ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 5, с. 469-475

УДК 547.833.3 + 548.737

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА

ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

В. Н. Хрусталевc, d, В. Г. Ненайденкоe, *

^a Луганский государственный педагогический университет, Украина, 91011 Луганск, ул. Оборонная, 2

^b НИЦ «Курчатовский институт», Россия, 123182 Москва, ул. Акад. Курчатова, 1

^c ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

^d ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского, Россия, 119991 Москва, Ленинский просп., 47

^e ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»,

Россия, 119991 Москва, Ленинские горы 1, стр. 3

*e-mail: nenajdenko@gmail.com

Поступила в редакцию 23.11.2021 г.

После доработки 12.12.2021 г.

Принята к публикации 14.12.2021 г.

Изучена реакция циклогексилиденцианотиоацетамида с диметилацеталем N,N-диметилформамида. Дан-

ное превращение в зависимости от условий реакции приводит к различным результатам: при кипячении

исходных реагентов без растворителя образуется 3-метилтио-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбони-

трил, а кипячение в бензоле заканчивается образованием 3-диметиламино-2-цианопроп-2-ентиоамида.

Строение этих продуктов изучено методом РСА.

Ключевые слова: тиоамид, диметилацеталь N,N-диметилформамида, тетрагидроизохинолин, рентге-

ноструктурный анализ

DOI: 10.31857/S0514749222050032, EDN: CTUTIT

ВВЕДЕНИЕ

клогексилиденцианотиоацетамида (1) с диметила-

цеталем N,N-диметилформамида (2). Обнаружено,

Производные частично гидрированного изо-

что при кипячении в течение 3 ч исходных реаген-

хинолина являются структурными фрагментами

тов (1) и (2) образуется 3-метилтио-5,6,7,8-тетра-

алкалоидов [1, 2], оптическим материалом для

гидроизохинолин-4-карбонитрил (3), а восьмича-

пленок Ленгмюра-Блоджетт [3-5], антагониста-

совое кипячение в бензоле заканчивается образо-

ми калиевых рецепторов [6] и противомикроб-

ванием

3-диметиламино-2-цианопроп-2-ентиоа-

ными средствами [7]. Основные методы их син-

мида (4) (схема 1) - перспективного реагента для

теза сводятся к 2 направлениям: достройке ци-

синтеза функционализированных азинов [12].

клогексанового фрагмента к пиридиновому или

пиридинового фрагмента к циклогексановому.

Вероятный механизм образования соединения

Функционализированные изохинолины с тио-

3 изображен на схеме 1. Первоначально реализует-

эфирной группой остаются до настоящего време-

ся алкилирование циклогексанового кольца по по-

ни малоизученными [8].

ложению 2 с образованием интермедиата A, транс-

формирующегося далее в енамин B. Затем следует

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

внутримолекулярное нуклеофильное винильное

В продолжение исследований по химии частич-

замещение (S_NVin) [13, 14] (или переаминирова-

но гидрированных функционализированных изо-

ние), приводящее к замыканию изохинолинового

хинолинов [9-11] нами изучена конденсация ци-

цикла и образованию структуры C. Будучи доста-

469

470

ДЯЧЕНКО и др.

Схема 1

Me₂NCH(OMe)₂

кипячение, 3 ч

Me₂N

-MeOH

H₂N

MeO

H₂N

Me₂N

H₂N

Me₂NCH OMe

-NHMe₂

Бензол,

кипячение, 8 ч

MeO

-MeOH

OMe

Me₂N

H₂N

N SH

N S

H₂N

−DMF

OMe

-MeOH

H₂N

NMe₂

N SMe

точно сильной, кислота С выступает в качестве

условиях [16]. Таким образом хемоселективность

источника протона, в результате чего возникают

реакции удается переключить за счет растворите-

тиолат D и оксонийкатион E. В дальнейшем оксо-

ля.

ниевый катион E элиминирует молекулу метанола

Строение соединений

3 и

4 подтвержде-

и превращается в иминиевый катион F, способный

но спектральными данными и методом РСА.

