ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 11, с. 1248-1252
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
УДК 547.747 + 547-318
СИНТЕЗ ГИДРОКСИПРОЛИНМОДИФИЦИРОВАННОГО
ПО С-3 ПОЛОЖЕНИЮ КАРБАПЕНЕМА
© 2022 г. З. Р. Валиуллина*, А. М. Галеева, М. С. Мифтахов
Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение
ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,
Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 69
*e-mail: valiullina.zulya@mail.ru
Поступила в редакцию 24.02.2022 г.
После доработки 10.03.2022 г.
Принята к публикации 12.03.2022 г.
Из гидрохлорида метилового эфира транс-4-L-гидроксипролина синтезирован метил-(4R)-4-гидрок-
си-1-(меркаптоацетил)-L-пролинат, который в сочетании с карбапенеменолфосфатом приводит к соот-
ветствующему карбапенему и далее к химически более стабильному метиловому эфиру.
Ключевые слова: β-лактамные антибиотики, карбапенемы, транс-4-L-гидроксипролин, карбапенем-
енолфосфат, 2-этокситиоланон
DOI: 10.31857/S0514749222110167, EDN: LTEZDP
Антибиотики β-лактамного ряда благодаря вы-
шим классом антибактериальных лекарственных
сокой активности и широте спектра действия, а
средств [1-4]. Из их числа широко используемые
также благоприятным фармакокинетическим па-
на практике карбапенемы 1-3 содержат в положе-
раметрам и низкой токсичности с начала эры анти-
нии С-3 боковой цепи образующийся из L-пролина
биотиков и до настоящих дней остаются важней-
сульфидный остаток [5-7] (см. рисунок).
OH
H H
SR
N
O
CO
2H
1-3
O
O SO2NH2
CO2H
O
N
NH
NH
R =
(1);
(2);
(3).
NH
NH
NH
H
H
H
Ɇɟɪɨɩɟɧɟɦ
ɗɪɬɚɩɟɧɟɦ
Ⱦɨɪɢɩɟɧɟɦ
Структура карбапенемов 1-3
1248
СИНТЕЗ ГИДРОКСИПРОЛИНМОДИФИЦИРОВАННОГО ПО С-3 ПОЛОЖЕНИЮ КАРБАПЕНЕМА
1249
Схема 1
OH
OH
H H
H H
O
HSR (5)
OP(OPh)2
SR
DIPEA, MeCN
N
N
O
O
CO2PNB
CO2PNB
4
6
В синтезе карбапенемов 1-3 наиболее практич-
Реакция карбапенеменолфосфата 4 с тиолом 7
ны подходы, исходящие из ключевого карбапен-
в присутствии диизопропилэтиламина (DIPEA)
еменолфосфата 4 [8], в котором в положении С-3
в МеCN приводила к целевому соединению 11.
дифенилфосфатная группа легко в мягких усло-
Стадия гидрогенолиза PNB защитной группы в
соединении 11 гладко протекает в растворе MeOH
виях замещается соответствующим меркаптаном
в присутствии 10%-ного Pd/C [10]. Ввиду неста-
R-SH 5 с образованием защищенного по карбок-
бильности кислотной формы 11, образующийся
сигруппе карбапенема 6 (схема 1).
после гидрогенолиза PNB-эфира, обработкой MeI
Для выхода к новому карбапенему, модифици-
в MeCN-DIPEA превратили в метиловый эфир 12
рованному по положению С-3 пролиновой части,
с выходом 45% в 2 стадии (схема 3).
в реакциях AdNE-замещения фосфатной группы
Метил-(4R)-4-гидрокси-1-(меркаптоацетил)-
4 испытали тиопроизводное метилового эфира
L-пролинат (7). К раствору 0.5 г (2.75 ммоль)
транс-4-L-гидроксипролин 7. Тиол 7 получали
гидрохлорида метилового эфира транс-4-L-гид-
конденсацией 2-этокситиоланона (8) [9] c мети-
роксипролина (9) в 15 мл безводного дихлорме-
ловым эфиром транс-4-L-гидроксипролинa
(9).
