ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 3, с. 317-325

УДК 547.26'118

СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ,

АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ И АНТИКОАГУЛЯЦИОННАЯ

АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗАТИНА,

СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫЙ

ИМИДАЗОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

А. В. Самородов^c, В. Ф. Миронов^a

^a Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр РАН»,

Россия, 420088 Казань, ул. акад. Арбузова, 8

^b ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

Россия, 420008 Казань, ул. Кремлёвская, 18

^c ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России,

Россия, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3

*e-mail: abogdanov@inbox.ru

Поступила в редакцию 18.10.2021 г.

После доработки 10.11.2021 г.

Принята к публикации 12.11.2021 г.

Получен ряд производных изатина, содержащих фрагмент аденина или теофиллина. Показано, что три-

метиламмониевые и пиридиниевые изатин-3-ацилгидразоны не проявляют цито- и гемотоксичности.

Лучшую антиагрегационную активность (в 1.5 раза активнее ацетилсалициловой кислоты) проявляют

соли на основе адениновых производных 5-метил- и 5-этилизатинов.

Ключевые слова: изатин, ксантины, гидразоны, противомикробная активность, гемотоксичность, ан-

тикоагулянты, антиагрегационная активность

DOI: 10.31857/S0514749222030107

ВВЕДЕНИЕ

тивомикробным [5, 6] (соединение 2) действием.

Другим важным и интересным типом произво-

Производные имидазола проявляют широкий

дных имидазола являются ксантины, относящие-

спектр биологической активности (см. рисунок)

ся к классу «привилегированных» структур [7, 8].

[1-3]. Наиболее исследованными являются 4-ни-

Исследования метилированных по разным атомам

троимидазолы 1. В ряду функционально замещен-

азота ксантинов (теофиллин, кофеин, теобромин)

ных имидазолов особое место занимают гетеро-

аннелированные по положениям 4,5 производные

привели к открытию пентоксифиллина (4) - эф-

природного и синтетического происхождения -

фективного препарата в терапии заболеваний сер-

пурины и ксантины. Так, среди пуриновых про-

дечно-сосудистой системы [9]. На единственном

изводных следует выделить аденин (9H-пурин-

примере было также показано, что наличие кофеи-

6-амин), производные которого рассматриваются

на (1,3,7-триметилксантин) в композиции с рядом

как потенциальная платформа для создания соеди-

антибиотиков усиливает их действие в отношении

нений, обладающих противовирусным [4] и про-

бактерий P. aeruginosa и S. aureus [10].

317

318

БОГДАНОВ и др.

NNHC(S)NH₂

H₂N

Биологически активные производные имидазола

Применение платформы изатина для поиска

этих соединений в качестве эффективных и неток-

новых антибактериальных и противовирусных

сичных противомикробных средств и необходи-

(включая SARS CoV-2) лекарственных средств

мость более глубокой структурной модификации

[11-16] и получение гибридных соединений на ос-

целевых молекул [18-23].

нове изатина и имидазола остаётся актуальной за-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

дачей. При этом следует отметить, что нам пока не

удалось найти сообщения как о проявлении ими-

В данной работе представлен синтез нового

дазолсодержащими изатинами противомикробных

ряда пуриновых производных изатина, в которых

свойств, так и об их влиянии на систему гемостаза.

два азотистых гетероцикла связаны этиленовым

Описано лишь противовирусное действие тиосе-

мостиком. Реакцию алкилирования замещенных в

микарбазона изатина (3), содержащего бензимида-

ароматическом кольце изатинов проводили анало-

зольный фрагмент в положении 1 [17].

гично методике [22] с использованием 9-(2-бром-

Наши исследования аммониевых солей на ос-

этил)аденина или

7-(2-хлорэтил)теофиллина

нове изатина указывают на высокий потенциал

(схема 1).

Схема 1

N NH2

NH₂

1a-c

ДМФА, 60^oC, 3 ч

N N O

2a, b

R = H (a), Me (b), Et (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ

319

Соединения 1a-c и 2a, b получены с высоки-

96%). Строение и состав подтверждёны комплек-

ми выходами в чистом виде без дополнительной

сом физико-химических методов. Так, для всех

очистки. Получение теофиллиновых производных

соединений 3a-d, 4a, b характерно наличие в ИК

2a, b с более низкими выходами может быть связа-

спектрах уширенных полос поглощения в области

но с их лучшей растворимостью в смеси ДМФА-

3318-3446 см^-1, соответствующие колебаниям свя-

вода, из которой выделить дополнительные коли-

зи N-H гидразонного фрагмента. Отличительной

чества целевых продуктов не удалось.

особенностью ИК спектров теофиллиновых про-

изводных 4a, b является наличие дополнительной

Строение производных изатина 1a-c и 2a, b

полосы поглощения средней интенсивности около

было однозначно доказано методами спектроско-

3540 см^-1, что говорит о существовании данных

пии ИК и ЯМР ¹Н и ¹³С.

соединений в виде смеси двух изомеров относи-

Далее полученные изатины были вовлечены

тельно связи C=N в твердой фазе. При этом в спек-

во взаимодействие с гидразидами, содержащими

трах солей, содержащих адениновый фрагмент,

триметиламмониевый, пиридиниевый или 2,3-ди-

в дальней области ИК (3137-3205 см^-1) также

метилпиридиниевый катионный центр (схема 2).

