ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1229-1233

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.855 + 547.88 + 547.64:54.027

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ АЛКИЛИРОВАНИЯ

АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

^a Российско-Армянский университет, Армения, 0051 Ереван, ул. Овсепа Эмина, 123

^b ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»,

Россия, 190013 Санкт-Петербург, Московский просп., 26

^c Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии

Национальной академии наук Республики Aрмения, Aрмения, 0014 Ереван, просп. Азатутян, 26

*e-mail: gevorg.danagulyan@rau.am; gdanag@email.com

**e-mail: va_ostrovskii@mail.ru

Поступила в редакцию 02.02.2022 г.

После доработки 14.02.2022 г.

Принята к публикации 18.02.2022 г.

Реакцией 3-метил-5-аминопирaзола и 5-амино-1,2,4-триазола с этоксиметилиденацетилацетоном синте-

зированы замещенные пиразоло[1,5-a]- и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины и изучено их алкилирование

метилиодидом и этилиодидом. На основании спектров ЯМР (NOESY) доказано, что алкилирование пира-

золо[1,5-a]пиримидинов идет по атому азота пиримидинового кольца, тогда как в 1,2,4-триазоло[1,5-a]-

пиримидинах алкилируется по атому азота N-3 триазольного цикла.

Ключевые слова: пиразоло[1,5-a]пиримидин, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин, алкилирование, региосе-

лективность, NOESY, иодид пиразоло[1,5-a]пиримидиния-4, иодид 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидиния-3

DOI: 10.31857/S051474922211012X, EDN: LSSVFI

Алкилирование азинов, азолов и конденсиро-

нил- и 7-метил-2-фенил-6-этоксикарбонилпиразо-

ванных систем на их основе, как правило, протека-

ло[1,5-a]пиримидины алкилируются метилиоди-

ет легко по атому азота кольца [1, 2]. В случае азо-

дом по атому азота пиримидинового кольца [4]. С

лопиримидинов, содержащих оба типа ароматиче-

применением методики [5] NOESY ЯМР ¹Н спек-

ских гетероциклов, реакции могут протекать как

троскопии на примере двух 1,2,4-триазоло[1,5-a]-

по атому азота пиримидинового, так и пятичлен-

пиримидинов (соответственно,

5,7-диметил- и

ного кольца. Мы изучили алкилирование заме-

7-метил-6-этоксикарбонилпроизводных) было по-

щенных пиразоло[1,5-a]- и 1,2,4-триазоло[1,5-a]-

казано, что метилирование идет иначе - по атому

пиримидинов, содержащих узловой (мостиковый)

азота триазольного кольца.

атом азота. С учетом распределения электронного

Цель данной работы - выявление наличия за-

облака, в частности, очевидной электроноизбы-

кономерности в направлении протекания реакций

точности пятичленных азолов и электронодефи-

алкилирования в ряду 1,2,4-триазоло[1,5-a]пири-

цитности пиримидинового кольца [3], следовало

мидинов и пиразоло[1,5-a]пиримидинов.

ожидать алкилирования по атому азота пятичлен-

ного цикла. Однако нами ранее было показано [4,

Реакцией α-аминоазолов 1 и 2 с этоксимети-

5], что алкилирование подобных систем не всегда

лиденацетилацетоном (схема 1) синтезированы

идет однозначно. Так, 2,7-диметил-6-этоксикарбо-

6-ацетил-2,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин

1229

1230

ДАНАГУЛЯН и др.

Схема 1

CH₃

COCH₃

CHOC₂H₅

N NH2

CH₃

COCH₃

1, 2

CH₃

3, 4

1, 3, R = CH₃, X = CH; 2, 4, R = H, X = N.