к метилированию анионов [15], что приводит к об-

Циклогексеновый цикл в соединении 3 прини-

разованию конечных соединений - тиоэфира 3 и

мает конформацию полукресло с выходом атомов

ДМФА.

углерода C⁶ (C^6') и C⁷ (C^7') из базальной плоскости

Проведение конденсации соединений 1 и 2 в

C⁵/C^4A/C^8A/C⁸ на 0.434(5) [-0.481(6)] и -0.372(5)

кипящем бензоле изменяет ее направление. По-

[0.295(6)] Å, соответственно (рис. 1). Вследствие

видимому, в ходе данной реакции реализуется

стерических эффектов метилтиозаместитель слег-

прототропная таутомерия соединения 1, что при-

ка скручен относительно плоскости пиридиново-

водит к замещенному циклогексену G, в дальней-

го цикла [торсионный угол N²-C³-S¹-C⁹ равен

шем подвергшемуся формилированию по атому

10.10(19)°]. В кристалле молекулы 3 образуют

C² цианотиоацетамидного фрагмента молекулы

зигзагообразные цепочки вдоль кристаллографи-

G с образованием интермедиата H. Последний в

условиях реакции трансформируется в конечное

ческой оси c за счет слабых межмолекулярных

соединение 4, полученное нами ранее, исходя из

водородных связей C-H∙∙∙N (см. таблицу, рис. 1).

циклопентилиденцианотиоацетамида и димети-

Цепочки расположены на ван-дер-ваальсовых рас-

лацеталя N,N-диметилформамида в аналогичных

стояниях.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ТЕТР

АГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

471

N¹

C¹⁰

S¹

C⁵

C⁴

C⁶

C^4A

C³

C^6'

C⁹

C⁷

N²

C^7'

C^8A

C¹

Рис. 1. Молекулярная и кристаллическая структура соединения 3 в представлении атомов эллипсоидами анизотропных

смещений с 50% вероятностью. Альтернативная конформация циклогексенового цикла показана толстыми штриховыми

линиями. Тонкими штриховыми линиями показаны межмолекулярные водородные связи

Молекула соединения 4 практически плоская

симметричные димеры за счет межмолекулярных

(среднеквадратичное отклонение атомов, исклю-

водородных связей N-H∙∙∙S (см. таблицу, рис. 2).

чая атомы водорода метильных групп, от средней

Димеры далее связаны в гофрированные слои, па-

плоскости равно 0.046 Å) и представляет E-изомер

раллельные плоскости (100), посредством слабых

относительно центральной двойной связи C²=C³

межмолекулярных водородных связей N-H∙∙∙N

(рис. 2). В кристалле молекулы 4 образуют центро-

(см. таблицу, рис. 2).

Водородные связи в структурах соединений 3 и 4

Соединение

D-H A, Å

d(D-H), Å

d(H∙∙∙A), Å

d(D∙∙∙A), Å

Угол(DHA), град

C⁸-H^8A∙∙∙N^1a

0.99

2.60

3.541(3)

158

N¹-H^1A∙∙∙N^3b

0.84(2)

2.62(2)

3.0958(18)

117.9(14)

N¹-H^1B∙∙∙S^1c

0.84(2)

2.60(2)

3.4102(16)

163.2(16)

^a Кристаллографические операции для генерации симметрически эквивалентных атомов: x, y, z+1

^b x, -y+1/2, z+1/2

^c -x+1, -y+1, -z+2

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

472

ДЯЧЕНКО и др.

