ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 5, с. 476-483

УДК 547.759.2

СИНТЕЗ И АНТИАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ

2-(3-ИМИНОИЗОИНДОЛ-1-ИЛИДЕН)-

2-АРИЛАЦЕТОНИТРИЛОВ

Anél Petzer^c, Jacobus P. Petzer^c

^a ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»,

Россия, 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

^b Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова,

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»,

Россия, 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

^c Pharmaceutical Chemistry and Centre of Excellence for Pharmaceutical Sciences, North-West University,

Potchefstroom 2520, South Africa

*e-mail: kotad@mail.ru

Поступила в редакцию 29.09.2021 г.

После доработки 10.10.2021 г.

Принята к публикации 13.10.2021 г.

Предложен однореакторный метод синтеза 2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилацетонитрилов

каскадной конденсацией фталонитрила с арилацетонитрилами в суперосновной среде NaOH/ДМСО,

обеспечивающий выход до 95%. Разработан метод получения (Е)-2-(3-оксоизоиндол-1-илиден)-2-ари-

лацетонитрилов на основе реакции гидролиза 2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилацетонитрилов в

уксусной кислоте. Показано, что полученные (Е)-2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилацетонитрилы

являются высокоактивными ингибиторами моноаминоксидазы человека [для (E)-2-(3-иминоизоин-

дол-1-илиден)-2-(4-метилфенил)ацетонитрила IC_{50 MAO-A} = 3.26 µM].

Ключевые слова: изоиндол, фталонитрил, арилацетонитрилы, конденсация, каскадная реакция, MAO

ингибитор

DOI: 10.31857/S0514749222050044, EDN: CUBHPP

ВВЕДЕНИЕ

Известные подходы к получению изоиндоли-

нов включают или несколько стадий, или труд-

Производные изоиндола представляют интерес

нодоступные реагенты. Целью данной работы

для исследователей не только благодаря широкому

была разработка однореакторного метода синтеза

спектру биологической активности [1-6], но и как

2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилацетони-

удобные лиганды в координационной и металло-

трилов из фталонитрила и арилацетонитрилов.

органической химии [7-9], основа для получения

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

красителей, агрохимикатов, различных гетеро-

циклических продуктов [10-12]. При этом нали-

Из литературных данных известно, что взаи-

чие в их структуре таких функций, как нитрильная

модействие бензонитрилов с арилацетонитрилами

и аминогруппа, имеет большое значение, что свя-

в присутствии оснований приводит к образова-

зано с их высокой реакционной способностью и

нию 3-амино-2,3-диарилакрилонитрилов (реакция

легкостью трансформаций в другие функциональ-

Торпа). На основании этого нами было сделано

ные группы и гетероциклы.

предположение о том, что при использовании в

476

СИНТЕЗ И АНТИАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ

477

Схема 1

NaOH

-H₂O

Na⁺

CH^-

N− Na⁺

N- Na⁺

Na⁺

H₂O

-NaOH

качестве субстрата фталонитрила будет протекать

илиден)-2-фенилацетонитрила представлены в

каскадная реакция, завершающаяся образованием

табл. 1.

соответствующего производного изоиндола.

Из данных табл. 1 видно, что для образова-

Предполагаемый механизм процесса взаимо-

ния (E)-2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-фенил-

действия фенилацетонитрила с фталонитрилом в

ацетонитрила (3а) необходимо наличие сильного

присутствии гидроксида натрия представлен на

основания, апротонного полярного растворителя и

схеме 1.

нагрева, а наилучшими условиями для протекания

целевой реакции являются среда NaOH/ДМФА и

На первой стадии под действием гидроксида

NaOH/ДМСО, температура 70-80°C, время 6 ч.

натрия генерируется карбанион фенилацетони-

трила. Этот нуклеофил далее атакует одну из ци-

Полученные данные были использованы для

аногрупп фталонитрила 1 с образованием аддукта

проведения взаимодействия фталонитрила с заме-

А, который подвергается внутримолекулярной ге-

щенными арилацетонитрилами. В результате про-

тероциклизации при нуклеофильной атаке аниона

веденных экспериментов в суперосновной среде

имина на вторую цианогруппу. Образовавшийся

NaOH/ДМСО при 80°С из фталонитрила и ряда

анион далее таутомеризуется в условиях реак-

арилацетонитрилов были получены соответствую-

ции в более стабильный таутомер В, который

щие 2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилацето-

при водной обработке протонируется и осажда-

нитрилы с выходами 57-96% (схема 2).

