ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1234-1238

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.824:542.91:548.737

СИНТЕЗ ОСНОВАНИЙ МАННИХА НА ОСНОВЕ

N-ИМИДА МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 71

*e-mail: tretyakovaelv@gmail.com

Поступила в редакцию 04.02.2022 г.

После доработки 16.04.2022 г.

Принята к публикации 17.04.2022 г.

Реакцией Манниха под действием вторичных аминов и параформальдегида в присутствии катализатора

CuCl осуществлен синтез новых, замещенных по ангидридному кольцу, аминометильных производных

имида метилового эфира малеопимаровой кислоты.

Ключевые слова: дитерпеноиды, диеновые аддукты, малеопимаровая кислота, имид, Реакция Манниха

DOI: 10.31857/S0514749222110131, EDN: LSWOZA

Интерес к функционально замещенным произ-

ных) с формальдегидом и нуклеофильными ре-

водным малеопимаровой кислоты (легкодоступ-

агентами, в настоящее время является одним из

ного диенового аддукта левопимаровой кислоты,

важнейших инструментов органического синте-

основного метаболита сосновой живицы Pinus

за [13-15]. Одним из вариантов конденсации по

Silvestris, и малеинового ангидрида) обусловлен

Манниху является реакция аминометилирования

широким спектром их биологической активно-

имидов дикарбоновых кислот, представляющая

сти и высокой реакционной способностью [1-4].

собой удобный способ получения соединений,

Наличие нескольких реакционноспособных цен-

содержащих в своей структуре N-алкилимидный

тров позволяет использовать данные соединения

фрагмент [16]. Подобные соединения, входят в

в синтезе полициклических структур, проявляю-

состав препаратов, использующихся в лечении

щих противоязвенную, противовоспалительную,

панкреатита [17], обладают антидепрессантными,

антимикробную, противовирусную и другие виды

антипсихотическими, анксиолитическими свой-

активности [5-9]. Известно также, что азотсодер-

ствами [18-21]. Продукты аминометилирования

жащие производные малеопимаровой кислоты,

сукцинимида и фталимида формальдегидом в со-

модифицированные по ангидридному кольцу, об-

четании с оксазолидинами показали свою актив-

ладают фунгицидным, нематоцидным, антибак-

ность, как диуретики, противовоспалительные,

териальным и цитотоксическим действием [10-

антибактериальные и противогрибковые средства

12].

[22].

Реакция α-аминометилирования (реакция

В настоящей работе нами осуществлен синтез

Манниха), заключающаяся во введении аминоме-

новых гетероциклических дитерпеновых произ-

тильного фрагмента в органические соединения

водных на основе реакции аминоалкилирования

путем конденсации аминов (как правило, вторич-

имида метилмалеопимарата вторичными амина-

1234

СИНТЕЗ ОСНОВАНИЙ МАННИХА НА ОСНОВЕ N-ИМИДА МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

1235

Схема 1

N R

H O

2-5

2, R =

3, R =

N O

4, R =

N N CH₃ ,

5, R =

Ɋɟɚɝɟɧɬɵ ɢ ɭɫɥɨɜɢɹ i ɩɚɪɚɮɨɪɦɚɥɶɞɟɝɢɞ

ɞɢɨɤɫɚɧ &X&O

& ɱ

ми в присутствии параформальдегида и хлорида

Общая методика синтеза соединений 2-5. К

меди (I) в качестве катализатора.

смеси 1.2 ммоль (0.5 г) соединения 1 и 1.2 ммоль

(0.036 г) параформальдегида в 15 мл сухого 1,4-ди-

Для синтеза новых гетероциклических произ-

оксана при перемешивании добавляли 2 ммоль

водных дитерпеноидов мы использовали трехком-

циклического вторичного амина и

0.4 ммоль

понентную конденсацию имида метил малеопима-

(0.04 г) хлорида меди (I). Реакционную смесь пе-

рата 1 с формальдегидом и вторичными аминами

ремешивали при комнатной температуре в течение

(пирролидин, морфолин, N-метилпиперазин и

24 ч (контроль ТСХ), затем разбавляли 20 мл хло-

гомопиперазин) в присутствии в качестве ката-

роформа, промывали последовательно 25%-ным

лизатора CuCl. Реакция протекала в течение 24 ч

водным раствором аммиака, 10%-ным водным рас-

при комнатной температуре в среде 1,4-диоксана

твором соляной кислоты и водой до нейтральной

с образованием продуктов N-аминоалкилирования

реакции, сушили над CaCl₂, упаривали. Остаток

2-5 с выходами 70-82% после очистки методом

очищали колоночной хроматографией на SiO₂,

колоночной хроматографии (схема 1).