S¹

C⁵

C¹

C²

N²

N¹

C⁶

C⁴

N³

Рис. 2. Молекулярная и кристаллическая структура соединения 4 в представлении атомов эллипсоидами анизотропных

смещений с 50% вероятностью. Штриховыми линиями показаны межмолекулярные водородные связи

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

0.78790 Å, φ-сканирование с шагом 1.0°), (стра-

на-производитель - США) (соединение 4). Обра-

Параметры элементарных ячеек и интенсив-

ботка экспериментальных данных проведена с по-

ности отражений измерены на трехкружном

мощью программы SAINT (соединение 3) [17] и

рентгеновском дифрактометре Bruker D8 QUEST

iMOSFLM, входящей в комплекс программ CCP4

PHOTON-III CCD (предприятие-изготовитель -

(соединение 4) [18]. Для полученных данных про-

фирма «Bruker AXS Inc.», США) (T = 100 K,

веден учет поглощения рентгеновского излучения

MoK_α-излучение, графитовый монохроматор, ω-

по программе SADABS (соединение 3) [19] и Scala

и φ-сканирование с шагом 0.5°) (соединение 3) и

синхротронной станции «РСА» Национального

(соединение 4) [20]. Основные кристаллоструктур-

исследовательского центра

«Курчатовский ин-

ные данные и параметры уточнения представлены

ститут» с использованием двухкоординатного

в приложении (табл. S1, дополнительные материа-

детектора Rayonix SX165 CCD (T = 100 K, λ =

лы). Структуры определены прямыми методами и

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ТЕТР

АГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

473

уточнены полноматричным методом наименьших

док отфильтровывали и промывали этанолом и

квадратов по F² в анизотропном приближении для

гексаном. Выход 1.3 г (63%), желтые кристаллы,

неводородных атомов. Циклогексеновый цикл в

т.пл. 80-82°С (EtOH). ИК спектр, ν, см-1: 2202

соединении (3) разупорядочен по 2 положениям

(C≡N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.64-1.82 уш.с

с заселенностями позиций 0.55:0.45. Атомы во-

[4Н, (CH₂)₂], 2.51 с (3H, Ме), 2.65 т (2Н, CH₂, J

дорода аминогруппы в соединении (4) выявлены

5.3 Гц), 2.75 т (2Н, CH₂, J 5.1 Гц), 8.34 с (1Н, Н¹).

объективно в разностных Фурье-синтезах и уточ-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 205.2 (100) [M + 1]⁺.

нены изотропно с фиксированными параметра-

Найдено, %: C 64.50; H 5.86; N 13.68. C₁₁H₁₂N₂S.

ми смещения [U_изо(H) = 1.2U_экв(N)]. Положения

Вычислено, %: C 64.67; H 5.92; N 13.71. M 204.3.

остальных атомов водорода в обоих соединениях

3-Диметиламино-2-цианопроп-2-ентиоамид

рассчитаны геометрически и включены в уточне-

(4). Смесь 1.8 г (10 ммоль) циклогексилиденци-

ние с фиксированными позиционными параметра-

анотиоацетамида (1) и 1.3 мл (10 ммоль) диме-

ми (модель наездник) и изотропными параметрами

тилацеталя N,N-диметилформамида (2) в 30 мл

смещения [U_изо(H) = 1.5U_экв(C) для CH₃-групп и

бензола кипятили с обратным холодильником 8 ч.

U_изо(H) = 1.2U_экв(C) для остальных групп]. Все

После остывания реакционной смеси до комнат-

расчеты проведены с использованием комплекса

ной температуры образовавшийся осадок в виде

программ SHELXTL [21]. Таблицы координат ато-

темно-красных кристаллов отфильтровывали и

мов, длин связей, валентных и торсионных углов

промывали гексаном. Выход 1.1 г (73%) т.пл. 193-

и анизотропных параметров смещения для соеди-

195°С (бензол). ИК спектр, ν, см^-1: 3338, 3247,

нений 3 и 4 депонированы в Кембриджском Банке

3142 (NH₂), 2172 (С≡N), 1115 (С=S). Спектр ЯМР

Структурных Данных, номера депонирования -

¹Н, δ, м.д.: 3.24 c (3Н, Ме), 3.30 с (3H, Ме), 7.94

CCDC 2123695 (соединение 3) и CCDC 2123696

уш.с (1Н, NH₂), 8.36 с (1Н, СН=), 8.81 уш.с (1Н,

(соединение 4).