присутствуют узкие полосы поглощения, соответ-

Аммониевые соли 3a-d, 4a, b, представляющие

ствующие колебаниям связи N-H аминогруппы.

собой твердые порошкообразные вещества жел-

Наличие геометрической изомерии и в растворах

того цвета, получены с высокими выходами (80-

для теофиллиновых гидразонов подтверждается

Схема 2

NR₃ Hlg

N NH

NH₂

R₃NCH₂CONHNH₂ Hlg

3a-d

EtOH, 78°C, 1.5 ч

NR₃ Hlg

Het

N NH

1, 2

N N O

4a, b

3, NR₃ = NMe₃, R = H, Hlg = Cl (a); NR₃ = NMe₃, R = Me, Hlg = Cl (b);

NR₃ = 1-пиридил, R = Et, Hlg = Cl (c); NR₃ = 1-(2,3-диметил)пиридил, R = Me, Hlg = Br (d);

4, NR₃ = NMe₃, R = H, Hlg = Cl (a); NR₃ = NMe₃, R = Me, Hlg = Cl (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

320

БОГДАНОВ и др.

Влияние синтезированных соединений и препаратов сравнения на показатели агрегации тромбоцитов и коагуляцион-

ного звена гемостаза

Латентный период,

МА^a,

Скорость агрегации,

Время достижения

АПТВ^b,

Соединение

% к контролю

МА^a, % к контролю

% к контролю

+3.1 (2.4-6.4)^c

-5.8 (4.7-6.4)^d,c

-11.4 (10.5-16.7)^d

+14.7 (12.9-15.3)^e,c

+3.7 (2.9-5.4)^f

+5.6 (4.3-8.5)^d,c

-19.3 (17.4-21.8)^d,c

-28.3 (24.5-30.1)^e,g

+21.3 (15.3-24.7)^e,c

+6.5 (4.9-8.3)^d,f

+9.4 (7.2-12.4)^d,c

-20.2 (18.4-23.5)^d,c

-31.5 (26.9-34.3)^e,g

+1.5 (0.8-3.4)^f,g

+5.3 (4.1-9.6)^d,f

+6.3 (4.5-8.9)^d,c

-4.2 (3.7-5.6)^c

-3.1 (2.4-4.5)^g

+2.7 (1.3-4.5)^c

+2.5 (1.8-4.3)^f

+3.2 (1.5-5.6)^c

-6.3 (5.4-7.1)^d,c

-15.4 (11.7-19.4)^d

+21.6 (17.4-25.3)^e,c

+8.4 (7.3-10.4)^d,f

+1.1 (0.4-2.3)^c,h

+8.3 (7.4-10.5)^d,g,h

+12.7 (10.6-15.3)^d,c

-10.5 (7.4-13.3)^d,c,h

+7.3 (5.6-9.4)^d,f

Ацетил-

салициловая

-2.1 (1.1-2.6)

-13.7 (10.8-16.4)^d

-10.5 (7.6 - 12.3)^d

+10.5 (8.7-13.4)^d

+1.1 (0.5-1.9)^f

кислота

Этамзилат

-16.7 (13.5-18.4)^e,g

+3.4 (2.7-4.4)^d,g

+16.7 (14.3-20.1)^e,g

+14.2 (10.3-15.6)^d,g

Гепарин

-ⁱ

+20.3 (19.7-21.4)^e

натрия

^a Латентный период представлен для агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, остальные параметры для АДФ-

индуцированной агрегации тромбоцитов. МА - максимальная амплитуда

^bАПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

^c р ≤ 0.05

^d р ≤ 0.05

^e р ≤ 0.001 - в сравнении с контролем

^f р ≤ 0.05 - в сравнении с гепарином натрия

^g р ≤ 0.001 - в сравнении с ацетилсалициловой кислотой

^h р ≤ 0.05 - в сравнении с этамзилатом

ⁱ «-» - нет данных. n = 6

также методом ЯМР ¹Н. Так в протонных спектрах

ют значительным потенциалом благодаря тромбо-

соединений 4a, b, зарегистрированных в смеси

литическим и антикоагуляционным свойствам [7,

ДМСО-d₆-D₂O наблюдается уширение сигналов

24-29]. И наличие в полученных структурах 3a-d,

метиленовых протонов этиленового спейсера при

4a, b фрагмента оксиндола, относящегося к классу

4.16 и 4.52 м.д. и сигналов протонов метиленовой

«привилегированных» структур, только увеличи-

группы, связанной с четвертичным атомом азота,

вает этот потенциал [30-33]. С учетом этих фак-

при 4.88 м.д.

тов в данной работе было проведено исследование

влияния изатин-3-гидразонов 3a-d, 4a, b на пока-

Исследованием активности новых гидразо-

затели агрегации тромбоцитов и коагуляционного

нов 3a-d, 4a, b как в отношении чувствительных

звена гемостаза (см. таблицу).

штаммов S. aureus, так и метициллин-резистент-

ных штаммов (Sa MRSA 1 и. Sa MRSA 2) было уста-

Полученные данные свидетельствуют о том,

новлено отсутствие противомикробного действия.