(3) и 6-ацетил-7-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пири-

ствия, зарегистрированы ЯЭО (ядерный эффект

мидин (4). Показано, что в образовании пирими-

Оверхаузера) между протоном 5-Н и протонами

динового кольца в обоих случаях участвует эток-

метильной группы ацетильного фрагмента, а так-

симетилиденовый фрагмент реагента, что приво-

же протоном 3-Н и метильной группой, находящи-

дит к получению соответствующих 6-ацетилпро-

мися в пиразольном кольце.

изводных.

В спектре иодида, полученного реакцией того

Алкилирование азоло[1,5-a]пиримидинов мо-

же пиразолопиримидина 3 с этилиодидом (соль 6),

жет протекать по всем атомам азота, кроме мо-

отмечен отклик между метиленовой группой

стикового, который, по-видимому, по причине

N-этильного фрагмента с протонами 5-Н и 3-H, но

включения его неподеленной электронной пары в

отсутствует взаимодействие этих протонов с ме-

общую систему ароматических p-электронов би-

тильной группой N-алкильного фрагмента.

циклической системы не имеет возможности под-

Алкилирование замещенного пиразоло[1,5-a]-

вергаться электрофильной атаке.

пиримидина, как и в ранее описанных примерах

Проведенные нами опыты подтвердили отме-

алкилирования других пиразоло[1,5-a]пиримиди-

ченную ранее региоспецифичность алкилирова-

нов, протекает по атому азота N-4, пиримидино-

ния. Так, алкилирование 6-ацетил-2,7-диметил-

вого цикла. Отметим, что приведенные спектры

пиразоло[1,5-a]пиримидина (3) метилиодидом и

ЯМР NOESY выступают косвенным подтвержде-

этилиодидом привело к алкилированию по атому

нием образования соответствующих 7-метил-, а не

азота N-4 пиримидинового кольца (доказано спек-

5-метилпиразолопиримидинов, тем самым позво-

трами ЯМР ¹Н, методика NOESY). В спектрах

ляют однозначно определить направление цикли-

обеих солей 5 и 6 зарегистрированы сигналы,

зации несимметричного карбонильного реагента.

свидетельствующие о взаимодействии протонов

N-алкильной группы как с протоном 3-Н, нахо-

При алкилировании

6-ацетил-7-метил-1,2,4-

дящимся в пиразольном кольце, так и с протоном

триазоло[1,5-a]пиримидина (4) были выделены

5-Н, расположенным в пиримидиновом фрагмен-

продукты реакции, соответствующие N-алки-

те молекулы. В спектре ЯМР образующегося ио-

лированию по атому азота триазольного кольца.

дида

6-ацетил-2,4,7-триметилпиразоло[1,5-a]пи-

Фактически обе реакции и с метилиодидом, и с

римидиния (5), помимо отмеченного взаимодей-

этилиодидом подтвердили ранее отмеченную за-

H₃C

COCH₃

CH₃

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ АЛКИЛИРОВАНИЯ АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

1231

CH₃

H₂C

H₃C

COCH₃

CH₃

кономерность, а именно то, что алкилирование

ливали 4.0 г (0.0258 моль) этоксиметилиденаце-

по атому азота N-3 триазольного кольца приводит

тилацетона, прибавляли еще 10 мл абсолютного

к получению иодидов 7 и 8. В спектре NOESY

этанола. Через 3-5 мин кипения выпадал осадок.

N-метилпроизводного 7 отмечен кросс-пик прото-

Смесь продолжали кипятить в течение 4-6 ч. По

нов N-метильной группы с протоном триазольно-

окончании растворитель отгоняли, остаток промы-

го кольца, тогда как подобного взаимодействия с

вали эфиром и сушили. Перекристаллизовывали

протоном 5-Н пиримидинового кольца не наблю-

из гексана.