используя смесь петролейный эфир-этилацетат в

объемном соотношении от 3:1 до 1:1 в качестве

Структура синтезированных соединений 2-5

элюента.

установлена с помощью ЯМР спектроскопии и

Метил-13-изопропил-4,10-диметил-23,24-

масс-спектрометрии. Во всех случаях, молекуляр-

диоксо-N-[2'-(2H-пирролидин-3'-ил)метил]-

ные ионные пики соответствовали молекулярным

гексадекагидро-8,12-этенонафто[2,1-e]изоин-

массам синтезированных соединений. В спектрах

дол-4-карбоксилат (2). Выход 0.35 г (70%). R_f 0.16,

ЯМР ¹Н оснований Манниха 2-5 наблюдаются ха-

т.пл. 56-58°C. [α]_D20 -24.9° (c 0.005, CHCl₃). Спектр

рактерные синглеты метиленовых групп H^1' в об-

ЯМР ¹H (СDCl₃), δ, м.д.: 0.60 с (3H, Н²⁰), 0.80-0.87

ласти δ 3.60-4.20 м.д., сигналы пирролидинового

м (1H, H^1а), 0.89 д (3H, Н¹⁸, J 6.7 Гц), 0.98 д (3H,

фрагмента в соединении 2 - в области δ 1.62-1.90

Н¹⁹, J 7.0 Гц), 1.11 с (3H, Н²¹), 1.18-1.81 м (16Н,

и 2.73-2.80 м.д., морфолинового остатка в соеди-

Н^1е, Н^2а,е, Н^3а,е, Н⁵, Н^6а,е, H^7a, H⁹, Н^11а,е, H^3', H^3''),

нении 3 - в области δ 2.39-2.70 и 3.55-3.76 м.д.

2.08-2.18 м (1H, H¹⁷), 2.41-2.49 м (1H, H^7e), 2.60

Спектры ЯМР ¹Н оснований Манниха 4, 5 содер-

уш.с (1H, H¹⁶), 2.73-2.80 м (4H, H^2', H^2''), 2.92-3.05

жали также синглеты протона метильной группы

м (2H, H¹⁵, H¹²), 3.60 c (3H, H²⁵), 3.66-3.76 м (2H,

в области δ 1.62-1.90 м.д. (соединение 4), и ами-

H^1'), 5.45 с (1Н, Н¹⁴). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ,

ногруппы гомопиперазинового цикла - в области

м.д.: 15.71 (С²⁰), 16.76 (С¹⁹), 17.05 (C²), 19.62 (С¹⁶),

слабых полей δ 8.30-8.35 м.д. (соединение 5).

20.70 (С¹⁷), 21.77 (С⁶), 23.37 (C^3', C^3''), 27.57 (С¹¹),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

1236

СМИРНОВА и др.

32.73 (С¹⁵), 35.24 (С⁷), 35.55 (С¹²), 35.71 (С¹⁰),

(С¹⁰), 38.13 (С¹), 40.75 (С⁸), 45.10 (С⁵), 49.49 (С²⁵),

36.71 (С³), 38.13 (С¹), 40.28 (С⁸), 45.29 (С⁵), 47.15

50.09 (С⁴), 51.91 (С24), 51.95 (С4'), 52.27 (С22),

(С⁴), 49.54 (С^2', C^2''), 50.95 (С^1’), 51.99 (С²¹), 52.44

54.24 (С⁹), 54.75 (С^2', C^2''), 59.17 (C^1'), 67.05 (C^3',

(С²²), 53.99 (С²⁵), 54.31 (С⁹), 124.40 (C¹⁴), 147.12

C^3'') 124.48 (C¹⁴), 147.09 (C¹³), 170.95 (C²⁴), 172.67

(C¹³), 170.99 (C²⁴), 172.76 (C²³), 179.19 (C¹⁸). Масс

(C²³), 179.13 (C¹⁸). Масс спектр, m/z: 526.4 [М +

спектр, m/z: 497.4 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 72.54; H

Н]⁺. Найдено, %: C 70.84; H 9.02; N 7.96; O 12.18.