что соединения всего ряда ацилгидразонов в раз-

При этом следует отметить очень низкую цито- и

ной степени проявляют антиагрегационную актив-

гемотоксичность со значениями IC₅₀ и HC₅₀ более

ность. Так, адениновые производные 3b, c, содер-

600 μМ этих соединений. Исследования проводи-

жащие в положении 5 ароматического фрагмента

ли на эритроцитах крови человека и нормальных

оксиндола алкильные заместители, активнее аспи-

клетках печени (клеточная линия Chang liver).

рина практически в 1.5 раза по уровню агрегации

Будучи пуриновыми производными, аммоние-

тромбоцитов, при этом латентный период агрега-

вые соли на основе аденина и теофиллина облада-

ции удлиняется более чем на 30%. Кроме того, вы-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ

321

явлено, что триметиламмониевая соль 4b, содержа-

(10 ммоль) в 20 мл ДМФА при перемешивании

щая фрагмент теофиллина, проявляет проагрегант-

на магнитной мешалке при 10°С добавляли 0.42 г

ную активность, превышающую таковую препара-

(10 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном

та сравнения (этамзилат) более чем в 2 раза. При

масле) гидрида натрия. Через 30 мин в реакци-

этом нужно особо отметить отсутствие влияния на

онную массу при 25°С добавляли эквимольное

латентный период.

количество

7-(2-хлорэтил)теофиллина

(2.43 г)

или 9-(2-бромэтил)аденина (2.42 г). Полученный

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч,

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на прибо-

выливали в смесь 100 г льда с 50 мл воды. После

рах Bruker Avance-400 (Германия)

(400 МГц,

самопроизвольного нагревания раствора до 25°С

100.6 МГц соответственно), Bruker Avance-600

выпавший осадок отфильтровывали, промывали

(Германия) (600 МГц, 150.9 МГц соответственно)

диэтиловым эфиром и сушили в вакууме водо-

в ДМСО-d₆ или смесях CDCl₃-ДМСО-d₆ и D₂O-

струйного насоса (18 мм рт.ст.).

ДМСО-d₆. Химические сдвиги приведены относи-

1-[2-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)этил]индолин-

тельно сигналов остаточных протонов дейтериро-

2,3-дион (1a). Выход 2.74 г (89%), оранжевый

ванного растворителя. Соотнесение сигналов про-

порошок, т.пл. 242°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1:

тонированных атомов углерода сделано на основа-

3442, 3318, 3160, 3104, 1732, 1652, 1611, 1596,

нии данных спектров ЯМР ¹³С dept. Масс-спектры

1473, 1362, 1300, 1186, 1150, 1096. Спектр ЯМР

MALDI регистрировали на масс-спектрометре

¹Н (CDCl₃-ДМСО-d₆, 1:1), δ, м.д.: 4.13 т (2Н, CH₂,

UltraFlex III TOF/TOF (Германия). ИК спектры по-

³J_НССН 5.7 Гц), 4.50 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.7 Гц),

лучены на приборе «Bruker Vector-22» (Германия)

6.83 д (1Н, ³J_НССН 8.4 Гц), 7.01 д. д (1Н, ³J_НССН 7.5,

суспензий веществ в пластинках KBr. Элементный

7.5 Гц), 7.44 д.д (1Н, ³J_НССН 7.5, ⁴J_НСССН 1.4 Гц),

анализ выполнен на анализаторе EuroVector 2000

7.43 д.д (1Н, ³J_НССН 7.5, 7.5 Гц), 7.82 c (2Н, NH₂),

CHNS-O (Италия). Температуры плавления оп-

8.10 c (1Н), 8.20 c (1Н). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

ределяли с помощью прибора Stuart SMP10

309 [M + H]⁺. Найдено, %: C 58.30; H 3.78; N 27.09.

(Великобритания). Центрифугирование цитрат-

C₁₅H₁₂N₆O₂. Вычислено, %: C 58.44; H 3.92; N

ной крови проводили на центрифуге ОПН-3.02

27.26.

(ОАО ТНК «ДАСТАН», Киргизия). Исследование

влияния на агрегацию тромбоцитов проводили

1-[2-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)этил]-5-метил-

по методике [34] на агрегометре «АТ-02» (НПФ

индолин-2,3-дион (1b). Выход 2.54 г (79%), оран-

«Медтех», Россия). Исследование антикоагуляци-

жевый порошок, т.пл. 254°С (разл.). ИК спектр,

онной активности проводили на турбидиметри-

ν, см^-1: 3564, 3360, 3160, 3108, 2925, 1732, 1682,

ческом гемокоагулометре Solar CGL 2110 (ЗАО

1656, 1618, 1601, 1492, 1420, 1345, 1302, 1157,

«СОЛАР», Россия). Результаты исследований об-

1130. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃-ДМСО-d₆, 1:1),

работаны с применением статистического пакета

δ, м.д.: 2.21 с (3Н, CH₃), 4.09 т (2Н, CH₂, ³J_НССН

Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США). В работе ис-

5.8 Гц), 4.48 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.8 Гц), 6.62 д (1Н,

пользовались коммерчески доступные ДМСО-d₆

³J_НССН 8.0 Гц), 7.20 уш.д (1Н, ³J_НССН 8.4 Гц), 7.22

(99.9 атом % D, Acros Organics), CDCl₃ (99.8 атом %

уш.с (1Н, Н-4), 7.49 c (2Н, NH₂), 8.06 c (1Н), 8.10

D, Acros Organics), D₂O (99.8 атом % D, Acros

c (1Н). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 323 [M + H]⁺.