С, δ, м.д.: 44.75, 53.25, 81.87,

NH₂). Спектр ЯМР ¹³

ИK спектры получали на приборе Varian Vertex

118.96, 157.44, 188.16. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

70 в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C реги-

156.2 (100) [M + 1]⁺. Найдено, %: C 46.31; H 5.76;

стрировали на спектрофотометре Varian VXR-400

N 26.99. C₆H₉N₃S. Вычислено, %: C 46.43; H 5.84;

(предприятие-изготовитель

- фирма

«Varian»,

N 27.07. М 155.21.

США), (399.97 и 100 МГц соответственно) в рас-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

творах ДМСО-d₆, внутренний стандарт - TMC.

Масс-спектры снимали на спектрометре Agilent

Взаимодействие циклогексилиденцианотиоа-

1100 Series (страна-производитель - США) с се-

цетамида с диметилацеталем N,N-диметилформ-

лективным детектором Agilent LS/MSDLS (об-

амида при кипячении без растворителя приводит

разцы вводили в матрице CH₃COOH, ионизация

к образованию

3-метилтио-5,6,7,8-тетрагидрои-

ЭУ, 70 эВ). Элементный анализ осуществляли на

зохинолин-4-карбонитрила. Однако в кипящем

приборе Perkin Elmer CHN-analyser (страна-произ-

бензоле происходит образование 3-диметилами-

водитель - США). Температуру плавления опре-

но-2-цианопроп-2-ентиоамида.

деляли на блоке Кофлера (страна-производитель -

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

США). Ход реакции и чистоту полученных соеди-

нений контролировали методом ТСХ на пластин-

Дяченко Иван Владимирович, ORCID: https://

ках Silufol UV-254 в системе ацетон-гексан, 3:5,

orcid/org/0000-0001-7255-3446

проявление парами йода и УФ-облучением.

Дяченко Владимир Данилович, ORCID: https://

3-Метилтио-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-

orcid/org/0000-0002-0993-4091

4-карбонитрил (3). Смесь 1.8 г (10 ммоль) ци-

Хрусталев Виктор Николаевич, ORCID: https://

клогексилиденцианотиоацетамида (1) [22] и 20 мл

orcid/org/0000-0001-8806-2975

диметилацеталя N,N-диметилформамида

(2)

(Aldrich, 94%) кипятили 3 ч и оставляли на 48 ч

Ненайденко Валентин Георгиевич, ORCID:

при комнатной температуре. Образовавшийся оса-

https://orcid/org/0000-0001-9162-5169

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

474

ДЯЧЕНКО и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Vovk M.V. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 1379-1383.]

doi 10.1134/s1070428013090224

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

11.

Сукач С.М., Дяченко В.Д. ЖОрХ. 2015, 51, 919-920.

тересов.

[Sukach S.M., Dyachenko V.D. Russ. J. Org. Chem.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

2015, 51, 903-905.] doi 10.1134/s1070428015060160

Дополнительные материалы доступны на

12.

Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. Усп.

хим. 2018, 87, 1-27. [Dyachenko V.D., Dyachen-

https://www.elibrary.ru.

ko I.V., Nenajdenko V.G. Russ. Chem. Rev. 2018, 87,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1-27.] doi 10.1070/rcr4760

1. Shi J. Baran Group Meeting. 2006, 10, 1-11.

13.

Смит М. Органическая химия Марча. Реакции, ме-

2. Избранные методы синтеза и модификации ге-

ханизмы, строение: углубленный курс для универси-

тероциклов. Изохинолины. Химия и биологическая

тетов и химических вузов. М.: Лаборатория знаний,

активность. Ред. В.Г. Карцев. М.: МБФНС (ICSPF)

2020, 2.

Фонд: Научное партнерство, 2008, 7.

14.

Литвинов В.П., Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д.