далось. В пользу алкилирования по атому азота

6-Ацетил-2,7-диметилпиразоло[1,5-a]пири-

N-3, а не N-1 триазольного цикла, свидетельству-

мидин (3). Выход 3.56 г (73%), т.пл. 135-136°C, R_f

ет отсутствие в спектре NOESY сигнала, отвеча-

0.86 (бензол-ацетон, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

ющего за взаимодействие протонов N-алкильной

2.50 с (3Н, 2-СН₃), 2.64 с (3Н, СН₃-СО), 3.03 с (3Н,

группы с протонами 7-метильной группы сосед-

7-СН₃), 6.42 с (1Н, 3-Н), 8.80 с (1Н, 5-Н). Спектр

него пиримидинового кольца. Отметим, что иден-

ЯМР ¹³C, δ, м.д., 14.3 (CH₃), 14.4 (CH₃), 29.2

тификации синглетных сигналов 2 протонов 3-Н

(CH₃), 96.4 (C-CH₃), 116.5, 148.3, 148.4 (C-CH₃),

и 5-Н (то есть корректному отнесению к триазолу

148.5 (CH), 156.1 (CH), 195.3 (C=O). Найдено, %:

и пиримидину) способствует также наличие в том

C 63.25; H 5.77; N 21.98. C₁₀H₁₁N₃O. Вычислено,

же спектре взаимодействия одного из протонов

%: C 63.48; H 5.86; N 22.21.

(а именно 5-Н пиримидинового кольца) с прото-

6-Ацетил-7-метил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пи-

нами СН₃ ацетильной группы, находящейся в том

римидина (4). Выход 3.3 г (73%), т.пл. 203-204°C,

же кольце. Подобная картина отмечена и в спек-

R_f 0.91 (бензол-ацетон, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

тре NOESY иодида N-этилпроизводного 8. Важно,

м.д.: 2.73 с (3Н, СН₃-СО), 3.09 с (3Н, 7-СН₃), 8.50

что, как и в спектре N-этилпроизводного пиразо-

с (1Н, 2-Н), 9.26 с (1Н, 5-Н). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

ло[1,5-a]пиримидина 6, был отмечен ЯЭО прото-

м.д.: 15.0 (CH₃), 29.5 (C-CH₃), 119.7, 150.4, 154.2,

нов метиленовой группы N-этильного фрагмента

154.6 (CH), 156 (CH), 195.3 (C=O). Найдено, %: C

с соседним по триазольному кольцу протоном 2-H

54.41; H 4.65; N 31.65. C₈H₈N₄O. Вычислено, %: C

и отсутствует подобное взаимодействие с метиль-

54.54; H 4.58; N 31.80.

ной группой N-алкильного фрагмента.

Метил- и этилиодиды азолопиримидинов

Азоло[1,5-а]пиримидины

3 и

4. К

2.5 г

5-8 (общая методика). В запаянной стеклян-

(0.0258 моль) 3-метил-5-аминопиразола (1), либо

ной ампуле, погруженной в кипящую водяную

2.17 г (0.0258 моль) 5-амино-1,2,4-триазола (2),

баню, нагревали в течение 6-8 ч смесь 0.87 г

растворенных в 10 мл абсолютного этанола, при-

(0.0046 моль) пиразолопиримидина 3 или 0.81 г

CH₃

H₃C

H₂C

COCH

CH₃

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1232

ДАНАГУЛЯН и др.

(0.0046 моль) триазолопиримидина 4 с избытком

124.9 (C-CH₃), 146.2, 147.6 (CH), 153.8,

160.0

(0.031 моль) соответствующего иодида - 4.4 г

(CH), 194.8 (C=O). Найдено, %: C 36.03; H 3.75; N

(2 мл) метилиодида или 4.84 г (2 мл) этилиодида.

16.69. C₁₀H₁₃IN₄O. Вычислено %: C 36.16; H 3.95;

По окончании ампулу охлаждали, вскрывали, оса-

N 16.87.

док отфильтровывали, промывали эфиром, гекса-

Спектры ЯМР (¹H, ¹³C и NOESY) записаны на

ном и сушили. По ТСХ на силуфоле точка остается

спектрометре Varian Mercury-300VX (300 и 75 МГц

на старте (бензол-ацетон, 2:1). Получали соответ-

соответственно) в растворе ДМСО-ССl₄, 1:3, при

ственно соединения 5-8.