8.95; N 5.64; O 12.87. C₃₀H₄₄N₂O₄. Вычислено, %:

C₃₁H₄₇N₃O₄. Вычислено, %: C 70.82; H 9.01; N

C 72.55; H 8.93; N 5.64; O 12.88. M 496.7.

7.99; O 12.18. M 525.7.

Метил-13-изопропил-4,10-диметил-N-[2'-

Метил-13-[2'-(3',6'-диазепан-3'-ил)метил]-

(2H-морфолинометил)]-23,24-диоксо-гексаде-

изопропил-4,10-диметил-23,24-диоксо-гексаде-

кагидро-8,12-этенонафто[2,1-e]изоиндол-4-кар-

боксилат (3). Выход 0.37 г (74%). R_f 0.17, т.пл. 63-

боксилат (5). Выход 0.38 г (76%). R_f 0.16, т.пл. 61-

65°C. [α]_D20 -53.4° (c 0.005, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H

63°C. [α]_D20 -55.5° (c 0.005, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹H

(CDCl₃), δ, м.д.: 0.59 с (3H, Н²⁰), 0.81-0.86 м (1H,

(СDCl₃), δ, м.д.: 0.50 с (3H, Н²⁰), 0.80-0.85 м (1H,

H^1а), 0.87 д (3H, Н¹⁸, J 6.9 Гц), 0.96 д (3H, Н¹⁹, J

H^1а), 0.86 д (3H, Н¹⁸, J 6.9 Гц), 0.95 д (3H, Н¹⁹, J

7.0 Гц), 1.13 с (3H, Н²¹), 1.15-1.85 м (12Н, Н^1е,

7.0 Гц), 1.11 с (3H, Н²¹), 1.19-1.81 м (14Н, Н^1е, Н^2а,е,

Н^2а,е, Н^3а,е, Н⁵, Н^6а,е, H^7a, H⁹, Н^11а,е), 2.10-2.34 м

Н^3а,е, Н⁵, Н^6а,е, H^7a, H⁹, Н^11а,е, Н^5'), 2.18-2.23 м (1H,

(3H, H¹⁷, H^7e, Н¹⁶), 2.39-2.70 м (4H, H^2', H^2''), 2.80

H¹⁷), 2.46-2.54 м (6H, H^7e, H¹⁶, H^3', H^4'), 2.65-2.69

уш.с (1H, Н¹⁵), 3.05 уш.с (1H, Н¹², J 8.4 Гц), 3.54 c

м (2H, H^2'), 2.79 уш.с (1H, H¹⁵), 3.04 с (1H, H¹²),

(3H, H²⁵), 3.55-3.76 м (4H, H^3', H^3''), 4.25 д (2Н, Н^1'),

3.10 д (2H, H^6'), 3.50-3.54 м (2H, H^1'), 3.60 c (3H,

5.40 уш.c (1H, H¹⁴). Спектр ЯМР ¹³C (СDCl₃), δ,

H²⁵), 5.45 с (1Н, Н¹⁴), 8.31 уш.с (1Н, NH). Спектр

м.д.: 15.73 (С²⁰), 16.73 (С¹⁹), 17.03 (С²), 19.56 (С¹⁶),

ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 15.53 (С²⁰), 16.72 (С¹⁹),

20.69 (С¹⁷), 21.76 (С⁶), 27.42 (С¹¹), 32.57 (С¹⁵),

17.04 (C²), 19.95 (С¹⁶), 20.70 (С¹⁷), 21.75 (С⁶), 27.56

35.25 (С⁷), 35.70 (С¹²), 36.70 (С¹⁰), 37.72 (С³), 38.12

(С¹¹), 32.76 (С15), 34.78 (С7), 35.18 (C5'),

35.52

(С¹), 40.72 (С⁸), 45.28 (С⁵), 47.13 (С⁴), 49.50 (C²¹),

(С¹⁰), 35.67 (С¹²), 36.69 (С³), 38.14 (С¹), 45.64 (C^6'),

50.73 (С^2', C^2''), 52.00 (С⁹), 52.33 (C²²), 54.42 (С²⁵),

45.66 (С⁸), 45.75 (С⁴), 46.51 (С⁵), 46.66 (C^4'), 49.15

59.51 (С^1'), 66.60 (C^3', C^3''), 125.14 (C14), 148.08

(C^3'), 49.53 (С21), 51.98 (С22), 53.29 (C2'),

53.70

(C¹³), 170.99 (C²⁴), 172.70 (C²³), 179.05 (C¹⁸). Масс

(С⁹), 53.98 (С²⁵), 67.06 (C^1'), 124.54 (C¹⁴), 147.18

спектр, m/z: 513.4 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 70.26; H

(C¹³), 170.99 (C²⁴), 173.27 (C²³), 179.12 (C¹⁸). Масс

8.64; N 5.48; O 15.62. C₃₀H₄₄N₂O₅. Вычислено, %:

спектр, m/z: 526.4 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 70.81; H

C 70.28; H 8.66; N 5.46; O 15.60. M 512.7.