тана (DCM) добавляли 0.42 мл (2.96 ммоль) NEt3,
Отметим, что реакция последнего с 2-этокситио-
перемешивали 15 мин, затем добавляли 0.53 г
ланоном 8 протекала с образованием побочного
(3.57 ммоль) 2-этокситиоланона (8). Реакционную
дисульфида 10 (схема 2).
смесь перемешивали 12 ч, упаривали. После очист-
Схема 2
HO
HO
HO
O
Et3N
+ S O
+
DCM
N CO2Me
N CO2Me
N
CO2Me
H
•HCl
OEt
O
SH
O
S
2
9
8
7, 55%
10, 10%
Схема 3
HO
HO
1. H2, Pd/C,
N CO2Me
N CO2Me
7, DIPEA
OH
MeOH
OH
4
H H
H H
MeCN
O
2. MeI, DIPEA,
O
MeCN
S
S
N
N
O
O
CO2PNB
CO2Me
11, 90%
12, 45%
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022
1250
ВАЛИУЛЛИНА и др.
ки остатка колоночной хроматографией на SiO2
д (3Н, СН3, J 6.3 Гц), 1.95-2.04 м (1Н, Н3A'), 2.20-
получали 0.33 г (55%) тиола 7 и 0.12 г (10%) ди-
2.26 м (1Н, Н3B'), 2.82 уш.с (1Н, ОН), 3.30 д.д (1Н,
мера 10. Кристаллы белого цвета, т.пл. 110-112°C.
Н6, J 2.6, 6.8 Гц), 3.61 с (3Н, OMe), 3.62-3.66 м (1Н,
[α]D20 -94° (с 1.0, CH2Cl2). ИК спектр, ν, см-1: 3463,
Н5A'), 3.75-3.87 м (5Н, СН2S, Н5B', H4, OH), 4.16
1734, 1636, 1457, 1377, 1366, 1216. Спектр ЯМР 1Н
д.к (1Н, СН-ОН, J 6.8, 6.3 Гц), 4.22 д.д (1Н, Н5, J
(CDCl3), δ, м.д.: 2.02-2.13 м (1Н, Н3A, SH), 2.28-
2.6, 9.1 Гц), 4.44 т (1Н, Н2', J 8.1 Гц), 4.51-4.55 м
2.34 м (1Н, Н3B), 3.12 уш.с (1Н, ОН), 3.30 д (2Н,
(1Н, H4'), 5.05 д (1Н, ОСНB, J 14.0 Гц), 5.30 д (1Н,
СН2S, J 7.4 Гц), 3.56-3.60 м (1Н, Н5A), 3.73 с (3Н,
OCHA, J 14.0 Гц), 7.57 д (1Наром, J 8.8 Гц), 8.25
OMe), 3.80 д.д (1Н, Н5B, J 4.3, 10.8 Гц), 4.55-4.60
д (1Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (ацетон-d6),
м (2Н, Н2, Н4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.:
δ, м.д.: 16.21 (CH3), 21.31 (CH3), 34.00 (CH2S),
27.24 (CH2SH), 37.75 (C3), 52.46 (OCH3), 55.42
37.60 (C3'), 43.18 (C4), 51.32 (OCH3), 55.39 (C5'),
(C5), 58.08 (C2), 70.27 (C4), 169.12 (C=O), 172.53
56.21 (C6), 58.06 (C2'), 60.06 (C5), 64.66 (OCH2),
(CO2CH3). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 220 (100)
65.37 (CHOH), 69.82 (C4'), 123.37 (CHаром), 128.30
[M + H]+. Найдено, %: С 43.75; Н 5.79; N 6.45; S
(CHаром), 144.11 (Cаром), 147.60 (Cаром), 151.28 (C2,
14.53. С8Н13NO4S. Вычислено, %: С 43.82; Н 5.98;
C3), 160.21 (C=O), 166.65 (C=O), 172.02 (C=O),
N 6.39; S 14.62.
173.36 (C=O). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 564 (100)
[M + H]+. Найдено, %: С 58.08; Н 5.29; N 7.55; S
2',2''-Тиобис[метил-(4R)-4-гидрокси-1-(мер-
5.59. С25Н29N3O10S. Вычислено, %: С 53.28; Н
каптоацетил)-L-пролинат] (10). Кристаллы бе-
5.19; N 7.46; S 5.69.