Organics), трифторуксусная кислота (98%, Acros

Найдено, %: C 59.50; H 4.23; N 25.89. C₁₆H₁₄N₆O₂.

Organics), изатин (98%, Acros Organics), 5-метил-

Вычислено, %: C 59.62; H 4.38; N 26.07.

изатин (95%, Acros Organics), 7-(2-хлорэтил)тео-

1-[2-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)этил]-5-этил-

филлин (98.0+%, TCI Chemicals) и аденин (>99.0%,

индолин-2,3-дион (1c). Выход 2.65 г (79%), оран-

TCI Chemicals). 5-Этилизатин [35] и 9-(2-бром-

жевый порошок, т.пл. 228°С. ИК спектр, ν, см^-1:

этил)аденин [36] получены по описанным ранее

3363, 3166, 2929, 1742, 1723, 1653, 1616, 1488,

методикам.

1418, 1342, 1306, 1255, 1128, 1081. Спектр ЯМР

Производные изатина 1a-c, 2a, b (общая

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.12 т (3Н, CH₃, ³J_НССН

методика). К раствору производного изатина

7.7 Гц), 2.54 к (2Н, CH₂, ³J_НССН 7.6 Гц), 4.08 т

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

322

БОГДАНОВ и др.

(2Н, CH₂, ³J_НССН 5.3 Гц), 4.41 т (2Н, CH₂, ³J_НССН

N,N,N-триметил-2-оксоэтиламмония (3a). Вы-

5.3 Гц), 6.82 д (1Н, ³J_НССН 8.0 Гц), 7.09 c (2Н, NH₂),

ход 0.12 г (96%), желтый порошок, т.пл. 270°С

7.32 уш.с (1Н, Н-4), 7.35 уш.д (1Н, ³J_НССН 7.8 Гц),

(разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3386, 3157, 3016, 2909,

7.96 c (1Н), 8.13 c (1Н). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

1719, 1684, 1615, 1592, 1471, 1408, 1375, 1298,

337 [M + H]⁺. Найдено, %: C 60.52; H 4.63; N 24.79.

1224, 1146, 1078. Спектр ЯМР ¹Н (D₂O-ДМСО-d₆,

C₁₇H₁₆N₆O₂. Вычислено, %: C 60.71; H 4.79; N

1:3), δ, м.д.: 3.28 уш.с (9Н, N⁺СН₃), 4.15 т (2Н, CH₂,

24.99.

³J_НССН 5.8 Гц), 4.47 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.8 Гц),

4.85 уш.с [2Н, CH2С(O)], 6.85 д

(1Н, 3JНССН

7-[2-(2,3-Диоксоиндолин-1-ил)этил]-1,3-ди-

8.4 Гц), 6.99 уш.c (2Н, NH₂), 7.06 д.д (1Н, ³J_НССН

метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион

(2a). Выход

7.8, 7.5 Гц), 7.29 д.д (1Н, ³J_НССН 7.9, 7.4 Гц), 7.52

2.58 г (73%), оранжевый порошок, т.пл. > 300°С.

уш.д (1Н, ³J_НССН 7.4 Гц), 7.89 c (1Н), 8.07 c (1Н).

ИК спектр, ν, см^-1: 3466, 3107, 2961, 1746, 1700,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 422 [M - Cl]⁺. Найдено,

1659, 1611, 1550, 1474, 1407, 1373, 1350, 1233,

%: C 52.31; H 5.04; N 27.40. C₂₀H₂₄ClN₉O₂. Вы-

1157. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.14 с

числено, %: C 52.46; H 5.28; N 27.53.

(3Н, CH₃), 3.38 с (3Н, CH₃), 4.10 т (2Н, CH₂, ³J_НССН

5.4 Гц), 4.51 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.4 Гц), 6.82 д (1Н,

Хлорид

2-(2-{1-[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-

³J_НССН 8.1 Гц), 7.05 д. д (1Н, ³J_НССН 7.5, 7.5 Гц),

этил]-5-метил-2-оксоиндолин-3-илиден}гидра-

7.52-7.48 м (2Н), 8.10 c (1Н). Масс-спектр, m/z

зинил)-N,N,N-триметил-2-оксоэтиламмония

(I_отн, %): 376 [M + Na]⁺. Найдено, %: C 57.58; H

(3b). Выход 0.12 г (91%), желтый порошок, т.пл.

4.03; N 19.72. C₁₇H₁₅N₅O₄. Вычислено, %: C 57.79;

270°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3446, 3205, 3149,

H 4.28; N 19.82.

2941, 1723, 1691, 1665, 1603, 1491, 1440, 1350,

1308, 1242, 1153, 1086. Спектр ЯМР ¹Н (D₂O-

1,3-Диметил-7-[2-(5-метил-2,3-диоксоиндо-

ДМСО-d₆, 1:3), δ, м.д.: 2.26 с (3Н, СН₃), 3.31 уш.с

лин-1-ил)этил]-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (2b).