температуре 298 K. Элементный анализ выпол-

Иодид 6-ацетил-2,4,7-триметилпиразоло[1,5-

нен на приборе Eurovector EA 3000. Температуры

a]пиримидиния (5). Выход 1.3 г (87%), т.пл. 134-

плавления измерены на приборах для определения

135°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.64 с (3Н, 2-СН₃),

точки плавления органических веществ SMP 11

2.83 с (3Н, СН₃-СО), 3.26 с (3Н, 7-СН₃), 4.43 с (3Н,

(STUART) и SMP 30 (STUART) (Великобритания).

Чистота и индивидуальность веществ под-

N-СН₃), 7.24 с (1Н, 3-Н), 9.95 с (1Н, 5-Н). Спектр

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 14.6 (CH₃), 16.3 (CH₃), 30.1 (CH₃),

тверждена на высокоэффективном препаративном

жидкостном хроматографе SENMIPREPARATIV

44.1 (CH₃), 95.0 (C-CH₃), 115.6 (CH), 139.6 (CH),

HPLC (HPLC Knauer AZURA PREP + Analitical

149.7 (C-CH₃), 158.2, 159.9 (C-CH₃), 193.2 (C=O).

UV Detector), а также ТСХ на пластинах силуфол

Найдено, %: C 39.79; H 4.19; N 12.55. C₁₁H₁₄IN₃O.

(UV-254). В синтезе азолопиримидинов использо-

Вычислено, %: C 39.90; H 4.26; N 12.69.

ваны 5-амино-1,2,4-триазол и 3-метил-5-аминопи-

Иодид

6-ацетил-2,7-диметил-4-этилпиразо-

разол фирмы Aldrich.

ло[1,5-a]пиримидиния (6). Выход 0.95 г (60%),

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

т.пл. 140-141°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.67 т

(3Н, СН₃СН₂, J 7.1 Гц), 2.63 с (3Н, 2-СН₃), 2.84

Алкилирование пиразоло[1,5-a]пиримидинов

с (3Н, СН₃-СО), 3.25 с (3Н, 7-СН₃), 4.93 к (2Н,

протекает по атому азота пиримидинового коль-

N-СН₂, J 7.1 Гц), 7.38 с (1Н, 3-Н), 9.99 с (1Н, 5-Н).

ца, тогда как 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины в

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.2 (CH₃-C), 14.6 (CH₃),

тех же условиях реагируют с участием атома азота

16.3 (CH₃), 30.1 (CH₃), 53.1 (CH₂), 94.7, 116.2,

триазольного цикла.

138.8, 148.7 (C-CH₃), 160.0 (C-CH₃), 193.3 (C=O).

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Найдено, %: C 41.61; H 4.77; N 12.05. C₁₂H₁₆IN₃O.

Исследование выполнено в Российско-

Вычислено, %: C 41.75; H 4.67; N 12.17.

Армянском университете за счет средств, выде-

Иодид 6-ацетил-3,7-диметил-1,2,4-триазоло-

ленных в рамках субсидии Минобрнауки России

[1,5-a]пиримидиния (7). Выход 1.1 г (75%), т.пл.

на финансирование научно-исследовательской

149-150°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.81 с (3Н,

деятельности РАУ, а также при финансовой под-

СН₃-СО), 3.10 с (3Н, 7-СН₃), 4.04 с (3Н, N-СН₃),

держке ГосКомНауки РА и РФФИ /РНФ/ (проект

9.76 с (1Н, 5-Н), 9.81 с (1Н, 2-Н). Спектр ЯМР

№ 20RF-138/20-53-05010 Arm_а/).