лого цвета, т.пл. 141-143°C. [α]D20 -108° (с 1.0,
MeOH). ИК спектр, ν, см-1: 3393, 1730, 1617, 1433,
Метил-(4R,5S,6S)-3-({2-[(2S,4R)-4-гидрокси-
1417, 1209, 1199, 1179, 1084, 755. Спектр ЯМР 1Н
2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-
(CDCl3), δ, м.д.: 1.60-2.06 м (2Н, Н3A), 2.35-2.43
этил}тио)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-ок-
м (1Н, Н3A), 3.40 д (1Н, CНAS, J 14.2 Гц), 3.68 д
со-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат
(1Н, CНBS, J 14.2 Гц), 3.69-3.75 м (2Н, Н5A, ОН),
(12). Раствор карбапенема 11 (0.14 г, 0.25 ммоль) и
3.72 c (3Н, OCH3), 3.86-3.91 м (1Н, Н5B), 4.44-4.49
10%-ного Pd/C (0.13 г) в 7 мл абсолютного MeOH
м (1Н, Н2), 4.66-4.72 м (1Н, Н4). Спектр ЯМР 13С
перемешивали в атмосфере водорода в течение
(CDCl3), δ, м.д.: 38.03 (CH2S), 40.44 (C3), 52.47
7 ч при комнатной температуре до полного расхо-
(OCH3), 56.17 (C5), 58.20 (C2), 70.66 (C4), 168.42
дования исходного соединения (контроль ТСХ).
(C=O), 172.51 (CO2CH3). Масс-спектр, m/z (Iотн,
Катализатор отфильтровывали в атмосфере арго-
%): 437 (100) [M + H]+. Найдено, %: С 44.18; Н
на и промывали МеОН, затем фильтрат концен-
5.57; N 6.32; S 14.75. С16Н24N2O8S2. Вычислено,
трировали в вакууме. Остаток разбавляли 10 мл
%: С 44.03; Н 5.54; N 6.42; S 14.69.
МеCN, добавляли 0.09 мл (1.49 ммоль) MeI,
4-Нитробензил-(4R,5S,6S)-3-({2-[(2S,4R)-4-
0.13 мл (0.74 ммоль) DIPEA и реакционную смесь
гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-
перемешивали в атмосфере аргона до полного
1-ил]-2-оксоэтил}тио)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-
расходования исходного соединения 11 (12 ч, кон-
4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-
троль ТСХ). Раствор концентрировали в вакууме.
карбоксилат (11). К перемешиваемому раствору
Очищали остаток колоночной хроматографией на
0.30 г (0.50 ммоль) фосфоната 4 в 10 мл безвод-
SiO2 (CHCl3-MeOH, 30:1). Выход 0.046 г (45%)
ного МеCN при 0°C добавляли 0.15 г (0.68 ммоль)
в 2 стадии. Бесцветное маслообразное вещество.
меркаптана 7 и 0.11 мл (0.65 ммоль) DIPEA, реак-
[α]D20 +15° (с 1.0, CH2Cl2). ИК спектр, ν, см-1:
ционную массу перемешивали 3 ч при 0°C→20°C
3387, 1755, 1748, 1635, 1436, 1348, 1215, 1138, 734.
