлекса не более 40 с. Показателем

гексан-1,3-дикарбоксамида 1f в 30 мл 95%-ного

ноцицепции служила длительность пребывания

этилового спирта по каплям прибавляли 0.35 мл

животного на горячей пластине до появления пове-

(20%-ный избыток) фенилгидразина (97%, Acros

денческого ответа на ноцицептивную стимуляцию

Organics). Реакционную смесь кипятили в течение

(облизывания задних лап, прыжков, отдергивания

4.5 ч, затем охлаждали. Выпавшие кристаллы от-

задних лап), измеряемая в секундах. Каждое сое-

фильтровывали и перекристаллизовывали из эти-

динение испытывали на 6 животных. Результаты

лового спирта. Выход 0.30 г (26%), т.пл. 190-192°С

оценивали по увеличению времени наступления

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3456 (OH), 3306 (NH),

оборонительного рефлекса по сравнению с исход-

1668 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.30 с (3Н,

ными данными. Эффект оценивали через 0.5, 1 и

CH₃), 1.99 д (1Н, С⁷Н_АН_В, J 14.0 Гц), 2.79 д (1Н,

2 ч после введения соединений. Контрольной

С⁷Н_АН_В, J 14.0 Гц), 3.52 д (1H, C⁵H, J 10.2 Гц),

группе животных вводили 2%-ный крахмальный

3.81 д (1H, C⁴H, J 10.1 Гц), 4.96 с (1Н, ОН), 6.94 с,

раствор, в качестве препарата сравнения исполь-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1198

ГЕЙН и др.

зовали коммерчески доступную субстанцию ме-

3. Amirthaganesan S., Aridoss G., Park K.S., Lim K.T.,

тамизола натрия (ООО «Фармхимкомплект») в

Jeong Y.T. Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 1135-

1142. doi 10.5012/bkcs.2010.31.5.1135

дозе 93 мг/кг, соответствующей ЕД₅₀ по тесту

«горячая пластина». Статистическую обработку

4. Dandawate P., Khan E., Padhye S., Gaba H., Sinha S.,

экспериментального материала проводили с ис-

Deshpande J., wamy K.V., Khetmalas M., Ahmad A.,

пользованием критериев достоверности Фишера-

Sarkar F.H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3104-

3108. doi 10.1016/j.bmcl.2012.03.060

Стьюдента.

5. Ghodse A.H., Galea S. Side Effects Drugs Annual.

Эффект считали достоверным при р < 0.05 [20].

2011, 33, 205-239. doi 10.1016/B978-0-444-53741-

Исследования выполнены в соответствии со

6.00008-8

всеми применимыми международными, нацио-

6. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А.,

нальными и институциональными руководящими

Плотников О.П. Хим.-фарм. ж. 2001, 35, 24-26.

принципами по уходу и использованию животных.

[Sorokin V.V., Kriven’ko A.P., Vinogradova N.A.,

Plotnikov O.P. Pharm. Chem. J. 2001, 35, 488-490.]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

doi 10.1023/A:1014090608261

Реакцией замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-

7. Jain J., Kumar Y., Sinha R., Kumar R., Stab-

дикарбоксамидов с тозилгидразидом, 2,4-дини-

les J. Med. Chem. 2011, 7, 56-61. doi 10.2174/

трофенилгидразином и фенилгидразином в эта-

157340611794072689

ноле получены новые производные гидразонов и

8. Guglielmotti A., Capezzone de Joannon A., Cazzol-

2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индазолов. Все изучен-

la N., Marchetti M, Soldo L., Cavallo G., Pinza M.

ные соединения - перспективная группа органиче-

Pharmacol. Res. 1995, 32, 369-373. doi 10.1016/

ских веществ для дальнейшего целенаправленного

S1043-6618(05)80042-8

синтеза и фармакологического скрининга с целью

9. Said M.M., Ahmed A.A.E., El-Alfy A.T. Arch. Pharm.

создания новых лекарственных средств.