¹³C, δ, м.д.: 15.1 (CH₃), 31.8 (CH₃), 31.8 (N-CH₃),

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

124.9 (C-CH₃), 146.8, 148.8 (CH), 154.0,

160.4

(CH), 196.0 (C=O). Найдено, %: C 33.74; H 3.35; N

Данагулян Геворг Грачевич, ORCID: https://

17.38. C₉H₁₁IN₄O. Вычислено, %: C 33.98; H 3.49;

orcid.org/0000-0002-3591-4529

N 17.61.

Островский Владимир Аронович, ORCID:

Иодид

6-ацетил-7-метил-3-этил-1,2,4-триа-

https://orcid.org/0000-0002-6628-8540

золо[1,5-а]пиримидиния (8). Выход 0.8 г (70%),

Гарибян Ваче Каренович, ORCID: https://

т.пл. 155-156°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.65 т

orcid.org/0000-0002-5798-3074

(3Н, СН₃СН₂, J 7.1 Гц), 2.85 с (3Н, СН₃-СО), 3.15

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

с (3Н, 7-СН₃), 4.61 к (2Н, N-СН₂, J 7.1 Гц), 9.75 с

(1Н, 5-Н), 10.03 с (1Н, 2-Н). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

м.д.: 13.7 (CH₃), 15.0 (CH₃), 30.2 (CH₃), 41.1 (CH₂),

тересов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ АЛКИЛИРОВАНИЯ АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

1233

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

4. Данагулян Г.Г., Бояхчян А.П., Данагулян А.Г., Пано-

1. Худина О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. ЖОрХ.

сян Г.А. ХГС. 2011, 47, 393-405. [Danagulyan G.G.,

2017, 53, 1528-1535. [Khudina O.G., Burgart Ya.V.,

Boyakhchyan A.P., Danagulyan A.G., Panosyan H.A.

Saloutin V.I. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 1556-

Chem. Heterocycl. Compd. 2011, 47, 321-331.] doi

1563.] doi 10.1134/S1070428017100116

2. Kobayashi R., Shibutani S., Nagao K., Ikeda Z., Wang J.,

10.1007/s10593-011-0760-x

Ibáñez J., Reynolds M., Sasaki Y., Ohmiya H. Org.

5. Danagulyan G.G., Boyakhchyan A.P., Tumanyan A.K.,

Lett. 2021, 23, 5415-5419. doi 10.1039/D1DT03652A

Danagulyan A.G., Araqelyan M.R. Chem. J. Armenia.

3. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии ге-

тероциклов. М.: Химия, 1985.

2020, 73, 349-358.

Regioselectivity of Alkylation of Azolo[1,5-a]pyrimidines

G. G. Danagulyana, c, *, V. A. Ostrovskiib, **, and V. K. Gharibyan^a

^a Russian-Armenian University, ul. Hovsep Emina, 123, Yerevan, 0051 Armenia

^b Saint-Petersburg State Institute of Technology, Moskovskii prosp., 26, Saint-Petersburg, 190013 Russia

^c Scientific and Technological Center for Organic and Pharmaceutical Chemistry

National Academy of Sciences of the Republic of Armenia,

prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014 Armenia

*e-mail: gevorg.danagulyan@rau.am; gdanag@email.com

**e-mail: va_ostrovskii@mail.ru

Received February 2, 2022; revised February 14, 2022; accepted February 18, 2022

The reaction of substituted 5-aminopyrazoles and 5-amino-1,2,4-triazole with ethoxymethylideneacetylace-

tone, as well as with the sodium salt of ethyl ester of acetylpyruvic acid, synthesized a number of substituted

pyrazolo[1,5-a]- and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines. The alkylation of the synthesized pyrazolo[1,5-a]- and

1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines with methyl iodide and ethyl iodide was studied. It was proved that the al-

kylation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines occurs at the nitrogen atom of the pyrimidine ring, while in 1,2,4-tri-

azolo[1,5-a]pyrimidines the N-3 nitrogen atom of the triazole ring is alkylated.

Keywords: pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine, alkylation, regioselectivity, NOESY,

pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-4-ium iodide, 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ium iodide

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022