ется из реакционной смеси с получением чистого

В этом взаимодействии фталонитрила с арила-

(Е)-стереоизомера 3а.

цетонитрилами возможно образование продуктов

Результаты изучения влияния условий проте-

реакции в различных таутомерных амино-имин-

кания процесса на выход 2-(3-иминоизоиндол-1-

ных формах. Проведенный комплексный анализ

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

478

ГРИГОРЬЕВА и др.

Таблица 1. Влияние условий реакции на выход соединения 3а

Основание/растворитель

T, °C

Время, ч

Выход, %

K₂CO₃/ДМСО

70-80

Сложная смесь

KOH/ДМСО

70-80

NaOH/ДМСО

70-80

(C₂H₅)₃N/ДМФА

70-80

K₂CO₃/ДМФА

70-80

Сложная смесь

KOH/ДМФА

70-80

NaOH/ДМФА

70-80

NaOH/толуол/ТБАБ

80-90

Сложная смесь

NaOH/пропан-2-ол

70-80

Сложная смесь

NaOH/ДМСО

70-80

NaOH/ДМСО

NaOH/-

70-80

Следы

структуры полученных соединений (данные ЯМР

соединений 3а, b, d, e. В то же время спектр ЯМР

¹H, ЯМР ¹³C, ИК спектроскопии, масс-спектроме-

¹H соединения 3с имеет широкий синглет для двух

трии) позволяет однозначно установить их строе-

протонов при 8.65 м.д., что может указывать на то,

ние. Согласно данным анализа, все полученные со-

что эта молекула существует как аминотаутомер.

единения существуют в виде чистых (Е)-изомеров,

Соединения 3b-d были испытаны в качестве

что доказывает высокую стереоселективность этой

потенциальных ингибиторов моноаминоксидазы

реакции. По всей видимости, движущей силой для

человека (МАО). В табл. 2 представлены получен-

образования чистых (Е)-изомеров 3a-е является

ные константы (IC₅₀) полуингибирования фермен-

их повышенная термодинамическая стабильность.

тов МАО типа А и Б синтезированных соединений

в сравнении с препаратами толоксатоном и лаза-

В ИК спектрах синтезированных веществ име-

бемидом.

ются полосы поглощения циано- и иминогруппы.

Для масс-спектров данных соединений характерен

Значения IC₅₀ соединения 3с ингибирования

МАО-А составляет 3.26±0.81 µM, что превосходит

интенсивный пик молекулярного иона, а значения

по эффективности препарат сравнения толоксатон

m/z фрагментов его распада подтверждают предло-

(3.92 µM) [13].

женную структуру полученных соединений. Два

отдельных широких синглета NH-протонов при

В этой связи соединения класса 2-(3-иминои-

8.50-8.90 м.д. в спектрах ЯМР ¹H наблюдаются для

зоиндол-1-илиден)-2-арилацетонитрилов можно

Схема 2

+ Ar

2a-e

3a-e

Ar = Ph (a), 3-ClC₆H₄ (b), 4-CH₃C₆H₄ (c), 4-CH₃OC₆H₄ (d), 1-Nh (e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

СИНТЕЗ И АНТИАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ

479

Таблица 2. Значения констант полуингибирования МАО соединений 3b-d

IC₅₀, µM ± SD

Соединение

MAO-A

MAO-B

115±48.1

54.3±15.5

3.26±0.815

11.6±1.08

4.32±0.603

15.6±4.81

Толоксатон

3.92 [13]

Лазабемид

0.091 [13]

рассматривать в качестве базовых структур для

ции проводили методом ТСХ на силикагеле на

дизайна препаратов для лечения депрессии.

алюминиевых пластинках SilufolUV с использо-

ванием элюента следующего состава: толуол-аце-

Кроме того, предложен эффективный метод

тон-петролейный эфир в объемном соотношении

модификации (Е)-2-(3-иминоизоиндол-1-илиден)-

3:5:5. ИК спектры записывали на приборе Perkin

2-арилацетонитрилов в реакции гидролиза.