3. Ashwell G.J., Ranjan R., Whittam A.J., Gandolfo D.S.

ХГС. 2001, 41-80. [Litvinov V.P., Yakunin Ya.Yu.,

J. Mater. Chem. 2000, 10, 63-68. doi 10.1039/a902954k

Dyachenko V.D. Chem. Heterocycl. Compd. 2001, 37,

4. Ashwell G.J., Maxwell A.A., Green A. J. Mater. Chem.

37-76.] doi 10.1023/A:1017536700235

2002, 12, 2192-2196. doi 10.1039/B200565B

15.

Пушкарева Т.И., Зенкевич И.Г. Вестн. СПбГУ.

5. Ashwell G.J., Gandolfo D.S. J. Mater. Chem. 2002, 12,

2015, Сер. 4, 2, 269-284.

411-415. doi 10.1039/B109872C

16.

Дяченко И.В. ЖОХ. 2019, 89, 701-706. [Dyachen-

6. Hsin L.-W., Chang L.-T., Rothman R.B., Dersch C.M.,

ko I.V. Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 896-900.] doi

Fishback J.A., Matsumoto R.R. J. Med. Chem. 2010,

10.1134/S1070363219050062

53, 1392-1396. doi 10.1021/jm901503e

17.

Bruker, SAINT, Bruker AXS Inc., Madison, WI, 2012.

7. Kamal A.M., Radwan S.M., Zaki R.M. Eur. J.

18.

Battye T.G.G., Kontogiannis L., Johnson O., Po-

Med. Chem.

2011,

46,

567-578. doi

10.1016/

well H.R., Leslie A.G.W. Acta Crystallogr., Sect. D.

j.ejmech.2010.11.036

2011, 67, 271-281. doi 10.1107/S0907444910048675

8. Дяченко И.В., Дяченко В.Д. ЖОрХ.

2017,

53,

19.

Sheldrick G.M. SADABS, Bruker/Siemens Area

1735-1754. [Dyachenko I.V., Dyachenko V.D. Russ.

Detector Absorption Correction Program; Bruker AXS

J. Org. Chem. 2017, 53, 1769-1787.] doi 10.1134/

Inc., Madison, WI, 2003.

s1070428017120016

20.

Evans P.R. Acta Crystallogr., Sect. D. 2006, 62, 72-

9. Дяченко И.В., Вовк М.В. ЖОрХ. 2013, 49, 771-772.

82. doi 10.1107/S0907444905036693

[Dyachenko I.V., Vovk M.V. Russ. J. Org. Chem. 2013,

49, 787-788.] doi 10.1134/s107042801305028x

21.

Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. C. 2015, 71,

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

10. Дяченко И.В., Русанов Э.Б., Вовк М.В. ЖОрХ.

2013, 49, 1364-1368. [Dyachenko I.V., Rusanov E.B.,

22.

Abdel-Latif F.F. Pharmazie. 1990, 45, 283-284.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ТЕТР

АГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

475

New Synthesis of Tetrahydroisoquinolines

I. V. Dyachenko^a, V. D. Dyachenko^a, P. V. Dorovatovsky^b,

V. N. Khrustalevc, d, and V. G. Nenajdenkoe, *

^a Lugansk State Pedagogical University, ul. Oboronnaya, 2, Lugansk, 91011 Ukraine

^b National Research Center “Kurchatov Institute”, ul. Akad. Kurchatova, 1, Moscow, 123182 Russia

^c Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University), ul. Miklukho-Maklaya, 6, Moscow, 117198 Russia

^d Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Leninsky prosp., 47, Moscow, 119991 Russia

^e Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory, 1/3, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: nenajdenko@gmail.com

Received November 23, 2021; revised December 12, 2021; accepted December 14, 2021

The reaction of cyclohexylidenecyanothioacetamide with N,N-dimethylformamide dimethylacetal was studied.

This transformation, depending on the reaction conditions, leads to different results: when the starting reagents

are boiled without a solvent, 3-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile is formed, and boiling

them in benzene ends with the formation of 3-dimethylamino-2-cyanoprop-2-entiamide. The structure of these

products was studied by X-ray.

Keywords: thioamide, N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, tetrahydroisoquinoline, X-ray structural

analysis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022