(9Н, N⁺СН₃), 4.16 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.0 Гц), 4.52 т

Выход 2.75 г (75%), оранжевый порошок, т.пл. >

(2Н, CH₂, ³J_НССН 5.0 Гц), 4.88 уш.с [2Н, CH₂С(O)],

300°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3467, 3135, 2923, 2855,

6.83 д (1Н, ³J_НССН 8.1 Гц), 7.15 уш.д (1Н, ³J_НССН

1739, 1699, 1659, 1619, 1598, 1543, 1494, 1447,

8.1 Гц), 7.37 уш.с (1Н), 8.18 c (1Н), 8.33 c (1Н).

1349, 1227, 1136. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ

Спектр ЯМР ¹³С (D₂O-ДМСО-d₆, 1:3), δ, м.д.:

м.д.: 2.23 с (3Н, CH₃), 3.14 с (3Н, CH₃), 3.38 с (3Н,

20.7 (CH₃), 40.0 (CH₂), 41.8 (CH₂), 54.1 (CH₃), 62.3

CH₃), 4.07 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.5 Гц), 4.49 т (2Н,

(CH₂), 109.7 (CH), 118.3, 118.8, 121.7 (CH), 132.9

CH₂, ³J_НССН 5.5 Гц), 6.82 д (1Н, ³J_НССН 8.1 Гц),

(CH), 133.0, 135.5, 141.1, 143.6 (CH), 147.5 (CH),

6.73 д (1Н, ³J_НССН 8.7 Гц), 7.33-7.31 м (2Н), 8.08

149.5, 151.9, 161.2, 166.4. Масс-спектр, m/z (I_отн,

c (1Н). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 368 [M + H]⁺.

%): 436 [M - Cl]⁺. Найдено, %: C 53.29; H 5.41;

Найдено, %: C 58.72; H 4.50; N 18.93. C₁₈H₁₇N₅O₄.

N 26.58. C₂₁H₂₆ClN₉O₂. Вычислено, %: C 53.44; H

Вычислено, %: C 58.85; H 4.66; N 19.06.

5.55; N 26.71.

Аммониевые соли 3a-d, 4a, b (общая методи-

Хлорид

1-[2-(2-{1-[2-(6-амино-9H-пурин-9-

ка). К раствору производного изатина (0.28 ммоль)

ил)этил]-5-этил-2-оксоиндолин-3-илиден}ги-

в 10 мл абсолютного этанола добавляли одной пор-

дразинил)-2-оксоэтил]пиридиния

(3c). Выход

цией соответствующий гидразид (0.28 ммоль) и

0.13 г (95%), желтый порошок, т.пл. 187°С (разл.).

2 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную

ИК спектр, ν, см^-1: 3318, 3137, 3050, 2968, 1690,

массу нагревали при кипении растворителя в тече-

1635, 1514, 1488, 1418, 1366, 1260, 1201, 1133,

ние 1.5 ч. После самопроизвольного охлаждения

1057. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.17 т

раствора до комнатной температуры выпавший

(3Н, CH₃, ³J_НССН 7.6 Гц), 2.62-2.59 м (2Н, СН₂),

осадок отфильтровывали, промывали абсолют-

4.23 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.5 Гц), 4.52 т (2Н, CH₂,

ным диэтиловым эфиром и сушили в вакууме

³J_НССН 5.5 Гц), 6.20 уш.с [2Н, CH₂С(O)], 6.97 д

(12 мм рт.ст.).

(1Н, ³J_НССН 6.6 Гц), 7.23 д (1Н, ³J_НССН 7.7 Гц),

Хлорид

2-(2-{1-[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-

7.38 уш.c (1Н), 7.99 уш.c (2Н, NH₂), 8.18 с (1Н),

этил]-2-оксоиндолин-3-илиден}гидразинил)-

8.27 д.д (1Н, ³J_НССН 6.9, 6.7 Гц), 8.30 c (1Н), 8.73

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ

323

д.д (1Н, 3JНССН 7.9, 7.9 Гц), 9.12-9.09 м (2Н),

N,N,N-триметил-2-оксоэтиламмония (4b). Вы-

12.53 c (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 470

ход 0.13 г (89%), желтый порошок, т.пл. > 300°С

[M - Cl]⁺. Найдено, %: C 56.83; H 4.59; N 24.80.

(разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3541, 3401, 3057, 2966,

C₂₄H₂₄ClN₉O₂. Вычислено, %: C 56.97; H 4.78; N

1704, 1662, 1621, 1552, 1479, 1457, 1360, 1278,

24.92.

1233, 1156, 1051. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),

Бромид

1-[2-(2-{1-[2-(6-амино-9H-пурин-9-

δ, м.д.: 2.26 с (3Н, СН₃), 3.20 с (3Н, СН₃), 3.30 с

ил)этил]-5-метил-2-оксоиндолин-3-илиден}-

(3Н, СН₃), 3.31 уш.с (9Н, N⁺СН₃), 4.16 т (2Н, CH₂,

гидразинил)-2-оксоэтил]-2,3-диметилпириди-

³J_НССН 5.0 Гц), 4.52 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.0 Гц), 4.88