Elmer Spectrum 65 FT-IR Spectrometer на пристав-

Этот подход был продемонстрирован на приме-

ке Universal ATR Sampling Accessory методом

ре синтеза (Е)-2-(3-оксоизоиндол-1-илиден)-2-

НПВО. Элементный анализ проводили на приборе

арилацетонитрилов 4a-d из 3а-d нагреванием по-

«PerkinElmer 2400». Температуру плавления опре-

следних в уксусной кислоте с добавлением ката-

деляли на аппарате для определения точки плав-

литических количеств соляной кислоты (схема 3).

ления и кипения «Büchi M-560». Массспектры по-

лучены на масс-спектрометре марки Clarus SQ 8T,

В результате разработан двухстадийный метод

синтеза сопряженных гетероциклических систем

совмещенном с прибором Perkin Elmer Clarus 680

(газовый хроматограф), температура инжектора

на основе 3-оксоизоиндола, широко востребован-

280°C, скорость газа-носителя 1 мл/мин, газ-но-

ных в качестве лигандов для конструирования лю-

ситель гелий марки «х.ч.», температура колонки

минесцентных борсодержащих комплексов класса

180-220°С, растворитель - ДМФА, ионизация ЭУ

BODIPY [14], не требующий труднодоступных

при 70 эВ.

реагентов, жестких условий синтеза и трудоемких

процедур выделения целевых продуктов.

Спектры ЯМР регистрировали на приборе

«VarianXL - 400» для растворов в ДМСО-d₆ при

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

25°С. В качестве эталона для отсчёта химиче-

Органические, неорганические реагенты и рас-

ских сдвигов были выбраны сигналы остаточных

творители, если это не оговорено отдельно, были

протонов растворителя в спектрах ЯМР ¹Н (δ_H

получены из коммерческих источников (Aldrich,

2.50 м.д.) или ЯМР ¹³С (δ_С 39.5 м.д.), в качестве

«Вектон», «Экрос») и использовались без допол-

маркера использовали сигнал тетраметилсилана,

нительной очистки. Контроль протекания реак-

форма сигналов с - синглет, д - дублет, т - три-

Схема 3

H⁺

AcOH

3a-d

4a-d

Ar = Ph (a, 80%), 3-ClC₆H₄ (b, 56%), 4-CH₃C₆H₄ (c, 45%), 4-CH₃OC₆H₄ (d, 55%).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

480

ГРИГОРЬЕВА и др.

плет, д.д - дублет дублетов, т.д - триплет дублетов,

(17), 76 (9) [C₆H₄]⁺. Найдено, %: C 68.66; H 3.68; N

м - мультиплет.

15.13. C₁₆H₁₀ClN₃. Вычислено %: C 68.70; H 3.60;

N 15.02.

2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-арилаце-

(E)-2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-(4-ме-

тонитрилы 3а-е (общая методика). Смесь 4 г

тилфенил)ацетонитрил (3с). Выход 1.48 г (57%),

(0.1 моль) гидроксида натрия, 0.011 моль арил-

жёлтый порошок, т.пл. 215-217°С. Спектр ЯМР ¹Н

ацетонитрила, 1.28 г (0.01 моль) фталонитрила в

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.33 с (3Н), 7.25 д

15 мл ДМСО выдерживали при интенсивном пе-

(2H, J 8.0 Гц), 7.58 т (1H, J 7.3 Гц), 7.65 т (1H, J

ремешивании и температуре 80...90°C в течение

7.4 Гц), 7.99 д (1H, J 7.4 Гц), 8.11 д (2H, J 8.0 Гц),

6 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ

8.43 д (1H, J 7.7 Гц), 8.65 с (2H). Спектр ЯМР ¹³С

на пластинах Silufol-254 (визуализация хромато-

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.49, 93.30, 121.24,

грамм УФ облучением при 254 нм). По окончании

122.08, 123.61, 129.51, 129.81, 130.12, 131.53,

реакции содержимое колбы выделяли в воду, оса-

132.00, 134.14, 137.71, 140.28, 159.68, 168.92.

док отделяли фильтрованием и при необходимо-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 259 (100) [М]⁺, 244 (99)

сти перекристаллизовывали из этанола, либо сме-

[М - СН₃]⁺, 233 (14) [М - СN]⁺, 190 (10), 129 (47)

си этанол-толуол.

[M - C₅H₄N₂]⁺, 115 (16), 102 (26) [C₆H₅CN]⁺

(E)-2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-фенил-

(9) [C₆H₅]⁺. Найдено, %: C 78.77; H 4.94; N 16.29.