9.02; N 7.97; O 12.20. C₃₁H₄₇N₃O₄. Вычислено, %:

C 70.82; H 9.01; N 7.99; O 12.18. M 525.7.

Метил-13-изопропил-4,10-диметил-N-[2'-

(2H-метилпиперазин-3'-ил)метил]-23,24-диок-

Температуры плавления определяли на ми-

со-гексадекагидро-8,12-этенонафто[2,1-e]изо-

кростолике

«Boetius». Оптическое поглощение

индол-4-карбоксилат (4). Выход 0.41 г (82%). R_f

измеряли на поляриметре

«Perkin-Elmer

241

0.17, т.пл. 66-68°C. [α]_D20 -9.8° (c 0.005, CHCl₃).

MC» (Германия) в трубке длиной 1 дм. ТСХ-

Спектр ЯМР ¹H (СDCl₃), δ, м.д.: 0.52 с (3H, Н²⁰),

анализ проводили на пластинках Сорбфил (ЗАО

0.75 с (1H, H^1а), 0.96 д (3H, Н¹⁸, J 6.8 Гц), 0.98 д

Сорбполимер, Россия), используя систему рас-

(3H, Н¹⁹, J 7.1 Гц), 1.12 с (3H, Н²¹), 1.18-1.81 м

творителей хлороформ-этилацетат, 1:1. Вещества

(12Н, Н^1е, Н^2а,е, Н^3а,е, Н⁵, Н^6а,е, H^7a, H⁹, Н^11а,е),

обнаруживали 10% раствором серной кислоты с

2.18-2.23 м (2H, H¹⁷, H^7e), 2.30-2.62 м (9H, H¹⁶,

последующим нагреванием при 100-120°С в тече-

H^2', H^2'', H^3', H^3''), 2.71 уш.с (1H, H¹⁵), 2.94 с (1H,

ние 2-3 мин. Элементный анализ осуществляли на

H¹²), 3.58 c (3H, H²⁵), 3.60-3.70 д (3H, H^4'), 4.11-

СHNS-анализаторе EuruEA-3000, основной стан-

4.16 м (2H, H^1'), 5.35 уш.с (1Н, Н¹⁴). Спектр ЯМР

дарт ацетанилид. Колоночную хроматографию

¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 15.64 (С²⁰), 16.73 (С¹⁹), 17.03

проводили на SiO₂ (Silica 60, Macherey-Nagel).

(C²), 19.89 (С¹⁶), 20.66 (С¹⁷), 21.76 (С⁶), 27.51 (С¹¹),

Масс-спектры соединений снимали на приборе

32.62 (С¹⁵), 35.26 (С⁷), 35.47 (С¹²), 36.68(С³), 37.69

Thermo Finnigan MAT 95 XP. Спектры ЯМР ¹Н и

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022

СИНТЕЗ ОСНОВАНИЙ МАННИХА НА ОСНОВЕ N-ИМИДА МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

1237

¹³С зарегистрированы на импульсном спектроме-

va I.E., Spirikhin L.V., Tolstikov G.A., Chudov I.V.,

тре «Bruker» Avance III с рабочей частотой 500.13

Bazekin G.V., Ismagilova A.F. Russ. J. Bioorg. Chem.

2010, 36, 257-262.] doi 10.1134/S1068162010020160

(¹H) и 125.47 (¹³C) МГц с использованием 5 мм

датчика с Z-градиентом PABBO при постоянной

6. Третьякова Е.В., Смирнова И.Е., Салимова Е.В.,

температуре образца 298 K. Химические сдвиги

Пашкова Т.М., Карташова О.Л., Одиноков В.Н.,

Парфенова Л.В. Биорг. хим. 2017, 43, 317-323.

в спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С приведены в м.д. отно-

[Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V.,

сительно сигнала внутреннего стандарта тетраме-

Pashkova T.M., Kartashova O.L., Odinokov V.N.,

тилсилана (ТМС). Имид метилового эфира малео-

Parfenova L.V. Russ. J. Bioorg. Chem. 2017, 43, 317-

пимаровой кислоты 1 получали по ранее описан-

322.] doi 10.1134/S1068162017020169

ной методике [23].

7. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V.,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Odinokov V.N. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 6543-

6550. doi 10.1016/j.bmc.2015.09.006

На основе реакции аминоалкилирования ими-

8. Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V.,

да метилмалеопимарата вторичными аминами

Yunusbaeva M.M., Dzhemileva L.U., D’yakonov V.V.,

в присутствии параформальдегида и CuCl в ка-

Dzhemilev U.M. Anticancer Agents Med. Chem. 2019,

честве катализатора осуществлен синтез новых

19, 1172-1183. doi 10.2174/187152061966619040410

гетероциклических дитерпеновых производных

0846

с пирролидиновым, морфолиновым, N-метил-

9. Казакова О.Б., Третьякова Е.В., Куковинец О.С.,

пиперазиновым и гомопиперазиновым фрагмен-

Толстиков Г.А., Назыров Т.И., Чудов И.В., Исмаги-

тами.

лова А.Ф. Биоорг. хим. 2010, 36, 832-840. [Kazako-

va O.B., Tret’yakova E.V., Kukovinets O.S., Tolsti-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

kov G.A., Nazyrov T.I., Chudov I.V., Ismagilova A.F.

Работа выполнена по теме Госзадания

Russ. J. Bioorg. Chem. 2010, 36, 762-770.] doi

№ 1021062311392-9-1.4.1.

10.1134/S1068162010060130

10. Schuller W.H., Minor J.C., Block S.S., Lawrence R.V.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Пат. US3636215А (1972). США.

Третьякова Елена Валерьевна, ORCID: https://

11. Wang J., Chen Y.P., Yao K., Wilbon P.A., Zhang W.,

orcid.org/0000-0002-0693-220X

Ren L., Zhou J., Nagarkatti M., Wang Ch., Chu F.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

He X., Decho A.W., Tang Ch. Chem. Commun. 2012,

48, 916-918. doi 10.1039/C1CC16432E

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

12. Yao G.-Y., Ye M.-Y., Huang R.-Zh., Li Y.-J., Zhu Y.-T.,

тересов.

Pan Y.-M., Liao Zh.-X., Wang H.-Sh. Bioorg. Med.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Chem. Lett.

2013,

23,

6755-6758. doi

10.1016/

j.bmcl.2013.10.028

1. Третьякова Е.В. ЖОрХ.

2021,

57,

420-425.

13. Arend M, Westermann B, Risch N. Angew. Chem.

[Tret’yakova E.V. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 391-

Int. Ed.

1998,

37,

1044-1070. doi

10.1002/

395.] doi 10.1134/S1070428021030106

(SICI)1521-3773(19980504)37:8<1044::AID-

2. Третьякова Е.В. ЖОрХ.

2021,

57,

852-859.

ANIE1044>3.0.CO;2-E

[Tret’yakova E.V. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 930-

14. Tramontini M., Angiolini L. Mannich-Bases, Chemistry

935.] doi 10.1134/S1070428021060075

and Uses. Boca Raton: CRC, 1994.-

3. Tretyakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V. Nat.

15. Aboraia A.S., Abdel-Rahman H.M., Mahfouz N.M.,

Prod. Res. 2020, doi 10.1080/14786419.2020.1762187

El-Gendy M.A. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1236-

4. Smirnova I.E., Tret’yakova E.V., Baev D.S., Kaza-

1246. doi: 10.1016/j.bmc.2005.09.053

kova O.B. Nat. Prod. Res.

2021. doi

10.1080/

16. Bundgaard H., Johansen M. J. Pharm. Sci. 1980, 69,

14786419.2021.1969566

44-46. doi 10.1002/jps.2600690112

5. Казакова О.Б., Третьякова Е.В., Смирнова И.Е.,

17. Prous J., Castaсer J. Drugs Future. 1988, 13, 613.

Спирихин Л.В., Толстиков Г.А., Чудов И.В., Базе-

кин Г.В., Исмагилова А.Ф. Биорг. хим. 2010, 36,

18. Ishizumi K., Kojima A., Antoku F. Сhem Pharm Bull.

277-282. [Kazakova O.B., Tret’yakova E.V., Smirno-

1991, 39, 2288. doi 10.1248/cpb.39.2288

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022