ния (3d). Выход 0.14 г (90%), желтый порошок,

уш.с [2Н, CH₂С(O)], 6.83 д (1Н, ³J_НССН 8.0 Гц),

т.пл. 218°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3368, 3179,

7.15 уш.д (1Н, ³J_НССН 8.0 Гц), 7.37 уш.с (1Н), 8.18

3019, 2971, 1691, 1655, 1626, 1596, 1492, 1364,

c (1Н, NH), 8.33 c (1Н). Спектр ЯМР ¹³С (D₂O-

1249, 1215, 1147, 1127, 1050. Спектр ЯМР 1Н

ДМСО-d₆, 1:4), δ, м.д.: 20.6 (CH₃), 27.7 (CH₃),

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.30 с (3Н, СН₃), 2.54 с (3Н,

29.7 (CH₃), 40.7 (CH₂), 44.3 (CH₂), 53.8 (CH₃), 56.2

СН₃), 2.65 с (3Н, СН₃), 4.21 т (2Н, CH₂, ³J_НССН

(CH₂), 106.8 (CH), 109.4 (CH), 118.7, 121.3, 132.5

5.3 Гц), 4.51 т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.3 Гц), 6.18 уш.с

(CH), 132.8 (CH), 141.2, 143.1, 148.6, 151.1, 154.7,

[2Н, CH₂С(O)], 6.92 д (1Н, ³J_НССН 7.2 Гц), 7.20-

160.8, 166.9, 169.7. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 481

7.19 м (1Н), 7.38 уш.c (1Н), 7.77 уш.c (2Н, NH₂),

[M - Cl]⁺. Найдено, %: C 53.30; H 5.47; N 21.52.

7.96 д.д (1Н, ³J_НССН 7.2, 6.7 Гц), 8.13 с (1Н), 8.23

C₂₃H₂₉ClN₈O₄. Вычислено, %: C 53.43; H 5.65; N

c (1Н), 8.49 д (1Н, ³J_НССН 7.1 Гц), 8.87 уш.c (1Н),

21.67.

12.54 c (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (D₂O-ДМСО-d₆,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1:3), δ, м.д.: 17.1 (CH₃), 19.6 (CH₃), 20.7 (CH₃), 40.0

Предложенный в работе подход позволяет в

(CH₂), 41.5 (CH₂), 59.3 (CH₂), 109.7 (CH), 118.4

две стадии получать с высокими выходами про-

(CH), 118.9, 121.6, 124.9 (CH), 132.8, 132.9 (CH),

изводные изатина, содержащие в положении 1

135.8, 138.9, 141.1 (CH), 142.6 (CH), 144.9, 147.0

фрагменты аденина или теофиллина. Было уста-

(CH), 149.7 (CH), 153.5, 161.2, 167.1. Масс-спектр,

новлено, что все новые изатин-3-ацилгидразоны

m/z (I_отн, %): 484 [M - Br]⁺. Найдено, %: C 53.02;

проявляют антиагрегационную активность. В этом

H 4.49; N 22.17. C₂₅H₂₆BrN₉O₂. Вычислено, %: C

плане соединениями-лидерами (в 1.5 раза актив-

53.20; H 4.64; N 22.33.

нее ацетилсалициловой кислоты) являются соли

Хлорид

2-[2-(1-{2-[1,3-диметил-2,6-диоксо-

на основе адениновых производных 5-метил- и

2,3-дигидро-1H-пурин-7(6H)-ил]этил}-2-оксо-

5-этилизатинов. Низкие значения токсичности по-

индолин-3-илиден)гидразинил]-N,N,N-триме-

лученных солей в отношении эритроцитов и нор-

тил-2-оксоэтиламмония (4a). Выход 0.11 г (80%),

мальных клеток печени человека указывают на

желтый порошок, т.пл. 246°С (разл.). ИК спектр, ν,

перспективы их использования в качестве как ан-

см^-1: 3434, 3238, 3027, 2961, 1705, 1686, 1666, 1615,

тиагрегантных средств, так и для предотвращения

1557, 1481, 1377, 1289, 1235, 1153, 1055. Спектр

и остановки кровотечений.

ЯМР ¹Н (D₂O-ДМСО-d₆, 1:5), δ, м.д.: 3.09 с (3Н,

БЛАГОДАРНОСТИ

СН₃), 3.30 с (3Н, СН₃), 3.34 уш.с (9Н, N⁺СН₃), 4.16

т (2Н, CH₂, ³J_НССН 5.1 Гц), 4.53 т (2Н, CH₂, ³J_НССН

Авторы выражают благодарность ЦКП-САЦ

5.1 Гц), 4.88 уш.с [2Н, CH₂С(O)], 6.79 д (1Н, ³J_НССН

ФИЦ КазНЦ РАН за техническую поддержку про-

8.0 Гц), 7.09 д.д.д (1Н, ³J_НССН 8.0, 7.5, ⁴J_НСССН

веденных исследований.

0.5 Гц), 7.31 д.д.д (1Н, ³J_НССН 8.0, 7.5, ⁴J_НСССН

Изучение антиагрегационной активности вы-

1.0 Гц), 7.57 д (1Н, ³J_НССН 8.0 Гц), 7.98 c (1Н, NH).

полнено в рамках соглашения о сотрудничестве

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 468 [M - Cl]⁺. Найдено,

между ФИЦ КазНЦ РАН и ФГБОУ ВО БГМУ

%: C 52.39; H 5.30; N 22.04. C₂₂H₂₇ClN₈O₄. Вы-

Минздрава России.