ацетонитрил (3а). Выход 2.35 г (96%), жёлтый

C₁₇H₁₃N₃. Вычислено %: C 78.74; H 5.05; N 16.20.

порошок, т.пл. 200°С (с разл.) (этанол-толуол в

(E)-2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-(4-ме-

объемном соотношении 1:1). ИК спектр, ν, см^-1:

токсифенил)ацетонитрил

(3d). Выход

1.92 г

1673 (С=N), 2200 (С≡N), 3323, 3461 (N-H). Спектр

(70%), жёлтый порошок, т.пл. 205-207°С. Спектр

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.30 д

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.77 с (3H),

(1H, J 6.9 Гц), 7.42 т (2H, J 7.7 Гц), 7.58 д (1H, J

6.98 д.д (2H, J 7.6, 1.6 Гц), 7.54 т (1H, J 9.3 Гц),

7.7 Гц), 7.64 т (1H, J 7.7 Гц), 7.97 д (1H, J 7.4 Гц),

7.60 т (1H, J 8.7 Гц), 7.94 д.д (1H, J 7.4, 1.6 Гц), 8.12

8.15 д (2H, J 7.8 Гц), 8.41 д (1H, J 7.6 Гц), 8.63

д.д (2H, J 7.6, 1.6 Гц), 8.38 д.д (1H, J 7.8, 2.3 Гц),

с (1H, NH), 8.73 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С

8.50 с (1H, NH), 8.60 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 93.06, 121.22, 122.15,

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 55.92, 93.36, 114.44,

123.71, 128.14, 128.92, 129.94, 130.34, 131.68,

121.27, 122.0, 123.52, 127.22, 129.96, 131.38, 131.44,

134.21, 134.85, 140.24, 160.46, 169.23. Масс-спектр,

134.04, 140.29, 158.61, 159.39, 168.65. Масс-спектр,

m/z (I_отн, %): 246 (100) [M]⁺, 218 (34) [М - N₂]⁺, 190

m/z (I_отн, %): 275 (100) [М]⁺, 260 (40) [М - СН₃]⁺,

(25), 163 (10), 130 ( 28) [С₆Н₄С₂N₂Н₂]⁺, 102 (21)

244 (51) [М - ОСН₃]⁺, 232 (19), 205 (18), 190 (8),

[С₆Н₄СN]⁺, 76 (15) [С₆Н₄]⁺. Найдено, %: C 78.40;

177 (9), 151 (8), 138 (12), 129 (14) [С₆Н₄С₂N₂Н]⁺,

H 4.44; N 17.16. C₁₆H₁₁N₃. Вычислено %: C 78.35;

116 (17), 102 (22) [C6H5CN]+, 76 (11) [C6H4]+.

H 4.52; N 17.13.

Найдено, %: C 74.26; H 4.84; N 15.32. C₁₇H₁₃N₃O.

(E)-2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-(3-

Вычислено %: C 74.17; H 4.76; N 15.26.