Res. 2004, 27, 1194. doi 10.1007/BF02975880

10. Гейн В.Л., Носова Н.В., Лежнина Д.Д., Гейн О.Н.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Воронина Н.В., Старовойтова М.О., Дмитриев М.В.

Исследование выполнено при финансовой под-

ЖОХ. 2021, 91, 68-75. [Gein V.L., Nosova N.V.,

держке Пермского научно-образовательного цен-

Lezhnina D.D., Gein O.N., Voronina N.V., Starovoyto-

тра «Рациональное недропользование», 2022 год.

va M.O., Dmitriev M.V. Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91,

57-63.] doi 10.31857/S0044460X21010066

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

11. Носова Н.В., Лежнина Д.Д., Рубцова Д.Д., Гейн В.Л.

Носова Наталья Владимировна, ORCID: https://

Бутл. сообщ. 2020, 63, 31-34. [Nosova N.V., Lezhni-

orcid.org/0000-0001-6380-2543

na D.D., Rubtsova D.D., Gein V.L. Butlerov Comm.

2020, 63, 31-34.] doi 10.37952/ROI-jbc-01/20-63-9-

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: https://

orcid.org/0000-0002-8512-0399

12. Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Завод-

Махмудов Рамиз Рагибович, ORCID: https://

ник В.Е., Кульневич В.Г. ХГС. 1997, 11, 1459-1465.

orcid.org/0000-0002-2326-3976

[Usova E.B., Lysenko L.I., Krapivin G.D., Zavod-

nik V.E., Kul’nevich V.G. Chem. Heterocycl. Compd.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1997, 33, 1259-1265.] doi 10.1007/BF02320324

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

13. CrysAlisPro,

Agilent

Technologies,

Version

тересов.

1.171.37.33.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

14. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. A. 2008, 64,

112-122. doi 10.1107/S0108767307043930

1. Rollas S., Gulerman N., Erdeniz H. Farmaco. 2002, 57,

171-174. doi 10.1016/S0014-827X(01)01192-2

15. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. C. 2015, 71,

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

2. Secci D., Bizzarri B., Bolasco A., Carradori S.,

D’Ascenzio M., Rivanera D., Mari E., Polletta L.,

16. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

Zicari A. Eur. J. Med. Chem. 2012, 53, 246-253. doi

ward J.A.K., Puschmann H.J. Appl. Crystallogr. 2009,

10.1016/j.ejmech.2012.04.006

42, 339-341. doi 10.1107/S0021889808042726

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ

1199

17. Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

19. Миронов А.Н. Руководство по проведению докли-

Dmitriev M.V. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1592-1596.

нических исследований лекарственных веществ.

doi 10.1016/j.tetlet.2019.05.023

М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1.

18. Eddy N.B., Leimbach D.J. J. Pharmacol. Exp. Ther.

20. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

1953, 107, 385.

фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963.

Interaction of 6-Oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides

with Binucleophilic Reagents. Antinociceptive Activity

of the Obtained Hydrazones and 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-

1H-indazoles

V. L. Geina, *, D. D. Lezhnina^a, N. V. Nosova^a, R.R. Makhmudovb, c, and M. V. Dmitriev^b

^a Perm State Pharmaceutical Academy, ul. Polevaya, 2, Perm, 614990 Russia

^b Perm State National Research University, ul. Bukireva, 15, Perm, 614990 Russia

^c Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies,

ul. Monastyrskaya, 82, Perm, 614045 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received February 1, 2022; revised February 12, 2022; accepted February 14, 2022

Novel hydrazones and hexahydro-1H-indazole-5-carboxamides were obtained via the reaction of 2-aryl-4-hy-

droxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides with tosylhydrazide, 2,4-dinitrophenylhydrazine and

phenylhydrazine, respectively. The structures of the products was proved using IR, ¹H and ¹³C NMR spectros-

copy, X-rays analysis. The synthesized compounds were tested for antinociceptive activity.

Keywords: 6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides, tosylhydrazide, 2,4-dinitrophenylhydrazine, phenylhydra-

zine, hydrazones, hexahydro-1H-indazole-5-carboxamides, antinociceptive activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022