числено, %: C 52.54; H 5.41; N 22.28.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Хлорид

2-[2-(1-{2-[1,3-диметил-2,6-диоксо-

2,3-дигидро-1H-пурин-7(6H)-ил]этил}-5-ме-

Работа выполнена за счет средств Програм-

тил-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил]-

мы стратегического академического лидерства

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

324

БОГДАНОВ и др.

Казанского (Приволжского) федерального универ-

11.

Drmanic S.Z., Pertovic P., Brkic D.R., Marinko-

ситета.

vic A.D., Nikolic J.B. J. Serb. Chem. Soc. 2020, 85,

979-1000. doi 10.2298/JSC200320020D

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

12.

Song F., Li Zh., Bian Yu., Huo X., Fang Ju.,

Богданов Андрей Владимирович, ORCID:

Shao L., Zhou M. Arch. Pharm. 2020, 353, e2000143.

https://orcid.org/0000-0002-2483-4742

doi 10.1002/ardp.202000143

13.

Konwar M., Sarma D. Tetrahedron. 2021, 77, 131761.

Волошина Александра Дмитриевна, ORCID:

doi 10.1016/j.tet.2020.131761

https://orcid.org/0000-0002-3540-8554

14.

Brandao P., Marques C., Burke A.J., Pineiro M.

Абзалилов Тимер Айратович, ORCID: https://

Eur. J. Med. Chem. 2021, 211, 113102. doi 10.1016/

orcid.org/0000-0002-7044-2117

j.ejmech.2020.113102

15.

Shagufta, Ahmad I. Eur. J. Med. Chem. 2021, 213,

Самородов Александр Владимирович, ORCID:

113157. doi 10.1016/j.ejmech.2021.113157

https://orcid.org/0000-0001-9302-499X

16.

Kumar R., Takkar P. Med. Chem. Res. 2021, 30, 847-

Миронов Владимир Фёдорович, ORCID: https://

876. doi 10.1007/s00044-021-02699-5

orcid.org/0000-0002-4198-3774

17.

Mishra P., Kumar A., Mamidi P., Kumar S., Basant-

ray I., Saswat T., Das I., Nayak T.K., Chattopad-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

hyay S., Subudhi B.B., Chattopadhyay S. Sci. Rep.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

2016, 6, 20122. doi 10.1038/srep20122

тересов.

18.

Богданов А.В., Волошина А.Д., Хаматгалимов А.Р.,

Терехова Н.В., Миронов В.Ф. Докл. АН. 2020,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

494, 15-20. [Bogdanov A.V., Voloshina A.D., Kha-

1. Siwach A., Verma P.K. BMC Chem. 2021, 15, 12. doi

matgalimov A.R., Terekhova N.V., Mironov V.F.

10.1186/s13065-020-00730-1

Doklady Chemistry. 2020, 494, 136-140.] doi 10.1134/

2. Zhang L., Peng X.-M., Damu G.L.V., Geng R.-X.,

S0012500820090013

Zhou Ch.-H. Med. Res. Rev. 2014, 34, 340-437. doi

19.

Богданов А.В., Кадомцева М.Е., Бухаров С.В.,

10.1002/med.21290

Волошина А.Д., Миронов В.Ф. ЖОрХ. 2020, 56,

488-491. [Bogdanov A.V., Kadomtseva M.E., Bukha-

3. Alghamdi S.S., Suliman R.S., Almutairi Kh., Kahta-

rov S.V., Voloshina A.D., Mironov V.F. Russ. J.

ni Kh., Aljatli D. Drug Des. Dev. Ther. 2021, 15, 3289-

Org. Chem.

2020,

56,

555-558.] doi

10.1134/

3312. doi 10.2147/DDDT.S307113

S107042802003032X

4. Wang Ch., Song Zh., Yu H., Liu K., Ma X. Acta

20.

Bogdanov A.V., Zaripova I.F., Voloshina A.D.,

Pharm. Sinica B. 2015, 5, 431-441. doi 10.1016/

Sapunova A.S., Kulik N.V., Tsivunina I.V., Dobry-

j.apsb.2015.07.002

nin A.B., Mironov V.F. J. Fluor. Chem. 2019, 227,

5. Buurman E.T., Laganas V.A., Liu C.F., Manchester J.I.

109345. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.109345

ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 663-667. doi 10.1021/

21.

Pashirova T.N., Bogdanov A.V., Zaripova I.F., Burilo-

ml300169x

va E.A., Vandyukov A.E., Sapunova A.S., Vandyuko-

6. Kinali-Demirci S., Idil O., Disli A., Demirci S.

va I.I., Voloshina A.D., Mironov V.F., Zakharo-

ChemistrySelect. 2020, 5, 10128-10134. doi 10.1002/

va L.Ya. J. Mol. Liq. 2019, 290, 111220. doi 10.1016/

slct.202002238

j.molliq.2019.111220

7. Singh N., Shreshtha A.K., Thakur M.S., Patra S.

22.

Bogdanov A.V., Zaripova I.F., Voloshina A.D.,

Heliyon. 2018, 4, e00829. doi 10.1016/j.heliyon.2018.

Sapunova A.S., Kulik N.V., Voronina Ju.K., Miro-

e00829

nov V.F. Chem. Biodiversity. 2018, 15, 1800088. doi

8. Marx D., Wingen L., Schnakenburg G., Müller Ch.E.,

10.1002/cbdv.201800088

Scholz M.S. Front. Chem. 2019, 7, 56. doi 10.3389/

23.