хлорфенил)ацетонитрил

(3b). Выход

2.40 г

(E)-2-(3-Иминоизоиндол-1-илиден)-2-(наф-

(86%), бежевый порошок, т.пл. 237-239°С. Спектр

талин-2-ил)ацетонитрил (3е). Выход 1.98 г (67%),

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.35 д (1H,

бордовый порошок, т.пл. 227-229°С. Спектр ЯМР

J 8.0 Гц), 7.45 т (1H, J 8.8 Гц), 7.59 т (1H, J 8.8 Гц),

¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.54-7.57 м (3H),

7.65 т (1H, J 8.8 Гц), 7.97 т (2H, J 9.1 Гц), 8.37-8.43

7.59-7.67 м (2H), 7.72-7.76 м (1H), 7.88-8.01

м (2H), 8.81 с (1H, NH), 8.90 с (1H, NH). Спектр

м (4H), 8.47 д (1H, J 6.2 Гц), 8.50 с (1H), 8.63 с

ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 91.16,

(1H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆), δ,

120.84, 122.34, 123.85, 127.81, 127.88, 129.52,

м.д.: 90.69, 121.46, 122.05, 123.42, 126.03, 126.13,

130.61, 130.75, 131.93, 133.73, 134.19, 137.00,

126.70, 127.16, 129.00, 129.14, 129.71, 130.64,

140.14, 161.61, 169.65. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

131.66, 131.83, 132.52, 133.98, 135.10, 139.16,

279 (51) [М]⁺, 278 [М - Н]⁺, 244 (43) [М - Cl]⁺,

163.28, 168.89. Найдено, %: C 81.27; H 4.54; N

215 (11), 190 (12), 140 (8), 129 (11) [С₆Н₄С₂N₂Н]⁺,

14.19. C₂₀H₁₃N₃. Вычислено %: C 81.34; H 4.44; N

122 (21), 114 (10), 108 (20), 102 (17) [C₆H₅CN]⁺, 95

14.23.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

СИНТЕЗ И АНТИАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ

481

(Е)-2-(3-Оксоизоиндол-1-илиден)-2-арилаце-

м (1Н), 7.73-7.91 м (2Н), 8.43-8.51 м (1Н), 11.04 с

тонитрилы

4a-d (общая методика). Раствор

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆),

1 ммоль соответствующего 2-(3-иминоизоиндол-

δ, м.д.: 56.02, 89.06, 115.33, 120.17, 123.65, 124.28,

1-илиден)-2-арилацетонитрила 3a-d в 5 мл уксус-

124.45, 130.32, 131.32, 132.35, 134.25, 135.13,

ной кислоты с добавлением нескольких капель

145.03, 160.25, 168.28. Найдено %: C 73.79; H 4.43;

раствора соляной кислоты кипятили в течение

N 10.19. C₁₇H₁₂N₂O₂. Вычислено %: C 73.90; H

24 ч. Раствор охлаждали, выпавший осадок отде-

4.38; N 10.14.

ляли фильтрованием.

Методика измерения константы полуин-

гибирования IС₅₀ для ингибирования МАО.

(Е)-2-(3-Оксоизоиндол-1-илиден)-2-фенил-

ацетонитрил (4a). Выход 0.20 г (80%), белый

Значения констант IC₅₀ ингибирования МАО

определяли с использованием метода [15]. Ре-

порошок, т.пл. 230-232°С (АсОН). ИК спектр, ν,

комбинантные человеческие MAO-A и MAO-B

см^-1: 3220 (N-H), 1724 (С=О), 2208 (С≡N). Спектр

использовали в качестве источников ферментов,

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.41-7.48 м

калий-фосфатный буфер (pH 7.4, 100 мМ, изотони-

(1Н), 7.49-7.59 м (5Н), 7.75-7.80 м (1Н), 7.88-7.93

ческий с KCl) - в качестве реакционного буфера.

м (2Н), 8.52 д.д (1Н, J 7.7, 1.1 Гц), 11.14 с (1Н,

Тестовые кюветы содержали кинурамин (50 мкМ),

NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆), δ,

MAO-A

(0.0075 мг белка/мл) или MAO-B

м.д.: 89.04, 120.09, 123.82, 124.35, 129.56, 129.88,

(0.015 мг белка/мл) и исследуемый ингибитор

130.37, 130.77, 132.34, 132.63, 134.37, 135.12,

в концентрации (0.003-100 мкМ) и доводились

146.04, 168.37. Найдено %: C 78.09; H 4.13; N

до конечного объема 200 мкл с использованием со-

11.31. C₁₆H₁₀N₂O. Вычислено %: C 78.04; H 4.09;

растворителя 4%-ного ДМСО. Реакции к кюветах

N 11.38.

инициировали добавлением ферментов, инкубиро-

(E)-2-(3-Оксоизоиндол-1-илиден)-2-(3-хлор-

вали при 37°C в течение 20 мин и останавливали

фенил)ацетонитрил (4b). Выход 0.16 г (56%),

гидроксидом натрия (2 н, 80 мкл). Концентрацию

желтоватый порошок, т.пл. 270-273°С. Спектр

4-гидроксихинолина измеряли методом флуорес-

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.51-7.53 м

центной спектрофотометрии (λ_ex = 310 нм; λ_em =

(3H), 7.59 с (1H), 7.78 т (1H, J 7.5 Гц), 7.88-7.93

400 нм) с использованием калибровочной кривой

м (2H), 8.50 д (1H, J 7.9 Гц), 11.21 с (1H, NH).

(0.047-1.56 мкМ). Полученные таким образом

Найдено, %: C 68.55; H 3.29; N 10.05. C₁₆H₉ClN₂O.