(контроль ТСХ), упаривали. Остаток очищали ко-
Спектр ЯМР 1Н (ацетон-d6), δ, м.д.: 1.20 д (3Н,
лоночной хроматографией (CHCl3-МеОН, 30:1)
СН3, J 7.3 Гц), 1.23 д (3Н, СН3, J 6.3 Гц), 1.06-2.05
на SiO2. Выход 0.25 г (90%). Светло-желтое мас-
м (1Н, Н3A'), 2.20-2.26 м (1Н, Н3B'), 2.85 уш.с (1Н,
лообразное вещество. [α]D20 +20° (с 1.0, DCM). ИК
ОН), 3.24 д.д (1Н, Н6, J 2.3, 6.9 Гц), 3.40 д.к (1Н,
спектр, ν, см-1: 3446, 1766, 1733, 1695, 1640, 1635,
H4, J 7.3, 7.1 Гц), 3.61 c (3Н, OMe), 3.64-3.93 м (7Н,
1520, 1436, 1345, 1211, 1084, 736. Спектр ЯМР 1Н
СН2S, CН25', OMe), 4.07-4.14 м (1H, CH-OH), 4.19
(ацетон-d6), δ, м.д.: 1.22 д (3Н, СН3, J 7.3 Гц), 1.25
д.д (1Н, Н5, J 2.9, 7.9 Гц), 4.44 т (1Н, Н2', J 8.1 Гц),
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022
СИНТЕЗ ГИДРОКСИПРОЛИНМОДИФИЦИРОВАННОГО ПО С-3 ПОЛОЖЕНИЮ КАРБАПЕНЕМА
1251
4.52-4.54 м (1Н, H4'). Спектр ЯМР 13С (ацетон-d6),
зуемого in vivo метилового эфира, содержащего
δ, м.д.: 16.19 (CH3), 21.31 (CH3), 34.05 (CH2S),
в положении С-3 N-меркаптоацетилпроизводное
37.57 (C3'), 43.06 (C4), 51.06 (OCH3), 51.29 (OCH3),
транс-4-гидрокси-L-пролина.
55.40 (C5'), 56.26 (C6), 58.09 (C2'), 59.95 (C5), 65.51
БЛАГОДАРНОСТИ
(CHOH), 69.80 (C4'), 124.90 (C2), 149.87 (C3), 161.15
(C=O), 166.71 (C=O), 172.02 (CO2CH3),
173.10
Анализы выполнены на оборудовании ЦКП
«Химия» УфИХ РАН.
(CO2CH3). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 443 (100) [M +
H]+. Найдено, %: С 51.38; Н 5.98; N 6.38; S 7.35.
ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА
С19Н26N2O8S. Вычислено, %: С 51.57; Н 5.92; N
Работа выполнена по теме «Дизайн и синтез
6.33; S 7.25.
биоактивных природных и неприродных цикло-
ИК спектры получены на спектрофотометре
пентаноидов, гетероциклов, эпотилонов и анало-
«IR Prestige-21 Shimadzu» (Япония) в пленке или
гов», № 122031400261-4 госзадания.
в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н и 13С за-
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
писаны на спектрометре «Bruker AVANCE-500»
(Германия)
[рабочие частоты
500.13
(1H) и
Валиуллина Зулейха Рахимьяновна, ORCID:
125.77 (13С) МГц] в CDCl3, (CD3)2CO. В спектре
ЯМР 13С за внутренний стандарт принято значение
Галеева Аделия Маратовна, ORCID: https://
сигналов CDCl3, (CD3)2CO (δС 77.00, 28.83 м.д.), в
orcid.org/0000-0003-4334-3989
спектре ЯМР 1H за внутренний стандарт принято
значение сигналов остаточных протонов в CDCl3,
Мифтахов Мансур Сагарьярович, ORCID:
(CD3)2CO (δН 7.27, 2.07 м.д.). Масс-спектры иони-
зации электрораспылением (ИЭР, ESI [electrospray
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
ionization]) были получены на ВЭЖХ-масс-
Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-
спектрометре LCMS-2010EV (Shimadzu) (Япония)
(шприцевой ввод, раствор образца в хлороформе/
тересов.
ацетонитриле при расходе 0.1 мл/мин, элюент -
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ацетонитрил-вода, 95:5) в режиме регистрации
1. Papp-Wallace K.M., Endimiani A., Taracela M.A.,
положительных ионов при потенциале игольчато-
Bonomo R.A. Antimicrob. Agents Chemother. 2011,
го ионизирующего электрода 4.5 кВ. Температура
55, 4943-4960. doi 10.1038/ja.2010.164
капилляра интерфейса 250°С, скорость потока
2. Saidjalolov S., Edoo Z., Fonvielle M., Mayer L., Ian-
небулизирующего (распыляющего) газа (азота)
nazzo L., Michel A., Etheve-Quelquejeu M., Braud E.