Богданов А.В., Зарипова И.Ф., Волошина А.Д.,

fchem.2019.00056

Стробыкина А.С., Кулик Н.В., Бухаров С.В., Ми-

9. McCarty M.F., O’Keefe J.H., DiNicolantonio J.J.

ронов В.Ф. ЖОХ. 2018, 88, 61-71. [Bogdanov A.V.,

Open Heart.

2016,

3, e000365. doi

10.1136/

Zaripova I.F., Voloshina A.D., Strobykina A.S., Ku-

openhrt-2015-000365

lik N.V., Bukharov S.V., Mironov V.F. Russ.

10. Hosseinzadeh H., Bazzaz B.S.F., Sadati M.M. Iran.

J. Gen. Chem.

2018,

88,

57-67.] doi

10.1134/

Biomed. J. 2006, 10, 163-167.

S1070363218010097

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022

СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ

325

24. Cantu-Medellin N., Kelley E.E. Redox Biology. 2013,

31. Khetmalis Y.M., Shivani M., Murugesan S., Sek-

1, 353-358. doi 10.1016/j.redox.2013.05.002

har K.V.G.Ch. Biomed. Pharmacother. 2021, 141,

111842. doi 10.1016/j.biopha.2021.111842

25. Bredemeier M., Moreira Lopes L., Eisenreich M.A.,

Hickmann Sh., Bongiorno G.K., d’Avila R., Bitten-

32. Kushida H., Matsumoto T., Ikarashi Ya. Front.

court Morsch A.L., da Silva Stein F., Gomes Dias

Pharmacol.

2021,

12,

688670. doi

10.3389/

Campos G. BMC Cardiovasc. Disorders. 2018, 18, 24.

fphar.2021.688670

doi 10.1186/s12872-018-0757-9

33. Богданов А.В., Андреева О.В., Беленок М.Г., Во-

26. Szentmiklósi A.J., Cseppento A., Gesztelyi R.,

лошина А.Д., Еникеева К.И., Самородов А.В.,

Zsuga J., Körtvély A., Harmati G., Nánási P.P. Curr.

Миронов В.Ф. ЖОХ. 2021, 91, 1010-1020. [Bogda-

Med. Chem.

2011,

18,

3695-3706. doi

10.2174/

nov A.V., Andreeva O.V., Belenok M.G., Voloshi-

092986711796642391

na A.D., Enikeeva K.I., Samorodov A.V., Miro-

27. Marschenz K., Rehse K. Arch. Pharm. Chem. Life Sci.

nov V.F. Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 1282-1291.]

2006, 339, 115-122. doi 10.1002/ardp.200500189

doi 10.1134/S107042802003032X

28. Erlinge D. Blood. 2015, 125, 3372-3374. doi 10.1182/

34. Born G. Nature. 1962, 194, 927-929. doi 10.1038/

blood-2015-04-636274

194927b0

29. Huang Zh., Xie N., Illes P., Di Virgilio F., Ulrich H.,

35. Buu-Hoï Ng.Ph., Royer R., Eckert B., Jacquignon P.

Semyanov A., Verkhratsky A., Sperlagh B., Yu Sh.-G.,

J. Chem. Soc.

1952,

4867-4869. doi

10.1039/

Huang C., Tang Yo. Signal Transduct.Targ. Ther. 2021,

JR9520004867

6, 162. doi 10.1038/s41392-021-00553-z

36. Srivastava P., Abou El Asrar R., Knies C., Abramov M.,

30. Kaur M. Key Heterocycle Cores for Designing

Froeyen M., Rozenski J., Rosemeyer H., Herdewijn P.

Multitargeting Molecules. Chapter 6. Elsevier, 2018,

Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 9249-9260. doi 10.1039/

211-246. doi 10.1016/B978-0-08-102083-8.00006-6

C5OB00898K

Synthesis, Antimicrobial Properties, Antiaggregation

and Anticoagulation Activity of New Isatin Derivatives

Containing a Heteroannulated Imidazole Fragment

A. V. Bogdanova, b, *, A. R. Sirazieva^a, A. D. Voloshina^a, T. A. Abzalilov^c,

A. V. Samorodov^c, and V. F. Mironov^a

^a A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences,

ul. Akademika Arbuzova, 8, Kazan, 420088 Russia

^b Kazan (Volga region) Federal University, ul. Kremlyovskaya, 18, Kazan, 420008 Russia

^c Bashkir State Medical University, ul. Lenina, 3, Ufa, 450008 Russia

*e-mail: abogdanov@inbox.ru

Received October 18, 2021; revised November 10, 2021; accepted November 12, 2021

A series of isatin derivatives containing adenine or theophylline moiety have been obtained. It was shown that

trimethylammonium and pyridinium isatin-3-acylhydrazones do not exhibit cyto- and hemotoxicity. The best

antiaggregatory activity (1.5 times more active than acetylsalicylic acid) is shown by salts based on adenine

derivatives of 5-methyl- and 5-ethylisatins.

Keywords: isatin, xanthines, hydrazones, antimicrobial activity, hemotoxicity, anticoagulants, antiaggregation

activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 3 2022