данные были сопоставлены с моделью конкурент-

Вычислено %: C 68.46; H 3.23; N 9.98.

ного ингибирования, включенной в программный

пакет Prism 5. Это давало сигмоидальные графики

(E)-2-(3-Оксоизоиндол-1-илиден)-2-(4-ме-

каталитической скорости фермента в зависимости

тилфенил)ацетонитрил (4с). Выход 0.12 г (45%),

от log[I], из которого определяли значения IC₅₀.

желтый порошок, т.пл. 258-260°С. Спектр ЯМР

Значения IC₅₀ были измерены в 3 повторностях и

¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.37 с (3Н),

представлены как среднее значение ± стандартное

7.33 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.44 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.76 т

отклонение (SD).

(1Н, J 7.4 Гц), 7.89 т (2Н, J 7.9 Гц), 8.51 д (1Н, J

7.8 Гц), 11.05 с

(1Н, NH). Спектр ЯМР 13С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.39, 120.12, 123.83,

Предложен однореакторный метод синтеза

124.19, 129.61, 129.74, 130.43, 132.32, 132.50,

новых производных

2-(3-иминоизоиндол-1-или-

134.11,

134.32,

135.14,

139.20,

145.57,

168.31.

ден)-2-арилацетонитрилов взаимодействием фта-

Найдено, %: C 78.49; H 4.59; N 10.81. C₁₇H₁₂N₂O.

лонитрила с арилацетонитрилами. Наилучшими

Вычислено %: C 78.44; H 4.65; N 10.76.

условиями для протекания целевой реакции явля-

ются среда NaOH/ДМФА или NaOH/ДМСО, тем-

(Е)-2-(3-Оксоизоиндол-1-илиден)-2-(4-ме-

пература 70-80°C, время 6 ч, обеспечивающие вы-

токсифенил)ацетонитрил

(4d). Выход

0.15 г

ход целевых продуктов до 95%.

(55%), желтый порошок, т.пл. 243-245°С. Спектр

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.82 с (3Н),

Полученные (Е)-2-(3-иминоизоиндол-1-или-

7.08 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.48 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.47-7.55

ден)-2-арилацетонитрилы были гидролизованы

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

482

ГРИГОРЬЕВА и др.

кипячением в уксусной кислоте с добавлением ка-

Lawson E.C., Luci D.K., Ghosh S., Kinney W.A.,

талитических количеств соляной кислоты в (Е)-2-

Reynolds C.H., Qi J., Smith C.E., Wang Y., Minor L.K.,

(3-оксоизоиндол-1-илиден)-2-арилацетонитрилы.

Haertlein B.J., Parry T.J., Damiano B.P., Marya-

noff B.E. J. Med. Chem. 2009, 52, 7432-7445. doi

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

10.1021/jm900683d

Работа выполнена при финансовой под-

Masterson L.A., Croker S.J., Jenkins T.C., Ho-

держке Министерства просвещения Российской

ward P.W., Thurston D.E. Bioorg. Med. Chem. Lett.

Федерации в рамках государственного задания

2004, 14, 901-904. doi 10.1016/j.bmcl.2003.12.017

№ 073-00077-21-02 на выполнение научных ис-

Van Goethem S., Van der Veken P., Dubois V., Soro-

следований по теме «Разработка инновационного

ka A., Lambeir A.-M., Chen X., Haemers A., Scharpe S.,

лекарственного средства для лечения открытоу-

De Meester I., Augustyns K. Bioorg. Med. Chem. Lett.

гольной глаукомы путем селективного ингибиро-

2008, 18, 4159-4162. doi 10.1016/j.bmcl.2008.05.079

вания карбоангидразы II» (№ реестровой записи

Sovic I., Pavelic S.K., Markova-Car E., Ilic N., Nhi-

730000Ф.99.1.БВ10АА00006).

li R., Depauw S., David-Cordonnier M.-H., Karminski-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Zamola G. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 372-385. doi

10.1016/j.ejmech.2014.09.079

Григорьева Анастасия Игоревна, ORCID:

https://orcid.org/0000-0003-4364-0342

Chitanda J.M., Prokopchuk D.E., Quail J.W., Fo-

ley S.R. Organometallics. 2008, 27, 2337-2345. doi

Шетнев Антон Андреевич, ORCID: https://

10.1021/om800080e

orcid.org/0000-0002-4389-461X

Broering M., Kleeberg C., Koehler S. Inorg. Chem.