1.5 л/мин для ХИАД. Углы вращения измерены на
Chem. Eur. J. 2021, 27, 3542 -3551. doi 10.1002/
приборе «Perkin-Elmer 341 M» (США). Элементный
chem.202004831
анализ выполнен на CHNS-анализаторе «Euro-EA
3. Gideon F.T., Amit K.H., Collins U.I., Monsurat M.L.,
3000» (Италия). Ход реакции контролировали ме-
Thandokuhle N., Thavendran G., Glenn E.M., Gya-
тодом ТСХ на пластинках «Сорбфил» (Россия) с
nu L., Hendrik G.K., Bahareh H. Chemistry Select.
обнаружением веществ смачиванием пластинок
2018, 3, 13603-1361. doi 10.1002/slct.201803184
раствором анисового альдегида и серной кисло-
4. Sodhi V., Kronsberg K.A., Clark M., Cho J.C.
ты в этаноле с последующим нагреванием при
Pharmacotherapy. 2021, 41, 748-761. doi 10.1002/
120-150°С. Продукты синтеза выделяли методом
phar.2614
колоночной хроматографии на силикагеле фирмы
5. Tanaka S., Matsui H., Kasai M., Kunishiro K., Ka-
Macherey-Nayel (Германия) (30-60 г адсорбента на
keya N., Shirahase H. J. Antibiot. 2011, 64, 233-242.
1 г вещества). Очистка растворителей осуществле-
doi 10.1038/ja.2010.164
на по стандартным методикам.
6. Singh S.B., Rindgen D., Bradley P., Suzuki T.,
Wang N., Wu H., Zhang B., Wang L., Ji C., Yu H.,
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Soll R.M., Olsen D.B., Meinke P.T., Nicoll-
Синтезирован новый, удобный при хранении и
Griffith D.A. J. Med. Chem. 2014, 57, 8421-8444. doi
в применении карбапенем в виде легко гидроли-
10.1021/jm500879a
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022
1252
ВАЛИУЛЛИНА и др.
7. Yuan Y., Zhou W.-Ch., Zhang J., Zhang M., Xu D.-Y.,
10. Валиуллина З.Р., Галеева А.М., Гималова Ф.А., Се-
Tang Y., Li B.-G., Yu X.-Q. Org. Process Res. Dev.
лезнева Н.К, Хасанова Л.С., Мавзютов А.Р., Миф-
2006, 10, 829-832. doi 10.1021/op0600714
тахов М.С. Биоорг. хим. 2019, 45, 412-418. [Valiulli-
8. Berks A.H. Tetrahedron. 1996, 52, 331-375. doi
na, Z.R., Galeeva А.М., Gimalova F.A., Selezne-
10.1016/0040-4020(95)00842-X
va N.K., Khasanova L.S., Mavzyutov A.R., Mifta-
9. Давидович Ю.А., Семенова Н.Н., Бабиевский К.К.,
khov М.S. Russ. J. Bioorg. Chem. 2019, 45, 398-404.]
Рогожин С.В. Изв. Акад. наук СССР. Сер. хим. 1986,
9, 2139-2141.
doi 10.1134/S1068162019040125
Synthesis of C-3 Hydroxyproline Modified Carbapenem
Z. R. Valiullina*, A. M. Galeeva, and M. S. Miftakhov
Ufa Institute of Chemistry UFRC RAS, prosp. Oktyabrya 69, Ufa, 450054 Russia
*e-mail: valiullina.zulya@mail.ru
Received February 24, 2022; revised March 10, 2022; accepted March 12, 2022
From trans-4-L-hydroxyproline methyl ester hydrochloride methyl (4R)-4-hydroxy-1-(mercaptoacetyl)-L-pro-
linate was synthesized the combination of which with the known carbapenemenol phosphate gave the corre-
sponding carbapenem and then a more chemically more stable methyl ester.
Keywords: β-lactam antibiotics, carbapenems, trans-4-L-hydroxyproline, carbapenemenol phosphate, 2-ethoxy-
thiolanon
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 11 2022