Котов Александр Дмитриевич, ORCID: https://

2008, 47, 6404-6412. doi 10.1021/ic800507k

orcid.org/0000-0002-0567-2880

Broering M., Kleeberg C. Inogr. Chim. Acta. 2009, 362,

Ивановский Сергей Александрович, ORCID:

1065-1070. doi 10.1016/j.ica.2008.05.018

https://orcid.org/0000-0002-1421-9236

10.

Claessens C.G., Gonzalez-Rodriguez D., Rodriguez-

Morgade M.S., Medina A., Torres T. Chem. Rev. 2014,

Anél Petzer, ORCID: https://orcid.org/0000-

114, 2192-2277. doi 10.1021/cr400088w

0001-8114-8223

11.

Crandall L.A., Rhoda H.M., Nemykin V.N., Zieg-

Jacobus P. Petzer, ORCID: https://orcid.org/0000-

ler C.J. New J. Chem. 2016, 40, 5675-5678. doi

0002-7114-8120

10.1039/C6NJ00085A

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

12.

Zatsikha Y.V., Shamova L.I., Blesener T.S., Kuz-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

min I.A., Germanov Y.V., Herbert D.E., Nemykin V.N.

тересов

Russ. J. Org. Chem. 2019, 84, 14540-14557. doi

10.1021/acs.joc.9b02074

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

13.

Petzer A., Pienaar A., Petzer J.P. Drug. Res. 2013, 63,

1. Sović I., Jambon S., Pavelić, S.K., Markova-Car E.,

462-467. doi 10.1055/s-0033-1345163.

Ilić N., Depauw S., David-Cordonnier M.-H., Kar-

14.

Wang X., Liu H., Cui J., Wu Y., Lu H., Lu J., Liu Z.,

minski-Zamola G. Bioorg. Med. Chem. 2018, 26,

He W. New J. Chem. 2014, 38, 1277-1283. doi 10.1039/

1950-1960. doi 10.1016/j.bmc.2018.02.045

C3NJ01361H

2. Abdel-Aziz A.A.-М., El Tahir K.E.Н., Asiri Y.A. Eur.

J. Med. Chem. 2011, 46, 1648-1655. doi 10.1016/

15.

Mostert S., Petzer A., Petzer J.P. ChemMedChem.

j.ejmech.2011.02.013

2015, 10, 862-873. doi 10.1002/cmdc.201500059

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022

СИНТЕЗ И АНТИАМИНОКСИДАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ

483

Synthesis and Antiamineoxidase Activity

of 2-(3-Iminoisoindol-1-ylidene)-2-arylacetonitriles

A. I. Grigor’eva^a, A. A. Shetnev^b, A. D. Kotova, *, S. A. Ivanovskii^b, A. Petzer^c, and J. P. Petzer^c

^a Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky,

ul. Respublikanskaya, 108, Yaroslavl, 150000 Russia

^b Pharmaceutical Technology Transfer Center, Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky,

ul. Respublikanskaya, 108, Yaroslavl, 150000 Russia

^c Pharmaceutical Chemistry and Centre of Excellence for Pharmaceutical Sciences,

North-West University, Potchefstroom 2520, South Africa

*e-mail: kotad@mail.ru

Received September 29, 2021; revised October 10, 2021; accepted October 13, 2021

A one-pot method for the synthesis of 2-(3-iminoisoindol-1-ylidene)-2-arylacetonitriles by cascade condensation

of phthalonitrile with arylacetonitriles in a superbasic NaOH/DMSO medium was proposed, which gave yields

of up to 95%. A method has been developed for the synthesis of (E)-2-(3-oxoisoindol-1-ylidene)-2-arylaceto-

nitriles based on the hydrolysis reaction 2-(3-iminoisoindol-1-ylidene)-2-arylacetonitriles in acetic acid. The

obtained (E)-2-(3-iminoisoindol-1-ylidene)-2-arylacetonitriles were shown to be active inhibitors of human

monoamine oxidase [IC₅₀(MAO-A) for (E)-2-(3-iminoisoindol-1-ylidene)-2-(4-methylphenyl)acetonitrile =

3.26 µM].

Keywords: isoindole, phthalonitrile, arylacetonitriles, condensation, cascade reaction, MAO inhibition

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 5 2022